CC BY
170
Клинические исследования лекарственных средств у детей — история и современное состояние проблемы
Л. С. Намазова-Баранова1, С. С. Завидова2
1 Научный центр здоровья детей РАМН, Москва, Россия
2 Ассоциация организаций по клиническим исследованиям, Москва, Россия
Преобразование нового химического вещества в лекарственное средство (ЛС) с доказанной эффективностью - сложный, дорогой процесс, длительность которого составляет порой 12-15 лет. Положительные результаты клинических исследований ЛС позволяют зарегистрировать препарат. В настоящее время крайне мало лекарственных средств, разрешенных к использованию в детском возрасте. Дефицит фармацевтических средств, предназначенных специально для детей, вынуждает педиатров рисковать, используя препараты, не зарегистрированные для лечения маленьких пациентов. Вместе с тем продолжается нерациональное использование препаратов и не предназначенных для детей лекарственных форм, применяются средства с сомнительной эффективностью. Разработка безопасной и эффективной фармакотерапии для детей требует проведения клинических исследований с участием несовершеннолетних. Результаты этих исследований призваны способствовать постепенному заполнению достоверной информацией существующих пробелов в педиатрической фармакотерапии. Авторы статьи пытаются ответить на вопрос: что более приемлемо для цивилизованного общества — участие детей в тщательно спланированном, этически одобренном клиническом исследовании или назначение препарата, не предназначенного для лечения ребенка? Законодательно многие страны (США, страны Евросоюза) поддерживают первую позицию. Совершенствование и рационализация фармакотерапии маленьких пациентов — основная цель проведения клинических исследований.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: лекарственные средства, применение, клинические исследования, дети.
98
CL
О ш -Q Ш
О
О с; О х X ш
О X
Преобразование научных достижений в ЛС для практической медицины представляет собой очень сложный и крайне дорогостоящий процесс. Путь нового препарата от фармакологической лаборатории до аптечного прилавка долог и тернист: примерно 1 из 10 тыс. химических соединений проходит полный цикл — от его открытия до внедрения на рынок [1, 2]. Из всех синтезированных соединений отбирают приблизительно 250 «кандидатов»; их необходимо изучить экспериментально, чтобы получить примерно пять претендентов на дальнейшие клинические исследования (КИ) у человека и в конечном счете предложить на рынок хотя бы один лекарственный препарат [2]. Данный процесс продолжается в среднем 12-15 лет, причем фаза КИ занимает около половины этого времени [1, 2].
Создание новых ЛС невозможно без соответствующих научных исследований и разработок. Однако такие исследования — чрезвычайно «дорогое удовольствие». По информации Департамента торговли и промышленности Великобритании, фармацевтическая отрасль занимает 2-е место в мире по объемам инвестиций в исследования и разработки ЛС, опережая такие наукоемкие направления, как электроника и автомобилестроение [3]. Затраты на новое лекарство от синтеза молекулы до выхода готового препарата на рынок составляют от 500 до
2 млн долл., причем приблизительно одна треть этой суммы расходуется на КИ [2].
Исследования новых препаратов в классическом варианте проходят следующие фазы:
• доклиническая — продолжительностью до 3,5 лет (лабораторные исследования, включая тесты на животных, для оценки безопасности и биологической активности лекарственного вещества);
• фаза I — продолжительностью около одного года (исследования на здоровых добровольцах для оценки безопасности препарата и определения его дозы);
• фаза II — продолжительностью примерно два года (исследования на пациентах для оценки эффективности и безопасности лекарственного препарата и определения его терапевтических доз);
• фаза III — продолжительностью до трех лет (исследования на большом числе пациентов для подтверждения эффективности препарата и уточнения профиля его безопасности) [1,2].
Собранную в ходе КИ информацию анализируют, после чего подают документы на регистрацию ЛС. Прежде чем зарегистрировать препарат, регу-ляторные органы, например Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (FDA), тщательно рассматрива-
ют результаты, полученные в ходе КИ, при необходимости проверяют качество проведения исследования и достоверность представленных данных. При отрицательной оценке результатов исследований препарат не может быть зарегистрирован. После регистрации ЛС КИ могут быть продолжены: проводят пострегистрационные исследования IV фазы, основная цель которых выявить и определить ранее неизвестные или неправильно оцененные побочные эффекты ЛС, а также факторы риска на популяционном уровне [2]. Следует отметить, что в настоящее время наблюдается тенденция к стиранию границ между различными фазами КИ наряду с одновременным проведением исследований разных фаз.
