CC BY
54
Елена ВОЛЬСКАЯ, МГМСУ им. А.И. Евдокимова
МОДЕРНИЗАЦИЯ УПРАВЛЕНИЯ СФЕРОЙ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ В ЕВРОСОЮЗЕ
В мае 2014 г. в официальном бюллетене ЕС было опубликовано Постановление (regulation) №536/2014 Европарламента о клинических исследованиях лекарственных средств и отмене Директивы 2001/20/ЕС (далее — Постановление) — нормативного акта, регулировавшего данную сферу на уровне Евросоюза в течение 15 лет. Теперь организация и проведение всех клинических исследований лекарственных препаратов (ЛП), как моно-, так и мультицентровых, будут подчиняться требованиям прямого действия, которые сформулированы в 99 статьях Постановления (для сравнения — Директива 2001/20 включает 24 статьи). Существенно изменяя и детализируя административные требования, Постановление дает подробные инструкции по их выполнению, при этом твердо соблюдая положения GCP ICH.
Р
азработка Постановления была инициирована Еврокомиссией. Цель нового регулирования — способствовать общественному здоровью посредством содействия прогрессу научных клинических исследований при помощи создания единых требований к представлению заявки, оценке ее материалов и разрешительной процедуре.
Поводом для реформирования послужило ухудшение состояния сферы КИ на территории ЕС. Как отмечали эксперты Еврокомиссии [1], из-за бюрократических барьеров и избыточных требований стоимость проведения КИ в государствах — членах ЕС выросла почти вдвое, а длительность обработки заявок — на 90% до 152 дней. В результате количество клинических исследований (КИ) с 2007 по 2011 г. в странах ЕС снизилось на 25%.
Главной причиной такого развития было признано то, что Директива 2001/20/ЕС как нормативный акт непрямого действия в каждой из стран имплементирова-на по своему: сколько стран — столько требований к заявке на проведение КИ, и в каждой из стран спонсор должен принять рекомендации регуля-торного органа и ЭК, что существенно затрудняет и замедляет начало исследования.
Соответственно, Евро-комиссия поставила целью создание разумных и одинаковых для всех членов ЕС условий путем принятия нормативного акта, обязательного для каждого государства, с едиными требованиями, процедурами и установками.
Уже в середине 2012 г. заинтересованной общественности был представлен первый законопроект. Обсуждение и согласование документа с ассоциациями фарминдустрии, профессиональными врачебными объединениями, экспертными организациями и т. д. продлилось до 2014 г.
Ключевые слова:
клинические исследования, Евросоюз, реформа
КАМНИ ПРЕТКНОВЕНИЯ
Первоначальный законопроект, представленный Евро-комиссией на слушания в рабочих группах Европарламента, был подвергнут резкой критике как ассоциациями фарминдустрии, так и со стороны медицинской общественности. Так, Федеральная врачебная палата Германии упрекала авторов проекта в том, что они ослабляют защиту прав добровольцев, поскольку в документе не была в достаточной мере отражена роль этических комитетов, а немногие упоминания о них можно было понять как позволение спонсору по своему усмотрению решать вопрос необходимости этической экспертизы. Апологеты проекта объясняли, что Постановление будет
Keywords: clinical trials, the European Union, reform
D
irective 2001/20/EC shall cease to have effect from the date of entry into force of new regulations in the field of clinical trials. Regulation # 536/2014 of the European Parliament and of the Council introduces new rules aimed at increasing the attractiveness of the EU as a place for conducting clinical trials. The reform is based on upgrading the authorization process where a key role should belong to the EU-portal via which all communications will be carried out. The new regulation provides an assessment at the European and national levels, shorter period for review and decision-making with regard to the CT application. Requirements for obtaining informed consent from minor and incapacitated subjects are specified. New definitions of types of clinical trials are given.
Elena VOLSKAYA, MSUMD named after A.I. Evdokimov. REFORMATION OF CLINICAL TRIALS MANAGEMENT IN THE EU.
регулировать КИ на европейском уровне, а этическая экспертиза — вопрос национальных законов, рекомендаций и традиций, но не убедили своих противников. В результате положения об этических комитетах вернули в текст документа и даже конкретизировали их роль как интегральной составляющей процесса получения разрешения. Другим предметом ожесточенной полемики стало введение принципа разрешения на проведение КИ по умолчанию. То есть, если регулятор-ный орган в стране, где компания намерена проводить клиническое исследование, в течение определенного срока не высказал своего решения, то это автоматически считается согласием на проведение КИ. Пессимисты указывают на опасность того, что дело будет пущено на самотек, а если что-нибудь случится, окажется, что отвечать некому. Но в этом случае критикам не удалось взять верх, и принцип разрешения КИ по умолчанию в Постановлении сохранен. Еще одним дискуссионным вопросом стало участие в КИ недееспособных пациентов. Большинством голосов было принято положение о том, что разрешаются не только исследования, в которых есть основания ожидать некую пользу для отдельных пациентов, но и исследования, которые могут оказаться полезными для групп пациентов. Правда, есть оговорка, что такие исследования должны содержать минимальные риски и нагрузки для пациентов.
