CC BY
61
Развитие правовых и этических норм проведения клинических исследований с участием детей
Е. А. Вольская
Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова Минздравсоцразвития Российской Федерации, Москва, Россия
Дан анализ регулирования педиатрических клинических исследований в государствах — членах ЕС, мер стимулирования инвестиций в разработку лекарственных препаратов для детей, введенных Постановлением парламента и совета ЕС № 1901/2006. Показана система защиты прав детей — участников исследований на основе этических принципов проведения клинических исследований лекарственных препаратов, сформулированных в Руководстве Американской академии педиатрии (2010 г.) и Руководстве для членов исследовательских этических комитетов Руководящего комитета по биоэтике Совета Европы (2010 г.).
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: клинические исследования, дети, правовое регулирование, этика.
84
о. О ш .0 ш
О
О с; О х X ш
О X
а
ш
В последние десятилетия XX века быстрыми темпами развивалась сфера клинических исследований лекарственных средств (ЛС): на глобальном и национальном уровнях формировалась нормативно-правовая база, совершенствовалась методология, детализировались подходы в области обеспечения прав субъектов, накапливался опыт международных мультицентровых клинических исследований (КИ), увеличивалось и продолжает расти их число. Однако вплоть до середины первого десятилетия нового века фактически в стороне от этого бурного развития оставались КИ лекарственных препаратов с участием детей в качестве испытуемых субъектов.
Дети и подростки — особо уязвимый контингент, поэтому клинические исследования ЛС с участием детей долгое время считались зоной повышенной опасности для субъектов-участников и сферой повышенного риска для спонсоров и врачей-исследователей. Защищая несовершеннолетних от потенциальных рисков, которыми неизбежно чреваты клинические исследования новых ЛС, международное сообщество разработало ряд норм, закрепленных в законодательных и других нормативных актах.
Суть этих норм сводится к ограничению участия детей в клинических исследованиях ЛС, хотя в то же время теоретически возможность участия детей в клинических исследованиях признается. Например, в Директиве 2001/83/ЕС говорится: «...У детей необходимо проводить клинические исследования для того, чтобы улучшить лечение этой популяции. Дети представляют собой контингент,
нуждающийся в особой защите. Они отличаются от взрослых в своем развитии, физиологически и психологически, поэтому на благо этой возрастной группы важны исследования, учитывающие возраст и стадию развития. Лекарственные средства для детей, включая вакцины, должны быть изучены до применения в широкой медицинской практике. Этого можно достичь, только тщательно исследовав лекарства, которые могут иметь важное клиническое значение в лечении детей. Необходимые для этого клинические исследования должны проводиться при условии оптимальной защиты участников, поэтому необходимо определить критерии защиты детей при клинических исследованиях» (п. 3 преамбулы) [1].
Однако на практике действует положение: КИ лекарственных препаратов для детей с участием несовершеннолетних возможны только после соответствующих КИ на взрослом контингенте и только в том случае, если исследуемый препарат предназначается для лечения детей. Такая норма закреплена и в российском законодательстве, во вступившем в силу 01.09.2010 г. Федеральном законе «Об обращении лекарственных средств» (ч. 5 ст. 43): «...Дети могут рассматриваться в качестве потенциальных пациентов такого исследования, только если его проведение необходимо для укрепления здоровья детей или профилактики инфекционных заболеваний в детском возрасте либо если целью такого исследования является получение данных о наилучшей дозировке лекарственного препарата для лечения детей. В этих случаях такому исследованию должно предшествовать КИ ле-
карственного препарата для медицинского применения на совершеннолетних гражданах» [2]. Общепринятые нормы запрещают также включение в исследование детей-сирот, а обязательным условием участия ребенка в исследовании является добровольное информированное согласие родителя (усыновителя, в некоторых странах также опекуна).
РЕГУЛИРОВАНИЕ ПЕДИАТРИЧЕСКИХ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ В ЕВРОСОЮЗЕ
Действовавшие в течение десятилетий ограничения в области педиатрических КИ, направленных на защиту детей, привели к противоположному результату: ЛС с доказанной эффективностью и безопасностью, предназначенных специально для лечения детей, в арсенале врачей оказалось столь мало, что вместо них медики вынуждены применять препараты для взрослых.