ПРОБЛЕМЫ ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В ПЕДИАТРИИ И НЕОБХОДИМОСТЬ ИХ СПЕЦИАЛЬНОГО ИЗУЧЕНИЯ
В настоящее время педиатрия не располагает достаточным арсеналом ЛС, официально разрешенных к применению в детском возрасте. Так, по данным экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), для 75 % детских заболеваний не существует пока еще специальных педиатрических препаратов, чрезвычайно мало данных по безопасности применения препаратов у детей и явно недостаточно специфических педиатрических лекарственных форм [4]. При отсутствии КИ подавляющее большинство маленьких пациентов получает незарегистрированные для данного возраста препараты. Дефицит ЛС, предназначенных специально для детей, вынуждает педиатров рисковать, используя препараты, не зарегистрированные для лечения детей. Этот риск особенно возрастает при заболеваниях раннего детского возраста, а также при тяжелых, редко встречающихся у детей болезнях. Так, до 90 % препаратов, назначаемых новорожденным, не зарегистрированы для применения в данной возрастной группе; в целом же доля использования незарегистрированных ЛС в педиатрии колеблется от 45 % при их назначении в стационаре до 10-20% при амбулаторном лечении [5]. В результате в большинстве областей педиатрии применяют ЛС, обладающие сомнительной эффективностью, или даже небезопасные препараты, поскольку их начинают применять еще до оценки эффективности и безопасности в соответствующих КИ. Вместе с тем использование некоторых потенциально эффективных препаратов у детей необоснованно откладывают на неопределенные сроки.
Следует также отметить, что свыше половины лекарственных препаратов назначается в педиатрии нерационально, при том что около 20 % детей получают долговременную медикаментозную терапию по поводу хронических или инвалидизи-рующих заболеваний; более чем у половины паци-
ентов детского возраста препараты применяются неправильно, а 10 % всех госпитализаций сопряжены с побочным действием ЛС. В целом такая ситуация может быть связана с тем, что 70 - 80 % лекарств, применяемых в педиатрии, не проходили КИ у детей, тогда как у взрослых до регистрации лекарственных препаратов проводят их самое тщательное исследование [5]. При этом, большинство сведений о действии ЛС, применяемых в педиатрии, заимствованы из исследований с участием взрослых, однако переносить эту информацию в полном объеме на ребенка далеко не всегда возможно [6].
Необходимо всегда иметь в виду, что ребенок — это не «маленький взрослый», что младенец — «не маленький ребенок», тем более новорожденный — не просто «маленький младенец». Существуют патологические состояния, характерные только для детей или только для детей определенного возраста. Кроме того метаболизм, в том числе лекарственных препаратов, у детей значительно отличается от аналогичных процессов у взрослых [7]. Физиологические особенности ребенка на каждом этапе его развития и роста обусловливают особенности эффективности, токсичности и подбора дозировок ЛС, используемых у детей. Так, у детей от одного года до двух лет клиренс лекарственных препаратов выше, чем у взрослых, поэтому нередко требуется назначать их в более высоких дозах (в пересчете на килограмм массы тела) [7]. У новорожденных и младенцев содержание плазменных белков, способных связывать ЛС, снижено. Это ведет к повышению концентрации «свободного» вещества в плазме крови и нередко к развитию токсических эффектов [7]. Лекарственные формы для детей и взрослых в ряде случаев заметно различаются; очень часто ребенку невозможно назначить лекарство только потому, что оно неприятно на вкус или его невозможно проглотить [8].
Разработка безопасной и эффективной фармакотерапии для детей требует проведения КИ с участием несовершеннолетних — особо уязвимых групп пациентов. Отсутствие целенаправленных исследовательских разработок в этой области создает предпосылки для возникновения немалого риска при лечении детей; в то же время научная ценность получаемых в ходе КИ результатов должна быть уравновешена соблюдением этических норм, направленных на защиту каждого участника подобных исследований [6, 8]. При проведении КИ у детей очень важно постоянно следовать древнему принципу non nocere (не навреди) и не забывать об уважении человеческой личности независимо от ее возраста. Подход к таким исследованиям у детей должен быть еще более осторожным и взвешенным, чем у взрослых, в связи с анатомо-фи-зиологическими особенностями ребенка и отсутствием у него психологического и социального
99
<
о о о. с. о
GQ
О.