Но в результате согласований, компромиссов и консенсусов в апреле ^
2014 г. состоялось формальное принятие Постановления, а в мае — публикация в Официальном бюллетене ЕС [2].
• ОСНОВНЫЕ
НОВОВВЕДЕНИЯ
ПОСТАНОВЛЕНИЯ
Концепция нового регулирования основывается на триединой задаче: создание конкурентоспособной (в первую
очередь по отношению к FDA США) разрешительной процедуры, обеспечение прозрачности данных о КИ и повышение гарантий защиты прав и благополучия субъектов КИ. Решению этих задач подчинены все основные регуля-торные нововведения. Основными среди них явля ются следующие. ф Директива о клинических исследованиях 2001/20/ЕС утрачивает силу по окончании переходного периода. Постановление непосредственно вводится в правоприменительную практику во всем ЕС. ф Ключевым инструментом новых процедур станет онлайн-портал (далее — ЕС-портал) Европейского агентства по лекарственным средствам (ЕМА), через который будут осуществляться все коммуникации разрешительной системы (принцип одного окна).
4 Унифицированы требования к содержанию заявки на проведение КИ, процедуры заявки и выдачи разрешений. Экспертиза заявки будет включать две части — общеевропейскую и на национальном уровне. + Сокращены сроки обработки заявки и оформления решения. В случае несоблюдения сроков регуляторными органами считается, что исследование разрешено.
+ Вводятся новые определения КИ. По сути, это новая классификация исследований.
+ Упрощается разрешительная процедура для КИ с низкими рисками для участников, ф Результаты всех КИ должны быть доступны на ЕС-портале, независимо от того, положительные они или отрицательные.
При регистрационных исследованиях должны публиковаться отчеты о КИ (Clinical Study Reports).
+ Будет создан банк данных ЕС по клиническим исследованиям для хранения обзоров результатов КИ. Любой
желающий сможет увидеть эти отчеты, доступ к ним будет бесплатным.
• РАЗРЕШИТЕЛЬНАЯ ПРОЦЕДУРА
Одной из важнейших задач нового регулирования является оптимизация получения разрешения на проведение исследования по процедурам и срокам. Постановление предусматривает, что для разрешения проведения международных мультицентровых клинических исследований (ММКИ) в нескольких государствах — членах ЕС достаточно будет подать одну заявку в ЕМА Решение о проведении КИ или отказ в проведении должны быть приняты в течение 60 дней после подачи заявки. Ожидается, что благодаря упрощению бюрократических процедур и сроков заявитель сэкономит время и деньги, а это стимулирует компании, прежде всего Big Pharma, к проведению большего числа ММКИ в Европе.
В общем виде система должна выглядеть следующим образом. ЕМА создает ЕС-портал для управления клиническими исследованиями. Как уже было сказано, ЕС-портал — сердцевина новой разрешительной процедуры. Через портал будут подаваться все заявки на разрешение проведения КИ, независимо от их вида — моно- или мультинациональ-ные, моно- или многоцентровые. Через портал будут осуществляться коммуникации между заявителем и регулятор-ными органами государств, в которых он планирует проводить ММКИ, а также взаимодействие регуляторных органов разных стран по вопросам оценки заявки на проведение КИ. Управление порталом осуществляет ЕМА, оно отвечает за запуск и поддержку портала и за размещаемые на нем банки данных (БД) о КИ. Требования Постановления предусматривают, что пока портал не заработает, новая разрешительная процедура запущена быть не может. Именно поэтому подтверждение готовности портала должно быть опубликовано в Официальном бюллетене ЕС. Итак, спонсор подает заявку в ЕМА на разрешение ММКИ через этот портал.
Составление заключения по заявке на разрешение КИ будет основываться на двухэтапной экспертизе: часть 1 — оценка общих аспектов, часть 2 — оценка с точки зрения национальных условий (табл. 1).