В начале 2000-х годов перед медицинской общественностью и государственными регулятор-ными органами со всей остротой встала проблема несанкционированного применения ЛС у несовершеннолетних пациентов. В амбулаторной практике педиатры назначают лекарственные препараты off label (вне инструкции) примерно в 40 % случаев. В детских стационарах по показаниям или по возрасту применяется примерно 60 % препаратов, не указанных в инструкции, причем в детской реаниматологии — около 70 %, а в неонаталь-ных отделениях — почти 90 % [3]. Международная группа экспертов провела специальное исследование по выявлению ЛС, применяемых у детей в педиатрических отделениях больниц. Результат исследования оказался поразительным: 986 ЛС, которые применяются у детей, либо не имеют показаний, соответствующих реальной педиатрической практике, либо не предназначены для пациентов моложе 18 лет [4].
Стала очевидна необходимость изменения ситуации. Но это было невозможно без отказа от концепции защиты детей путем ограничения их участия в КИ. Именно эта концепция обусловила фактически систематическую и повсеместную практику вовлечения несовершеннолетних в эксперименты, проводимые лечащими врачами на свой страх и риск, грубо нарушая этические нормы медицины в целом и КИ, в частности.
В начале 2000-х годов рабочие группы при Европейском агентстве по лекарственным средствам (ЕМА) начали разработку нормативного акта прямого действия, т.е. Постановления о педиатрических ЛС. В 2006 г. вступило в силу под полным названием «Постановление ЕС № 1901/2006 Европейского Парламента и Совета от 12 декабря 2006 г. о лекарственных средствах для применения в педиатрии и об изменениях в Постановление
№ 1768/92, Директив 2001/20/ЕС и 2001/83/ЕС, а также Постановления № 726/2004» (дополнения в 2006 г. и в 2008 г.) [5]. Таким образом, Европейский парламент и Евросовет пошли по пути США, где соответствующий законодательный акт, направленный на стимулирование разработки ЛС для детей, впервые был принят в 1997 г. (обновлен в 2002 и 2007 г.) [6].
В Постановлении основной акцент сделан именно на педиатрические КИ. Оно призвано решить следующие проблемы:
• побудить Фарминдустрию инвестировать в исследования и разработки ЛС, специально предназначенные для детей;
• активизировать исследования II и III фаз с участием несовершеннолетних субъектов в рамках этических норм и при высококачественной обработке данных;
• способствовать получению новых научных данных, не допуская при этом каких-либо затяжек в процессе регистрации ЛС для взрослых;
• снизить в перспективе расходы здравоохранения за счет более эффективной и безопасной лекарственной помощи педиатрической популяции.
Постановление предусматривает основополагающую обязанность проводить педиатрические клинические исследования всех ЛС с новыми активными веществами (ст. 8), а также лекарств, по которым поданы заявки на регистрацию новых показаний, дозировок и/или лекарственных форм, если срок их патентной защиты не кончился. Для всех этих препаратов компании должны вместе с другими документами, необходимыми для заявки на регистрацию, представлять педиатрические исследовательские программы (paediatric investigation plan — PIP). Они рассматриваются в качестве одной из фундаментальных составляющих регистрационного досье, без этого документа не будут регистрироваться новые препараты для взрослых, за исключением особых случаев отсрочки или освобождения от педиатрического плана. Такая норма направлена на стимулирование разработок детских лекарств как обязательного фрагмента получения новых ЛС вообще, интегрированного в общую программу исследований.
Постановление предусматривает также обязательно представлять в досье, наряду с результатами КИ у взрослых, имеющиеся данные по детским исследованиям. Однако это положение вряд ли соответствует этическим нормам, поскольку оно может обусловить преждевременное начало исследований на несовершеннолетних.
Третье существенное требование заключается в обеспечении прозрачности в сфере педиатрических КИ. В соответствии с Постановлением, все педиатрические КИ должны регистрироваться в базе данных по клиническим исследованиям
85
.0 с.
о
а. о
о.