О
100
CL
о
ш -Q Ш
3
О
о
с; О х X ш
О X
опыта [6, 8]. Следует учитывать также участие родителей (или близких родственников) в процессе лечения ребенка.
Сравнительно небольшое число КИ в педиатрии обусловлено не только более жесткими этическими и методологическими требованиями к ним, но и более высокой их стоимостью и большей продолжительностью [5, 8, 9]. Широко распространено мнение, что ребенок не может выразить своего отношения к исследованию и поэтому попадает в разряд уязвимых категорий, для которых участие в исследовании нежелательно. Наряду с этим родители больных детей нередко не понимают, что означает информированное согласие и каковы его юридические последствия, а поэтому не способны принять осознанное решение [5]. В итоге многие полагают, что любое исследование с участием детей — это всегда опасно.
Что же этичнее: назначать детям ЛС, которые в педиатрии вообще не исследовали, или проводить КИ препаратов с участием детей?
Необходимо вспомнить те исторические события, которые обозначили жизненную необходимость проведения КИ, и тот нелегкий путь, который прошла эта важная область медицины за последний век.
2007 год ознаменовался двумя значительными событиями в области педиатрических КИ. В Европе с 26 января 2007 г. вступили в действие две новые директивы Европейского Союза (№ 1901/2006 и 1902/2006). В США 27 сентября 2007 г. был подписан закон FDA Amendments Act of 2007 (FDAAA)1, продлевающий действие двух основных законов, регулирующих КИ у детей — Best Pharmaceuticals for Children Act2 2007 и Pediatric Research Equity Act 20073. Оба законодательства имеют своей целью установление требований к проведению педиатрических КИ, направленных на улучшение безопасности и эффективности ЛС для детей, содействие разработке и широкому доступу к детским ЛС, обеспечение этических КИ высокого качества, улучшение информации по применению ЛС в детской популяции без излишних детских КИ и задержек в регистрации ЛС для других возрастных групп.
Путь к законодательству 2007 г. начался более 100 лет назад в США, и его причинами были детские трагедии, которые вызывали возмущение общества и последующие коррективные действия законодателей. В 1902 г. в США после того, как несколько детей умерли от введения противодифтерийного антитоксина, загрязненного живыми столбнячными бациллами, был принят закон US
Biologics Control Act4. В 1906 г. в США был принят закон Pure Food and Drug Act5, основной целью которого было введение этикеток (labels) на пищевые продукты и ЛС с правдивой информацией о продукте, что позволяло ограничить продажи небезопасных продуктов, содержащих яды, алкоголь и наркотики. Этот закон проложил путь к появлению в 1930 г. Управления по контролю за продуктами и лекарствами (FDA).
В 1937 г. в США 105 пациентов, из них 34 ребенка, умерли после того, как приняли сульфаниламид в форме эликсира на основе диэтиленгликоля6. В результате конгресс США принял, а президент Рузвельт 25 июня 1938 г. подписал Federal Food, Drug and Cosmetic Act (FDCA)7, который давал FDA право контролировать безопасность пищевых продуктов, косметических и лекарственных средств. Для получения разрешения на продажу производители должны были проводить исследования безопасности ЛС, вносить данные по безопасности в инструкцию по применению и подавать данные на проверку в FDA. Таким образом, впервые возникло требование доказывать безопасность лекарств перед разрешением их широкого использования. FDCA действует и до настоящего времени, и все модификации законодательства вводятся поправками к этому основному закону о ЛС.
В конце 1950-х годов в Европе невзирая на отсутствие систематических исследований и доказательств безопасности и эффективности начал продаваться талидомид, который использовался как седативное средство для облегчения засыпания и как лекарство для уменьшения утренней тошноты у беременных женщин. Несмотря на то, что талидомид не был одобрен FDA8, производитель талидомида предоставлял врачам в США бесплатные образцы для «исследования препарата», и врачи, горя желанием быстрее оценить эффективность нового ЛС, начали назначать талидомид своим пациентам. В результате с 1956 по 1962 г. более
1 Закон о поправках к закону о Федеральном управлении по контролю за продуктами и лекарствами 2007 г.
2 Закон о лучших лекарствах для детей 2007 г.
3 Закон о справедливости в области педиатрических исследований 2007 г.
4 Закон США о контроле над биологическими препаратами.