Спонсор имеет право выбрать среди государств — потенциальных участников ММСИ одно — ответственное за составление заключения по заявке. Если регу-ляторный орган данной страны отказывается составлять заключение (не заинтересован в ММКИ), спонсор может предложить ответственного среди тех стран, которые выразили желание участвовать в исследовании. Все государства, где планируется проводить ММКИ, являются активными участниками процесса составления заключения, могут выражать свое мнение вплоть до отказа от участия в данном ММКИ (понятно, что в лице государств выступают соответствующие регуля-торные органы, ответственные за сферу КИ в стране). Страна-участница должна отказаться от ММКИ, если: 4 имеются веские доказательства, что пациенты получат в КИ худшую терапию по сравнению со стандартной в данной стране,
+ налицо нарушение действующего законодательства данного государства, ф имеются обоснованные сомнения в безопасности субъектов или в надежности представленных данных, + этический комитет не одобряет проведение данного ММКИ. Решение регуляторного органа ответ-
ственной за заключение страны в принципе можно считать основным, т. к. при отсутствии мнений от других стран-участниц в течение указанного срока вступает в силу разрешения по умолчанию. Если заключение ответственной за заключение страны отрицательное, другие страны не могут дать разрешение на проведение данного ММКИ.
Заключение по заявке передается в установленные сроки через ЕС-портал в ЕМА, которое на его основе принимает решение о разрешении КИ (рис. 1). Решение имеет силу для всех государств — участников ММКИ. Сроки обработки заявки строго регламентированы. Установлены максимальные сроки рассмотрения заявки: валидация документации (формальная проверка правильности оформления заявки) — 10 дней, затем заявка поступает в регуляторный орган страны, ответственной за заключение. На составление проекта заключения отводится 25 дней, еще 12 дней дано на согласование проекта с другими странами-участниками и 7—8 дней для завершения оформления заключения ответственной страной. После этого заключение доводится до заявителя через портал, на это дано еще 5 дней. Итого 10 + 45 + 5 = 60 дней, так что сроки чрезвычайно сжатые (для биофармацевтических препаратов и препаратов для передовых медтехнологий еще меньше — 50
дней). Несмотря на то что не будет тратиться время на пересылку документов (все коммуникации происходят через ЕС-портал), эксперты опасаются, что и регуляторным органам, и заявителям выдержать такой ритм будет сложно. Так, при наличии недостатков в оформлении (формальных) заявителю дается 10 дней для исправления, для ответа на вопросы по содержанию — только 12 дней, что удлиняет сроки рассмотрения заявки до 70 или 72 дней. Если эти сроки спонсором не выдерживаются, заявка считается отозванной. Она может быть подана заново, но уже как новая, включая взнос.
Следует отметить, ч. 2 экспертизы может проходить параллельно ч. 1, но у заявителя есть возможность последовательно подавать материалы на экспертизу ч. 1 и 2, причем на ч. 2 он может представлять документы в течение 2 лет после подачи заявки на ч. 1. Очевидно, что всем участникам разрешительной процедуры нужно будет серьезно продумать менеджмент процессов, чтобы соответствовать новым требованиям. Но, с другой стороны, такая игра может стоить свеч благодаря потенциальным преимуществам, таким как повышение конкурентоспособности ЕС в области КИ, польза для системы здравоохранения за счет более быстрого ввода в клиническую практику инновационных эффективных ЛП. Для фармкомпаний также выгодно сокращение избыточных барьеров, ускорение запуска исследований, а в перспективе — лонча ЛП, возможность более реалистично планировать сроки получения разрешения на КИ.
таблица Объекты оценки при составлении заключений
В части 1 (европейской) В части 2 (национальной)
Терапевтическая эффективность и польза для общественного здоровья. Свойства исследуемого препарата. Риски и нагрузки для субъектов. Вопросы изготовления, ввоза и маркировки исследуемых препаратов. Брошюра исследователя Требования к информированию и получению добровольного согласия. Вопросы компенсации врачам-исследователям и субъектам. Набор субъектов. Защита персональных данных. Соответствие врачей-исследователей и исследовательских центров специфике КИ. Компенсация в случае нанесения вреда здоровью (вопросы страхования). Биологические образцы
рисунок Схема документооборота в разрешительной процедуре по Постановлению №536/2014
Спонсор
разрешение
Ответственное государство -часть 1 экспертизы
ПОРТАЛ
З юч
Заключение t
ЕМА
Государства-участники -часть 2 экспертизы
• НОВАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ КИ
В разделе Постановления, посвященном терминологии, даны определения клинических исследований, из которых следует новая классификация исследовательских проектов. В соответствии с определением Директивы 2001/20/ЕС («старое» регулирование), неинтервенционные исследования к собственно клиническим исследованиям не относились, составляя самостоятельную категорию исследовательских проектов. Очевидно, некое противоречие в таком подходе было, ведь целью как первых исследований, так и вторых зачастую является оценка эффективности и безопасности ЛП, и проводятся они с участием пациентов, как правило, в клиниках. На практике возникают и другие вопросы, в частности: нужно ли получать разрешение регуляторного органа на исследование, в котором зарегистрированный ЛП применяется в соответствии с инструкцией, но при этом протокол предусматривает дополнительную нагрузку на субъектов, например забор крови, дополнительные диагностические методы и пр.