<
X
>
а
X
86
CL
О ш
-Q Ш
О
О с; О х X ш
о
X
а
ш
EudraCT, которую с мая 2004 г. ведет EMA (ранее EMEA). Только в отношении педиатрических исследований требуется вводить дополнительные данные по сравнению с общей информационной схемой EudraCT, а именно будут регистрироваться текущие и законченные КИ с участием детей, проводимые не только в ЕС, но и в третьих странах. Собственно, для Фарминдустрии в этом требовании нет ничего невыполнимого: уже несколько лет крупнейшие компании-спонсоры Европы по собственной инициативе вводят данные о начинающихся КИ, в том числе педиатрических, в открытые базы данных (например, http://clinicaltrials-dev.ifpma.org).
Помимо обязательных требований к фарминдустрии, которые должны стимулировать развитие педиатрических КИ, Постановление предусматривает ряд поощрительных мер. К ним относится продление патентной защиты на препарат сроком на полгода в случаях, если компания проводит программы в соответствии с утвержденным PIP. Надо сказать, что такая практика с успехом действует в США. Увеличение срока патентной защиты является существенной мотивацией для проведения клинических исследований, поскольку продлевает монополию препарата на фармрынке и, соответственно, позволяет возместить спонсорские затраты, а также хотя бы частично покрыть затраты на доработку препарата, если, например, потребуется разработать педиатрическую лекарственную форму и т.п.
Особые поощрения в случае проведения педиатрических клинических исследований получат лекарства от редких болезней. Для них вместо шестимесячного продления срока патентной защиты предусмотрено продление монополии на рынке на два года дополнительно к максимальному 10-летнему сроку, который они получают как сиротские лекарства.
Для регулирования сферы педиатрических КИ, в соответствии с Постановлением, в структуре ЕМА появится новый комитет — по лекарствам для детей (Pediatric Committee — PECO). Комитет в основном будет заниматься оценкой и одобрением поданных заявителями на регистрацию ЛС педиатрических исследовательских программ (PIP). Кроме того, он будет решать вопросы отсрочки и освобождения заявителей от обязанности проведения педиатрических КИ в особых случаях. В Комитет входят члены комиссии ЕМА по регистрации ЛС, представители регуляторных органов государств ЕС, врачи-педиатры и представители пациентских организаций.
Не будет преувеличением сказать, что Постановление является поворотным документом в европейском фармацевтическом праве, провозглашает новые принципы разработки и внедрения ЛС для
педиатрии. Теперь фармкомпании обязаны озадачиться проблемой проведения КИ с участием детей и, в принципе, должны проводить такие исследования. Отказ от их проведения — скорее исключение, чем норма. Кроме того КИ у детей могут проводиться одновременно с исследованиями у взрослых.
Принятые регуляторные меры оказали воздействие на сферу КИ с участием детей. С 2007 по 2010 г. в ЕМА и педиатрический комитет было подано для одобрения около 800 исследовательских программ, часть которых была одобрена. Число педиатрических КИ лекарственных препаратов постепенно увеличивается, что позволяет в скором времени ожидать появления в арсенале врачей препаратов с доказанной в педиатрической популяции эффективностью и безопасностью.
ЭТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ С УЧАСТИЕМ НЕСОВЕРШЕННОЛЕТНИХ
Либерализация нормативной базы проведения педиатрических КИ и регуляторные меры по их стимулированию потребовали особого внимания к этическим аспектам вовлечения несовершеннолетних в такие программы.
В целом этические нормы включения несовершеннолетних в КИ базируются на общих принципах и правилах приглашения добровольцев в исследование. Основой служат Хельсинкская декларация ВМА, положения ICH GCP (в России, соответственно, Национальный стандарт «Надлежащая клиническая практика» ГОСТ Р 52379-2005).
Однако в педиатрических исследованиях требуются дополнительные меры обеспечения безопасности и благополучия детей. В последние годы специалистами в области этики КИ разработаны рекомендательные документы, подробно рассматривающие этические вопросы проведения исследований в педиатрической популяции.
Один из наиболее полных документов — «Руководство по этичному проведению исследований по оценке применения лекарственных препаратов у детей» Американской академии педиатрии (ААР), впервые разработанный в 1995 г. (актуальная версия 2010 г.) [7].