5 Закон о чистых продуктах питания и лекарственных средствах, закон Уайли (названный в честь Гарви Вашингтона Уайли, который был главным химиком Министерства сельского хозяйства, добивался государственного контроля над содержанием консервантов в продуктах питания и внес немалый вклад в принятие Закона о «чистых» продуктах питания и лекарствах).
6 Токсичная для людей жидкость, аналог антифриза, сладковатая на вкус.
7 Закон о пищевых продуктах, косметических и лекарственных средствах, также называемый Title 21, Chapter 9 of the United States Code (21 CFR, 21USC9) — раздел 21 главы 9 Свода федеральных законов США.
8 Талидомид не был одобрен в США благодаря эксперту FDA Френсис Олхэм Келси, которая несмотря на то, что это была ее первая экспертиза, и на оказываемое давление 6 раз отвергала регистрационное досье талидомида, требуя дополнительных данных по исследованию у животных, механизму действия, хронической токсичности и метаболизму. Подаваемые американским производителем данные были более похожи на рекомендательные свидетельства врачей, чем на результаты научных исследований, так как образцы «для исследования» распределялись отделом маркетинга и продаж.
10 тыс. детей от матерей, принимавших талидомид во время беременности в более чем 40 странах мира, появились на свет с врожденными пороками развития, включая фокомелию9. Первым ребенком, родившимся без ушей, была дочь сотрудника производителя талидомида, который принес домой несколько образцов «чудесного» лекарства для своей беременной жены. В США в ходе такого «исследования образцов» у более чем 20 тыс. американских пациентов включая несколько сотен беременных женщин родилось 17 детей с врожденными деформациями конечностей. Талидомидная катастрофа получила широкое освещение в прессе. Как следствие, законопроект Эстеса Кефовера, сенатора от штата Теннеси, и Орена Харриса, представителя от штата Арканзас, был одобрен конгрессом США, подписан президентом Кеннеди 10 октября 1962 г. и стал поправкой Кефовера-Харриса к Закону о пищевых продуктах, косметических и лекарственных средствах10.
В соответствии с этим законом производители отныне должны были доказывать не только эффективность, но и безопасность ЛС. Впервые было введено требование информированного согласия пациента на участие в КИ, что положило начало эре контролируемых КИ и введению принципов надлежащей клинической практики при проведении КИ, в том числе и подача точных и своевременных сведений о нежелательных явлениях.
Закон вступил в действие с 1966 г. и оказал огромное влияние на фармацевтическую индустрию. С 1966 г. ни один производитель не мог зарегистрировать ЛС без подробного регистрационного досье с данными преклинических и клинических исследований. Фармацевтические компании уже не могли делать рекламных заявлений об эффективности ЛС, которые не были бы подкреплены научными доказательствами и не были бы включены в инструкцию по применению ЛС!
В результате назначение ЛС взрослым пациентам стало более безопасным и предсказуемым. Однако парадоксальным образом ЛС для детей от этого пострадали, так как КИ у детей с целью включения данных по безопасности и эффективности в инструкцию по применению ЛС в то время практически не проводились.
Причины нежелания фармацевтических компаний проводить КИ у детей, были в основном те же, что и в настоящее время. Основная причина — экономическая, это — малый размер рынка ЛС для детей по сравнению с рынком ЛС для взрослых и меньший размер возврата на инвестиции в ЛС для детей. Среди других причин — трудности набора детей в КИ, так как даже те родители, которые понимают необходимость детских КИ, не всегда гото-
вы дать согласие на участие в них своего ребенка. Это также необходимость инвестиций в создание специальных детских лекарственных форм с меньшими дозировками в виде сиропов и таблеток с улучшенным вкусом. Это дополнительные этические ограничения, связанные с тем, что согласие за ребенка дают его родители, поэтому права ребенка следует охранять более строго, дополнительные медицинские и юридические риски, технические и логистические трудности (например, для забора образцов крови нужны специальные детские иглы). Длительность КИ для выявления эффектов ЛС на растущий организм может быть очень велика, и результаты могут ожидаться более чем через 10 лет, когда уже истечет срок патентной защиты ЛС. Существуют также этические ограничения, связанные с тем, что ребенок должен иметь доступ к ЛС, которое принесло ему пользу в КИ, или к приемлемой по медицинским показаниям альтернативной терапии и после окончания КИ. В 1960-х годах эти трудности усугублялись отсутствием специфических руководств и требований к организации проведения педиатрических КИ и определения возрастных групп.