В ходе работы над Постановлением постепенно сформировалось новое понимание категорий исследований ЛП с участием человека в качестве субъекта, концепуально близкое предложениям Организации экономического сотрудничества и развития (OECD) по классификации рисков, связанных с участием в КИ.
Согласно новой концепции, все исследования ЛП, как интервенционные, так и неинтервенционные, относятся к клиническим исследованиям (clinical study). Среди КИ различают интервенционные исследовательские проекты (clinical trials) и минимально интервенционные исследования/испытания (новая категория исследований). Чисто наблюдательные исследования, не включающие дополнительных нагрузок на субъектов, относятся к неинтервенционным.
Ниже приведен перевод определений (дословный перевод автора): ф Клиническое исследование (clinical study) — любое исследование, проводимое с участием людей, предназначенное для того, чтобы:
a) установить или подтвердить клиническое, фармакологическое или иное фармакодинамичес-кое действие одного или нескольких ЛС,
b) установить побочное действие одного или нескольких ЛС или
c) исследовать абсорбцию, распределение, обмен веществ или выделение одного или нескольких ЛС
с целью установить безопасность и/или эффективность этих ЛС. ф Клиническое исследование/испытание (clinical trial) — это любое исследование, отвечающее хотя бы одному из следующим условий:
a) добровольцы заранее информированы об определенной стратегии терапии, не соответствующей обычной клинической практике данного государства,
b) решение назначить исследуемый препарат принимается одновременно с решением включить субъекта в исследование или
c) для субъекта применяются методы диагностики или наблюдения, выходящие за рамки обычной клинической практики.
ф Минимально интервенционное клиническое исследование (Low-intervention clinical trial) — клиническое исследование, отвечающее всем следующим условиям:
a) исследуемые препараты, кроме плацебо, зарегистрированы,
b) в соответствии с протоколом.
i. Исследуемые препараты применяются согласно регистрации.
ii. Применение исследуемого препарата в одной из соответствующих стран производится на основе доказательств и подтверждено опубликованными научными данными по безопасности и эффективности этого препарата,
c) дополнительные методы диагностики или наблюдения представляют по сравнению с обычной клинической практикой в странах ЕС лишь незначительный дополнительный риск или незначительную дополнительную
нагрузку с точки зрения безопасности добровольца, ф Неинтервенционное исследование — это клиническое исследование (clinical study), не содержащее клинического исследования (clinical trial) [2]. В зависимости от категории исследования применяются разрешительная процедура — полная для интервенционных КИ, упрощенная для минимально-интервенционных. Неинтервенционные исследования под действие Постановления не подпадают, соответственно, разрешения на них в регу-ляторных органах получать не требуется (рис. 2).
Очевидно, разработчики законопроекта и участвовавшие в его обсуждении специалисты сочли необходимым ввес-
заявка
рисунок Классификация клинических исследований (clinical study)
ти регулирование на основе новой классификации КИ не только с целью восполнить пробелы в разрешительной системе, касавшиеся КИ ЛП, применяемых в соответствии с инструкцией, и вместе с тем предусматривающих дополнительную нагрузку на пациентов, но и для того, чтобы обеспечить наиболее полную информацию в комплектуемых БД о КИ.
• ДОСТУП К ДАННЫМ О КИ
Одна их декларированных целей Постановления — обеспечение прозрачности данных о КИ, т. е. их доступности для общественности. Имеются в виду не только формальные сведения и краткие характеристики КИ, которые обычно содержатся в регистрах, но и отчеты о КИ и краткие обзоры, составленные в доступной для неспециалистов форме, доступ к которым должен быть открыт максимум через год после окончания исследования.
Возможность доступа к отчетам имеет большое значение с точки зрения общественного здоровья. Во-первых, отчеты о КИ содержат значительно боль-
ше информации, чем научные публикации. Получив доступ к отчетам, независимые эксперты смогут проверить правильность первоначальных выводов, что чрезвычайно важно для обеспечения лояльности к сфере клинических исследований общества в целом и медицинской общественности в частности. Во-вторых, доступ к отчетам о КИ поз-
волит проводить метаанализы, которые часто невозможно выполнить на основании отдельных научных публикаций. Известно, что в метаанализах иногда удается оценить значимость тех или иных редких исходов [3]. В-третьих, отчеты о КИ позволяют составить более точное представление о дизайне проведенного исследования, о
Е.А. ВОЛЬСКАЯ, МГМСУ им. А.И. Евдокимова
О СТРАТЕГИИ ОТКРЫТОСТИ ИНФОРМАЦИИ О КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЯХ
Правовое регулирование защиты данных клинических исследований в настоящее время переживает революцию. 2 октября 2014 г. Европейское агентство по лекарственным средствам (ЕМА) опубликовало документ под названием «European Medicines Agency policy on publication of clinical data for medicinal products for human use» [1]. Документ отражает стратегию ведомства (т. н. «политику прозрачности») по предоставлению доступа общественности к данным о клинических исследованиях, включая и те, которые содержатся в регистрационном досье на лекарственный препарат.