В Руководстве сформулированы требования к дизайну исследования. В частности:
• КИ должны быть научно обоснованными и важными, ценными для детей в целом и, по возможности, для конкретных детей-участников исследования;
• они должны проводиться под руководством главных исследователей, которые действуют в состоянии научной неопределенности, т.е. действительно не уверены в том, какой из вариантов
лечения, сравниваемых в научном исследовании, лучший;
• должен быть разработан и внедрен надежный план мониторинга безопасности на протяжении всего исследования;
• протокол должен учитывать особенности физиологии, анатомии, психологии, фармакологии, социальной ситуации и особые потребности детей и их семей.
Эксперты AAP отмечают, что, как правило, педиатрические КИ могут быть начаты после получения достаточных данных по безопасности исследуемого препарата, т.е. на уровне III фазы исследований во взрослой популяции или даже позже. Однако они допускают возможность более раннего начала исследований с участием детей при определенных обстоятельствах. В частности, если заболевание является тяжелым или представляет собой угрозу для жизни ребенка, и в отношении такого заболевания не существует проверенного варианта лечения, или в случаях, когда в исследование планируется включать детей с тяжелым или опасным для жизни заболеванием, для которого все приемлемые варианты лечения оказались неэффективными.
В Руководстве особо отмечено, что «необязательное повторное проведение КИ лекарственных препаратов на педиатрической популяции является неэтичным. Поэтому все КИ следует регистрировать до начала их проведения (www.clini-caltrials.gov), и все результаты (включая отрицательные) следует публиковать или иным образом предоставлять для сведения всех исследователей и общественности».
Важную роль в обеспечении безопасности и благополучия детей при их участии в исследованиях в Руководстве отведена этическим комитетам/экспертным советам организации (IRB). В соответствии с Руководством, в свою очередь опирающимся на законодательные акты США, этический комитет может одобрить КИ с участием детей только в трех случаях:
1) если риск участия в исследовании минимален;
2) если риск превышает минимальный, однако есть основания надеяться на прямую пользу для участников;
3) если несмотря на то, что риск превышает минимальный и надежды на прямую пользу конкретным участникам исследования нет, все же протокол обеспечивает достаточный уровень мониторинга безопасности, и исследование обещает выявить новые знания, без которых прогресс в лечении данного заболевания невозможен.
Руководство выдвигает требования разработки надежного плана мониторинга данных по безопасности в любом проекте с участием детей. При этом
для исследований III фазы должны создаваться соответствующие специальные комитеты.
Отдельный раздел Руководства затрагивает вопросы получения добровольного информированного согласия законного представителя несовершеннолетнего, а также самого ребенка. Согласно рекомендациям AAP, активное согласие несовершеннолетнего на участие в КИ могут выражать дети, умственное развитие которых соответствует как минимум семилетнему возрасту. В то же время этическим комитетам предложено в зависимости от конкретных обстоятельств определять, с какого возраста врач-исследователь должен получить согласие детей-участников. Если этический комитет определит необходимость выражения согласия ребенком для исследования, и ребенок откажется принимать в нем участие, решение ребенка имеет доминирующее значение, даже если его или ее родители или законный представитель дали свое разрешение.
В качестве дополнительной меры защиты прав особых групп несовершеннолетних пациентов (например, детей, находящихся в учреждениях опеки, или детей с хроническими прогрессирующими или смертельными заболеваниями) рекомендуется на добровольной основе формировать группы защитников. Такие группы могут состоять из родителей детей, находящихся в учреждении, в котором проводится исследование, специалистов-медиков, юристов, священников и других представителей общества. Группа защитников может помогать в общем планировании исследования в части, касающейся прав, клинических условий, потребностей особой группы детей, облегчить общение с участниками исследования и их родителями.
Руководство допускает проведение плацебо-кон-тролируемых исследований с участием детей, если участники не подвергаются повышенному риску.
Помимо указанных пунктов в Руководстве содержатся рекомендации по этической оценке исследований в ситуациях, требующих оказания неотложной помощи; по получению согласия/разрешения на исследования в случае заболеваний, опасных для жизни; по рассмотрению платы за участие детей в исследовании; по предупреждению конфликта интересов и пр. [8].
В настоящее время названное Руководство представляет собой наиболее полные рекомендации по этическим вопросам педиатрических КИ для спонсоров, врачей-исследователей и этических комитетов.