Из-за перечисленных проблем дети исключались практически из всех КИ. В инструкции по применению ЛС производитель просто указывал, что имеющиеся данные относятся только к взрослым пациентам и что безопасность и эффективность применения у детей не установлена. В то время FDA не обладало законной властью требовать проведения педиатрических КИ и могло только просить производителей проводить такие исследования, на что производители резонно отвечали, что они не собираются продавать свои лекарства для использования у детей.
Это привело к ситуации, когда в инструкции по медицинскому использованию ЛС отсутствовали данные по применению у детей (pediatric label), и доктор Гарри Ширки, председатель комитета по лекарственным средствам Американской педиатрической академии, охарактеризовал это термином «терапевтические сироты». Многочисленные обзоры11 показывали, что более 80 % ЛС не имеют никаких данных по применению у детей.
В таких обстоятельствах у врачей педиатров оставался выбор — или не назначать лекарство вообще, или назначать лекарство «off-label», т.е. в отсутствие разрешенных показаний к применению, на свой страх и риск, опираясь только на собственный опыт, рекомендации коллег, ограниченные данные академических научных исследований.
Особенно остро эта ситуация переживалась крупными медицинскими детскими центрами, в которые попадали дети с редкими болезнями, напри-
9 Фокомелия — недоразвитие или отсутствие конечностей.
10 Kefauver - Harris Amendments to the Food, Drug, and Cosmetic
Act 1962.
11 Gilman JT et al. Pharmacokintic and pharmacodynamic data collection in children and neonates. Clin Pharmacokinet 1992;23:1-9.
101
<
о о
CL С.
о m
CL О
102
CL
О ш -Q ш
О
О с; О х X ш
О X
мер с аритмией, для лечения которых существовали только взрослые таблетированные и капсу-лированные лекарственные формы. Аптекам таких центров приходилось крошить таблетки, раскрывать капсулы и создавать жидкие лекарственные формы, для того чтобы маленькие дети смогли бы их проглотить. Такие «домашние» лекарственные формы обладали неизвестными биодоступностью, эффективностью и сроком хранения, не были известны их оптимальные дозы, которые создавали бы в крови детей уровень препарата, необходимый для достижения терапевтического действия без существенных побочных эффектов.
Конечно, американские педиатры не могли оставить такую вопиющую ситуацию без внимания и начали активно работать с законодателями, FDA, фармацевтической индустрией, чтобы увеличить число детских КИ. В 1974 г. Американская педиатрическая академия впервые опубликовала «Руководство по оценке препаратов, регистрируемых для использования у беременных, младенцев и детей», в 1977 г. было опубликовано «Руководство по этическому проведению исследований лекарственных средств в детской популяции»12, обновленное в 1995 г. Федеральные рекомендации по защите детей, участвующих в КИ, были опубликованы в 1983 г. и впоследствии стали частью Свода федеральных законов США13.
Доминирующей идеей этих руководств было то, что участие ребенка в тщательно спланированном и контролируемом КИ, которое проводится по единому протоколу под надзором этического комитета значительно безопаснее и этичнее, чем «off-label» лечение, представляющее практически эксперимент, в котором участвует один ребенок без должного контроля и сбора данных. В Руководстве по этическому проведению исследований ясно сказано: «Существует моральный императив к формальному изучению лекарственных средств у детей, чтобы они могли получить равный с взрослыми доступ к существующим и новейшим видам терапии».
В 1984 г. была принята еще одна судьбоносная поправка к Закону о пищевых продуктах, косметических и лекарственных средствах — поправка представителя от штата Калифорния Генри Вакс-мана и сенатора от штата Юта Оррина Хатча, которая ввела современную систему регистрации воспроизведенных (генерических) ЛС и установила отчаянную гонку производителей инновационных брендовых ЛС за новыми патентами в стремлении убежать от производителей препаратов-дженери-ков. С другой стороны поправка Ваксмана-
Хатча14 предусматривала для производителей инновационных ЛС вознаграждение в виде продления срока эксклюзивности данных15 на три года, если в регистрационное досье добавляются данные по безопасности и эффективности ЛС для новых популяций пациентов. К сожалению, на разработку ЛС для детей это не оказало практически никакого влияния, так как фармацевтические компании предпочитали выбирать для продления срока эксклюзивности не детские популяции из-за сложностей проведения педиатрических исследований.