Стратегия («политика прозрачности») разработана в целях реализации требований постановлений ЕС №726/2004 о централизованной процедуре регистрации лекарственных препаратов (ЛП) в ЕС и №1049/2001 о публичном до-
Ключевые слова:
Европейское агентство по лекарственным средствам (ЕМА), клинические исследования, публичный доступ к отчетам по КИ
ступе к документам Европарламента, Совета и Еврокомиссии. В преамбуле подчеркивается, что стратегия не противоречит Постановлению №536/2014 о клинических исследованиях ЛП. Документ предусматривает публикацию в сети Интернет данных клинических исследований (КИ), которые фармком-пании подают в составе досье на регистрацию своих препаратов по централизованной процедуре. Документ вызвал негативную реакцию у фарминдустрии в связи со спорными нормами о раскрытии данных регистрационного досье, что нарушает права инновационных фарма-
соответствии его проведения надлежащей клинической практике, об ошибках, которых можно было избежать. Это дает возможность улучшить планирование будущих исследований, что также отвечает интересам добровольцев-участников.
Наконец, отчеты о КИ представляют собой важнейшую составляющую для оценки медицинских технологий, в т. ч. оценки эффективности и безопасности ЛП, в соответствии с принципами доказательной медицины. Так, Институт исследований качества и экономичности в здравоохранении (Institut fur Qualitat und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen) отмечает, что отчеты о КИ содержат в два раза больше информации, чем научные публикации о результатах КИ [4]. В этом плане доступность отчетов должна быть выгодна и компаниям, которые хотят доказать преимущества своего препарата по сравнению со стандартной терапией.
Требования Постановления, предусматривающие обеспечение доступности данных о КИ, не являются революционными. Еще в 2004 г. в Постановлении
№726 о централизованной системе регистрации ЛС перед ЕМА ставилась задача обеспечения прозрачности данных о КИ на интернет-портале. Во исполнение Постановления было создано несколько доступных для населения ресурсов (баз данных), таких как European Union Drug Regulating Clinical Trials (EudaCT), Clinical Trials Register (EU CTR). Также создавались национальные регистры КИ.
Следует отметить, что по удобству пользования и возможностям поиска, по количеству доступных опций, полноте информации и ее актуальности они не могут сравниться с международным регистром КИ Национального института здоровья США (ClinicalTrials.gov). Так, EudaCT содержит довольно полную административную информацию о проведении КИ (о заявке, начале, дополнениях в протокол, о завершении, инспекциях и т.п.), но информация доступна только для ЕМА, Еврокомиссии и национальных регуляторных органов. EU CTR в настоящее время дополняется синопсисами (в формате pdf) отчетов о КИ, которые завершились до 21.07.2014. Для КИ, завершающихся по-
сле этой даты, спонсор в течение года после окончания должен представить комплект данных о КИ, включающий отчет о КИ. Это касается только интервенционных исследований II—IV фазы, которые проводятся на территории ЕС, а также педиатрических КИ, проводимых в соответствии с программой педиатрических исследований (paediatric investigation plan — PIP) [5], в т. ч. за пределами ЕС.
Кроме того, общественность имеет возможность получить сведения на ресурсах, поддерживаемых спонсорами КИ, таких как Clinical Study Data Request (www.clinicalstudydatarequest.com). Ведущие компании — спонсоры КИ выкладывают информацию о своих исследованиях на собственных сайтах. Однако общеевропейского ресурса, который содержал бы взвешенную и проверенную информацию о КИ, с возможностью дифференцированного доступа к данным о КИ, до сих пор нет. Постановление №536 ставит задачу создания такого ресурса. Специальные статьи документа (ст. 80—82) определяют инфраструктуру портала ЕМА. Он должен включать централизованную
Keywords: European Medicines Agency (EMA), clinical trials, public access to CT data
Legal regulation in the protection of clinical trial data is currently undergoing a revolution. On October 2, 2014 the European Medicines Agency (EMA) published a document titled «European Medicines Agency policy on publication of clinical data for medicinal products for human use» [1]. The document reflects the Agency strategy (the so-called «transparency policy»») on publication and access to clinical trial data, including data contained in drug master files.
Elena VOLSKAYA, MSUMD named after A.I. Evdokimov. THE STRATEGY OF ACCESS TO CLINICAL TRIAL DATA.