Другим документом, затрагивающим этические проблемы педиатрических КИ, является «Руководство для членов Исследовательских этических комитетов», разработанное Руководящим комитетом по биоэтике Совета Европы и утвержденное после обсуждения с этическими комитетами раз-
87
88
ных стран 3 декабря 2010 г. [9]. В Руководстве членам ИЭК аспекты этической экспертизы КИ с участием детей рассматриваются в разделе 7 «Лица, неспособные дать свое согласие». Акцент делается на трех положениях:
• законное представительство несовершеннолетнего может быть различным в разных государствах, и все, что его касается, должно быть проверено со ссылкой на национальное законодательство. Так, в России, в соответствии с законом «Об обращении лекарственных средств», согласие на участие ребенка в исследовании могут давать родители или усыновители (ч. 5 ст. 43) [2];
• несовершеннолетнего следует вовлекать в процесс принятия решения об участии в исследовании с учетом степени его зрелости, которая не всегда строго определяется возрастом, при этом также признается фактически право ребенка на отказ от участия;
• использование плацебо у детей должно быть предметом тщательного анализа в процессе этической экспертизы проекта.
Таким образом, этические подходы к проведению педиатрических КИ в двух рассмотренных руководствах весьма близки и исходят из общих принципов этики клинических исследований. Детализация отдельных этических вопросов позволяет более четко представить допустимые границы и возможности включения несовершеннолетних в исследования лекарственных препаратов с учетом разных аспектов обеспечения их безопасности и благополучия.
Следует также отметить, что четкое понимание этических проблем, связанных с педиатрическими КИ, и строгие подходы к этической экспертизе являются необходимым балансом, обеспечивающим
защиту прав детей-участников исследований в условиях либерализации регуляторных норм проведения этих исследований и их стимулирования.
ЛИТЕРАТУРА
1. Richtlinie 2001/83/EG des Europaeischen Parlaments und des Rates vom 6. November 2001 zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes fuer Humanarzneimittel. Amtsblatt Nr. L 311 vom 28/11/2001. S. 0067-0128.
2. Федеральный закон от 12.04.2010 г. №61-фз «Об обращении лекарственных средств».
3. Kurz R. Ethik in der paediatrischen Forschung. Monatsschrift Kinderheilkunde 2003;№ 12:1276-1281.
4. Schuch T. EU gegen Off-Label-Einsatz. Med Tribune 2010;42(24).
5. Regulation (EC) № 1901/2006 of the European Parliament and of the Council of 12 December 2006 on medicinal products for pediatric use and amending Regulation (EEC) No 1768/92, Directive 2001/20/EC, Directive 2001/83/EC and Regulation (EC) No 726/2004. Offic J Eur Union 2006;378:1-18.
6. US Food and Drug Administration (FDA) Modernization Act in 1997 (Pub L No. 105-115).
7. Guidelines for the Ethical Conduct of Studies to Evaluate Drugs in Pediatric Populations. Pediatrics 2010;125(4):850-861.
8. Shaddy RE, Denne SC. Clinical Report: Guidelines for the Ethical Conduct of Studies to Evaluate Drugs in Pediatric Populations. http://www. pediatrics.org/cgi/content/full/125/4/850
9. Guide for Research Ethics Committee Members. http://www.coe.int/ t/dg3/healthbioethic/default$en.asp
Сведения об авторе:
Вольская Елена Алексеевна
доцент кафедры управления здравоохранением и лекарственного менеджмента ФУЭЗ Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, канд. истории. наук
Адрес для переписки:
119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2. Телефон: +7 (499) 242-9514 E-mail: volskaya@mma. ru
CL
О ш -û ш
INTERNATIONAL EXPERIENCE
Development legal and ethical standards of clinical trials in pediatric population
E. A. Volskaya
The analysis of regulation of pediatric clinical Trials in EU member states, measures of stimulation of investments into Research and Development of pediatric medicinal products for pediatric use, Norms of the Regulation No. 1901/2006of the European Parli-S ament and of the Council. The system of protection of the rights of children-participants in clinical Trials on the basis of ethical O principles formulated in the Populations Guidelines for the Ethical Conduct from American academy of pediatrics (2010) and gui-q de for Research Ethics Committee Members of Steering Committee on Bioethics of the Council of Europe (2010) is shown. X KEYWORDS: clinical trials, children, legal regulation, ethics.