Поворотный пункт в отношении педиатрических КИ был пройден в 1990 г. после трехдневного семинара по разработке ЛС в педиатрических популяциях, организованного Форумом по разработке ЛС Института медицины Национальной академии наук. В семинаре участвовали представители педиатров-клиницистов, академической науки, фарминдустрии и FDA. Участники приняли следующие рекомендации: FDA должно было разработать правила, призванные облегчить включение педиатрических данных в инструкцию по применению, конгресс должен разработать законопроекты, улучшающие экономический эффект педиатрических КИ, фарминдустрия должна была более активно проводить КИ, а Национальные институты здоровья — предоставлять инфраструктуру и финансирование для проведения эффективных детских КИ.
В 1994 г. глава FDA Дэвид Кесслер предпринял попытку улучшения существующих инструкций по применению ЛС, обязав производителей пересмотреть имеющиеся инструкции в отношении данных применения у детей и представить соответствующие добавления (Педиатрическое правило Кесс-лера)16. Самое важное изменение состояло в том, что применение у детей могло быть основано на экстраполяции данных взрослых, если патогенез заболевания и ответы на терапию были одинаковы у детей и взрослых. При этом требовалось проведение только фармакокинетических исследований и сбор данных по безопасности. Но это Педиатрическое правило принесло только ограниченный успех в виде обновления примерно 100 инструкций (15 % представленных добавлений).
12 Guidelines for the Evaluation of Drugs to Be Approved for Use During Pregnancy and for Treatment of Infants and Children» h «Guidelines for the Ethical Conduct of Studies to Evaluate Drugs in Pediatric Populations».
13 «Common Rule» codified in CFR 45 Part 46, subparts A—D.
14 Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act 1984.
15 Эксклюзивность данных — один из двух основных механизмов защиты временной монополии обладателя прав на интеллектуальную собственность, основанный на статье 39.3 Trade Related aspects of Intellectual Property rights (TRIPS) Всемирной торговой организации, которая обязывает государственные органы стран-участниц защищать от несправедливого коммерческого использования конфиденциальные данные производителя нового ЛС. Поправка Ваксмана-Хатча позволяет регистрировать джене-рики на основе доказательств биоэквивалентности с брендовыми ЛС без объемных преклинических и клинических исследований после истечения пятилетнего срока эксклюзивности данных, во время которого государственный орган не может использовать данные брендового ЛС для регистрации дженерика.
16 Kessler's Pediatric Rule 1994.
Прорыв в разработке детских ЛС наступил с принятием Закона о модернизации и ответственности Федерального управления по контролю за продуктами и лекарствами (FDAMA)17. Разработка идеи этого закона началась в 1994 г., когда сенатор Нэнси Кассебаум начала продвигать законопроект «О лучших лекарствах для детей». В 1997 г. на волне давления на FDA с целью ускорения рассмотрения и регистрации препаратов для лечения СПИД аналогичный законопроект, лоббируемый сенаторами Кристофером Доддом и Майком ДеВином, был подписан президентом Клинтоном. Основной идеей FDAMA было предоставление шестимесячного продления срока эксклюзивности данных в качестве награды производителю за проведение детских КИ и разработку детских лекарственных форм («педиатрическая эксклюзивность»). В соответствии с FDAMA FDA могло направлять письменный запрос производителям о проведении педиатрических КИ конкретного ЛС. Но FDAMA имел срок действия до конца 2001 г., после чего законодатели должны были снова оценить его эффективность.
Закон о модернизации и ответственности Федерального управления по контролю за продуктами и лекарствами (FDAMA) получил подкрепление в виде Педиатрического правила18 1998 г. В соответствии с этим правилом FDA требовало от всех производителей под угрозой отказа в регистрации включения оценки безопасности и эффективности у детей во все заявки на регистрацию новых ЛС, новых дозировок, новых показаний и способов введения, если только производитель не получал от FDA разрешения не проводить или отложить проведение детских КИ. Педиатрическое правило также требовало от производителей разработки детских лекарственных форм. Это правило было применимо ко всем ЛС, которые могли применяться у детей, даже если производитель не намеревался подавать заявку на регистрацию ЛС для использования у детей.
Совместное введение законодательных требований и экономической мотивации для производителей произвело разительный эффект на число детских КИ в США. Если с 1991 по 1997 г. было начато менее 30 педиатрических КИ, то при действующих FDAMA и Педиатрическом правиле с 1997 по 2002 г. было проведено более 400 исследований.