цевтических компаний, повышает их риски, не способствует стабильности и может повлечь снижение активности по разработке новых лекарственных препаратов, что в конечном счете противоречит интересам здоровья населения [2]. Протест вызывают также намерения ЕМА открывать доступ к данным субъектов исследований. К тому же юристы отмечают неясный правовой статус документа, не соответствующий иерархии нормативно-правовых актов. В настоящее время существует консенсус, что данные, предоставляемые согласно законодательным требованиям в каче-
стве доказательства эффективности и безопасности ЛП, добытые в затратных клинических исследованиях, тщательно собранные и обработанные, являются интеллектуальной собственностью соответствующего спонсора. Полностью они передаются только в регуляторный орган, и это может служить гарантией, что другие компании не присвоят результаты изысканий спонсора и не создадут ему конкуренции. И вот ЕМА декларировала, что вводит новую стратегию в действие уже с 01.01.2015, и она будет распространяться на регистрационные досье, подаваемые в агентство, начиная с этой даты. В среднем рассмотрение заявки в ЕМА составляет 18 мес., очевидно, первые публикации отчетов о КИ могут появиться на сайте ЕМА в середине 2016 г. Реализовываться «политика» будет следующим образом. ЕМА сразу после принятия решения о регистрации ЛП по централизованной процедуре будет открывать доступ к отчетам о КИ (Clinical Study Reports — CSR). Требования «политики» к отчетам о КИ уже, чем в руководстве ЕМА, так что речь, видимо, идет о сокращенной форме отчета. Но в документе не содержится ограничений в отношении круга лиц, получающих доступ к отчетам.
Правда, оговаривается, что компания может закрыть и не публиковать информацию, составляющую коммерческую тайну, или такие данные, публикация которых нанесла бы ущерб
систему подачи данных о КИ. Данные, поступающие через портал, будут сохраняться в БД, которым управляет ЕМА. Этот БД, в принципе, должен быть доступен общественности. Исключение делается для персональных данных пациентов, информации, составляющей коммерческую тайну спонсора, служебной переписки регуляторных органов по поводу оценки заявки на проведение КИ и представленных отчетов о КИ, а также по поводу надзорных мероприятий [6].
В настоящее время разрабатывается, так сказать, техническое задание (functional specifications) на конфигурацию и опции БД. В последнем из опубликованных на сайте ЕМА проектов [6] предлагается сделать доступными следующие данные.
4 Краткая характеристика КИ, включающая описание дизайна, идентификацию исследуемого ЛП, группы лечения, популяция и количество пациентов, критерии включения и исключения, основная цель и конечные точки. + Заключение об оценке и решение о разрешении/неразрешении КИ. ф Информация о ходе КИ, дата начала, дата окончания набора.
4 Существенные изменения в протокол.
+ Дата окончания КИ, через 12 мес. — краткий обзор результатов и резюме для неспециалистов. + Отчет о КИ публикуется после окончания процедуры регистрации ЛП.
По расчетам экспертов, создание портала займет не меньше года. Столько же потребуется для разработки и инсталлирования программного обеспечения БД по КИ. После принятия работ по созданию портала перед запуском в пользование ЕМА должно будет провести аудит, чтобы подтвердить, что система полностью соответствует требованиям Постановления, и представить результаты в качестве доказательства готовности портала к работе в Еврокомиссию.
• ЗАЩИТА СУБЪЕКТОВ КИ
Постановление весьма подробно описывает требования практически ко всем уязвимым контингентам. Эта детализация направлена на выполнение известных положений этического регули-
рования КИ в целях защиты прав и благополучия субъектов. Принципиальным новшеством является требование к получению добровольного информированного согласия у несовершеннолетних: теперь они должны давать добровольное согласие наряду со своими законными представителями. Правда, оговорка, что речь идет о несовершеннолетних, которые способны понять представляемую им информацию и сформировать собственное мнение относительно своего участия в исследовании, предполагает субъективную оценку этой способности врачом-исследователем, проводящим беседу. Тем самым снижается строгость требования, и ситуация вряд ли будет отличаться от статус-кво, при котором этические нормы и так требуют уважать мнение несовершеннолетнего.
Еще одна новая норма касается подписи недееспособных лиц в форме информированного согласия. Теперь они должны письменно подтверждать добровольное участие на основе полученной информации ставить свою под-
законным интересам заявителя (основные критерии отнесения к таковой представлены в приложении 3 к документу). Пользователи получат возможность познакомиться на сайте с отчетом о КИ в режиме чтения (view-on-screen-only) без опций копирования, распечатки и т. п. Для этого достаточно будет получить по е-mail идентификационный номер пользователя и пароль. Если пользователь захочет копировать или распечатать документы, он должен будет зарегистрироваться, указав свое имя, дату рождения, номер удостоверения личности, адрес в одном из государств ЕС, подписать обязательство о неразглашении данных, тем самым как бы заключая соглашение с ЕМА. Однако неясно, будет ли осуществляться проверка указанных пользователем данных. Не уточняется, смогут ли использовать эту возможность только специалисты или все, кто пожелает. Ответственность пользователя за разглашение данных тоже пока не определена.
К данным КИ, согласно «политике прозрачности», относятся не только отчеты о КИ, но и данные о пациентах (Individual patient data — IPD). IPD — это, по разъяснению ЕМА, индивидуальные данные участника исследования, которые фиксируются в его ИРК (CRF) [3]. То есть речь идет об исходных данных КИ, на получение которых компании затрачивают до 50% расходов при разработки препаратов.
Публикация исходных данных на сайте ЕМА не предусмотрена. Однако объединения профессионалов и академическая общественность, видимо, смогут при условии полной идентификации и при соответствующих обязательствах получать исходные данные клинических исследований. Это вызывает серьезную озабоченность фармкомпаний [4]. Ведь в случае утечки исходных данных и их попадания к конкуренту, последний мог бы на их основе сформировать собственное досье и подать заявку на регистрацию конкурентного препарата, нарушая тем самым основные права компании-оригинатора.
Кроме того, доступ к ИРК может нарушить права участников КИ на конфиденциальность данных. Проблема в том, что коды субъектов КИ, которые скрывают их идентифицирующие персональные данные (фамилия, имя, дата рождения и т. п.), обезличивая их, все же содержат элементы, по которым при желании можно определить личность участника. Например, и в нашей стране 33-значный индивидуальный идентификационный код пациента, который используется в полисе обязательного страхования жизни и здоровья участника КИ, содержит его инициалы и дату рождения. Это значит, что персональные данные субъектов в КИ всегда обезличиваются (псевдонимизируются), но не всегда анонимизируются. В некоторых случаях, в частности,
пись на форме информированного согласия рядом с подписью законного представителя.
Помимо названных дополнительных требований, Постановление содержит и нормы, направленные на либерализацию регулирования. Так, оно дает право государствам — членам ЕС на национальном уровне регулировать вопросы участия в КИ военнослужащих, заключенных, лиц, содержащихся в домах престарелых, и других уязвимых групп, включение которых в КИ в настоящее время ограничивается. На законодательном уровне вводится новое понятие кластерных исследований, в которых исследуемая терапия назначается не отдельным пациентам,
а группам (кластерам) пациентов и рандомизация также производится по группам1 [7]. Например, пациентам в одной больнице назначают один препарат, а в другой — препарат сравнения, при этом, какой препарат в какой группе назначать, определяют случайным образом. Государства ЕС могут на национальном уровне ввести упрощенную процедуру получения согласия, если в этих исследованиях не предполагается существенная нагрузка на пациента, например, исследуемый препарат применяется в соответствии с инструкцией или исследуется адъю-
1 Иногда такие исследования называют групповыми рандомизированными исследованиями, или плэйс-рандомизированными исследованиями.
вантная нелекарственная терапия. Упрощение может состоять в том, что после информирования пациентов о КИ у них не требуется получать письменное информированное согласие. Более того, допускается, чтобы субъект считался включенным в исследование, если он не отказался от участия. Следует отметить, что возможность введения такой нормы на национальном уровне весьма негативно и с настороженностью воспринимается медицинским сообществом и этическими комитетами.
Предусмотрена возможность смягчения требований в отношении компенсации субъектам за вред, причиненный в минимально интервенционных
когда речь идет о редких болезнях, имея возможность получения доступа к CRF и сравнивая их с регистрами пациентов, которые в странах ЕС достаточно полные и содержат персональные данные, нетрудно определить личности участников исследования.
Правда, начало предоставления доступа к ним отложено до тех пор, пока не будет достигнут консенсус в отношении защиты данных участников исследований. Процедура доступа сейчас обсуждается, в дискуссию активно включились пациентские организации, они требуют разработки четких критериев допуска к данным. Некоторые эксперты предлагают в качестве выхода из положения четко дифференцировать возможности доступа к данным о КИ, например, краткий, адаптированный для неспециалистов обзор результатов, для специалистов с их идентификацией — отчет о КИ и для академических кругов и врачебных ассоциаций в качестве исключения при гарантиях неразглашения и запрета на реидентификацию пациентов, на коммерческое использование и на передачу — доступ к исходным данным КИ [5].
Но предмет дискуссии весьма симптоматичен. Ясно, что раскрытие данных регистрационного досье на инновационный препарат идет в разрез с интересами компании-раз-
работчика. Представляется, что такой подход противоречит основной цели Постановления №536/2014, направленного на привлечение крупнейших фармкомпаний на рынок КИ в ЕС и на повышение конкурентоспособности европейской сферы клинических исследований.
ИСТОЧНИКИ
1. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/ document_library/0ther/2014/10/WC500174796.pdf.
2. Dettling H. U., Apeltauer J. Die neue Tranzparenzpolitil der EMA. Pharma-Recht, 2015,1: 1-7.
3. Questions and answers on the European Medicines Agency policy on publication of clinical data for medicinal products for human use. — URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/ document_library/Report/2014/10/WC500174378.pdf.