В 1997 г. в Европейском агентстве лекарственных средств (EMEA)19 Европейская комиссия организовала круглый стол экспертов для обсуждения проблем детских ЛС. Экспертам уже был известен американский опыт, и одной из рекомендаций
круглого стола было осознание необходимости усиления законодательства, особенно путем введения системы экономических стимулов к проведению детских КИ.
Европейская комиссия инициировала в 1998 г. международное обсуждение проблем детских КИ в рамках работы Международной конференции по гармонизации технических требований для регистрации медицинских препаратов, предназначенных для людей20. Эта международная организация работает над гармонизацией регуляторных требований Европейского Союза, США и Японии в отношении регистрации ЛС. Руководство E11 «Клинические исследования лекарственных средств в педиатрической популяции»21 было разработано рабочей группой экспертов, согласовано с соответствующими регуляторными органами, принято 20 июля 2000 г. и вступило в силу с 2002 г.
В руководстве ICH E11 были рассмотрены аспекты проведения педиатрических КИ.
Факторы, влияющие на содержание программы исследований:
• распространенность заболевания в детской популяции;
• серьезность заболевания;
• доступность альтернативного лечения с известной безопасностью и эффективностью;
• новизна ЛС;
• наличие уникальных педиатрических показаний;
• необходимость разработки педиатрических конечных точек;
• возрастной диапазон;
• наличие уникальных детских проблем безопасности;
• потенциальная потребность в будущих педиатрических разработках;
• потребность в разработке педиатрических лекарственных форм.
Типы клинических исследований:
• фармакокинетические исследования;
• исследования эффективности;
• исследования безопасности;
• постмаркетинговые исследования;
Особенности КИ в зависимости от возраста (пять возрастных групп)
Этические аспекты в педиатрических исследованиях:
• Этический комитет;
• особенности набора в педиатрических исследованиях;
17 Food and Drug Administration Modernization and Accountability Act (FDAMA) 1997.
18 Pediatric Rule 1998.
19 EMEA, European Agency for the Evaluation of Medicinal Products.
20 International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use.
21 ICH Harmonized Tripartite Guideline Ell «Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population».
103
<
о о
CL С.
о m
CL О
104
CL
О ш -Û ш
3
О
О с; О х X ш
О X
• письменное согласие родителей и мнение ребенка;
• минимизация риска для ребенка;
• минимизация дискомфорта для ребенка.
В 2000 г. Совет министров здравоохранения Европейского Союза принял резолюцию, в которой запрашивал Европейскую комиссию о создании проекта резолюции по КИ у детей, так как считал проблему приоритетом охраны здоровья населения. В феврале 2002 г. Европейская комиссия опубликовала для обсуждения документ «Лучшие ЛС для детей — предложение по законодательным действиям в отношении педиатрических препаратов»22, последние комментарии к которому были внесены в июне 2002 г. Этот проект далее подвергся всестороннему анализу для выявления экономических, социальных и экологических последствий его внедрения, что заняло еще два года.
В Японии до 2000 г. действовало два руководства по педиатрическим КИ: «Руководство по разработке ЛС для педиатрического использования» 1982 г. и краткое описание педиатрической регистрационной заявки в руководстве «Общие положения для клинических исследований новых ЛС»23. Поскольку ICH E11 представляло собой более детальное руководство по педиатрическим исследованиям, оно было быстро принято в качестве закона, вступило в Японии в силу с декабря 2000 г. и заменило собой руководство 1982 г.
В Японии нет обязательного требования о проведении педиатрических КИ для регистрации ЛС, но Министерство здравоохранения, труда и социального обеспечения Японии поощряет проведение таких исследований. Ранее для регистрации детских показаний нового ЛС в Японии Министерство здравоохранения требовало полный пакет КИ в японской популяции, начиная с первой фазы. В качестве поощрения подачи педиатрических КИ Министерство стало принимать зарубежные данные с использованием обобщающей стратегии24, т.е. принимать в составе регистрационного досье компилированные данные крупных зарубежных КИ, а также КИ по экстраполяции данных на японскую популяцию. При подаче данных педиатрических КИ может продлеваться до 10 лет срок переоценки ЛС (это аналог эксклюзивности данных в Японии). Но в силу меньшего объема японского рынка эти экономические стимулы не были настолько сильны для фарминдустрии, и число педиатрических КИ в Японии остается неудовлетворительно малым, поэтому рассматриваются дальнейшие меры поощрения, образовательные программы и создание благоприятных условий для КИ в целом.