4. EFPIA Principles for the Development of the EU Clinical Trials Portal and Database
URL: http://www.efpia.eu/uploads/EFPIA_principles_CT_Portal.pdf.
5. The EMA increases transparency of clinical trial data — EPF statement. URL: http://www.eu-patient.eu/globalassets/policy/clinicaltri-als/epf-statement-ct-ema-policy_2014.pdf.
исследованиях. Спонсор не обязан осуществлять страхование КИ, если у него выстроена адекватная система возмещения вреда, который может быть причинен пациенту в резуль тате участия в исследовании.
Такая норма представляется разумной и справедливой. С одной стороны, она не снижает уровня защиты прав и благополучия участников КИ, с другой — облегчает для спонсоров проведение минимально интервенционных исследований, важных с точки зрения системы фармако-надзора, особенно если учесть, что проведение пострегистрационных исследований безопасности и эффективности (PASS, PAES) может быть инициировано по указанию регуляторного органа.
• ВСТУПЛЕНИЕ В СИЛУ
Постановление вступает в силу через полгода после публикации в официальном бюллетене ЕС сообщения о готовности ЕС-портала и БД к работе, но не раньше 2016 г. Переходный период продлится 3 года. КИ, заявки на которые были поданы до даты вступления норм в силу, могут проводиться в соот-
ветствии с Директивой 2001/20/ЕС. В течение года после вступления норм в действие подача заявок продолжается по старым правилам, затем в течение 2 лет спонсоры смогут выбирать, по каким нор-I мам проводить исследо-I вание — по новым, в со-I ответствии с Постанов-I лением, или по старым, У согласно Директиве о клинических исследованиях.
Как отмечалось, ключевую роль во всей схеме переходного периода играет дата начала функционирования ЕС-портала. Отсчет начинается со дня публикации сообщения о его готовности к функционированию. Примерные расчеты временного графика полной отмены норм Директивы 2001/20/ЕС и перехода на новую регуляторную платформу показывают, что это произойдет не раньше 2019 г. (рис. 3). Казалось бы, впереди более чем достаточно времени на перестройку систем менеджмента, подготовку персонала и разработку соответствующих корпоративных стандартных операционных про-
цедур (СОП) фармкомпаний. Но система регулирования содержит столько новшеств, что для адаптации к новым требованиям придется приложить значительные усилия.
К тому же некоторые нормы уже начинают действовать, например, комитеты по этике изменяют и дополняют свои СОП в соответствии с новыми положениями о получении информированного согласия у уязвимых групп пациентов и с учетом новой классификации КИ. Не теряет времени и ЕМА. Так, в октябре 2014 г. оно подготовило и опубликовало документ под названием «European Medicines Agency policy on publication of clinical data for medicinal products for human lise» [8] и без промедления, с 01.01.2015, ввело его в действие, повергнув в недоумение, в первую очередь спонсоров [9] и экспертов, своей решительностью в отношении публикации данных о КИ, в частности отчетов о них Эту инициативу можно воспринимать как сигнал о скорых дальнейших преобразованиях, что должно заставить участников активно включиться в процесс модернизации регулирования сферы КИ.
ИСТОЧНИКИ
1. Proposal for a Regulation of the European parliament and of the council on clinical trials on medicinal products for human use, and repealing Directive 2001/20/EC Brussels, 17.7.2012, COM(2012) 369 final.
2. Regulation № 536/2014 of the European Parliament and of the Council of 16 April 2014 on clinical trials on medicinal products for human use, and repealing Directive 2001/20/EC. Official Journal of the European Union, 2014, 158: 1-76.
3. Maier-Rigaud R. Between transparency and secrecy. // Bonn : FriedrichEbert-Stiftung, Dep. for Economic and Social Policy. 2015, 4 S. URL: http://libraryfes.de/pdf-files/wiso/11151.pdf.
4. URL: https://www.iqwig.de/de/sich-beteiligen/stellung-nehmen.3071.html.
5. Вольская Е. Новые перспективы для детских лекарств. Ремедиум, 2007, 8: 6-11.
6. Draft proposal for an addendum, on transparency, to the Functional specifications for the EU portal and EU database to be audited от 20.01.2015 г. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/ document_library/0ther/2015/01/WC500180618.pdf.
7. Bland J.M. Cluster randomised trials in the medical literature: two bibliometric surveys. BMC Med. Res. Methodol, 2004, 4: 21.
8. URLhttp://wwwema.europaeu/docs/en_GB/document_library/ 0ther/2014/10/WC500174796.pdf.
9. EFPIA Principles for the Development of the EU Clinical Trials Portal and Database.
http://www.efpia.eu/uploads/EFPIA_principles_CT_Portal.pdf.