А в это время в США, несмотря на то, что большая часть фарминдустрии в целом согласилась с Педиатрическим правилом 1998 г., несколько общественных групп, включая Американскую ассоциацию врачей и хирургов и Институт конкурентного предпринимательства25, оставались в оппозиции этому правилу и в декабре 2000 г. подали иск против FDA с требованием отменить Педиатрическое правило, обосновав это тем, что FDA превысило свои полномочия.
Срок действия FDAMA заканчивался, и 4 января 2002 г. президент Буш подписал новый Закон о лучших лекарствах для детей (BPCA)26, который продлевал действие программы поощрения детских КИ еще на пять лет. BPCA также устанавливал механизм, посредством которого можно было проводить детские КИ для ЛС с истекшим сроком патентной защиты, а также для патентованных ЛС, для которых производитель ответил отказом на письменный запрос FDA, через Национальные институты здоровья27.
В октябре 2002 г. федеральный окружной судья Генри Кеннеди своим решением удовлетворил требование истцов и отменил Педиатрическое правило, так как не нашел в текущем законодательстве подтверждения полномочий FDA требовать от производителей обязательного проведения КИ по показаниям, которые производители не собираются регистрировать. При этом он посоветовал FDA обратиться за полномочиями в Конгресс, что и было сделано.
Конгресс дал FDA полномочия, приняв Закон о справедливости в области педиатрических исследований (PREA) 3 декабря 2003 г. с ретроактивным началом действия с 1 апреля 1999 г. В соответствии с PREA производители обязаны подавать данные детских КИ для всех новых ЛС, новых показаний для лечения, новых дозировок, режимов дозирования и способов введения, причем заявка на регистрацию должна содержать адекватные данные для оценки безопасности и эффективности ЛС и обоснования режима дозирования и способа введения для каждой педиатрической субпопуляции. Разрешалось экстраполировать данные эффективности КИ у взрослых, если такая экстраполяция подкреплялась соответствующими детскими исследованиями фармакокинетики, фармакодинамики и безопасности. В определенных случаях производитель мог получить полный или частичный отказ от этого требования или получить отсрочку проведения детских КИ.
BPCA и PREA взаимно дополняли друг друга и имели срок действия до 1 октября 2007 г. Например, хотя PREA не распространялся на ЛС-«сиро-
22 «Better medicines for children — proposed regulatory actions in paediatric medicinal products».
23 Позднее замененное на ICH E8.
24 Bridging strategy.
25 Association of American Physicians and Surgeons (AAPS), Competitive Enterprise Institute.
26 The Best Pharmaceuticals for Children Act (BPCA).
27 National Institutes of Health (NIH).
ты»28, т.е. FDA не могло требовать обязательного включения педиатрических показаний в регистрационное досье, тем не менее, если производитель делал это добровольно, то в качестве вознаграждения ему могли продлить срок эксклюзивности данных на шесть месяцев.
К февралю 2007 г. совместное действие двух законов привело к увеличению педиатрических КИ до 782, разработке 118 педиатрических дополнений к инструкции по применению ЛС, и кроме того в 87 % случаев разработчики получали дополнительные шесть месяцев педиатрической эксклюзивности. В обсуждении продления обоих законов принимали активное участие сенаторы Хиллари Клинтон и Кристофер Додд, один из авторов BPCA. В результате 27 сентября был подписан закон FDA Amendments Act of 2007 (FDAAA)29, продлевающий действие этих двух основных законов, которые стали называться Best Pharmaceuticals for Children Act 2007 и Pediatric Research Equity Act 2007.
Статистика одобрения педиатрических дополнений к инструкции по медицинскому применению ЛС публикуется на сайте FDA http://www.fda.gov/ cder/pediatric/labelchange.htm, и на 30 ноября 2007 г. имеется уже 138 таких дополнений.
В 2004 г. в Европейском парламенте было проведено первое пленарное голосование по проекту Европейского руководства по ЛС для педиатрического использования. После голосования Европейская комиссия внесла в проект поправки парламентариев, и после согласования с Советом министров здравоохранения в 2005 г. модифицированный проект руководства был принят Европарламентом 1 июня 2006 г.
Новое Европейское законодательство вступило в силу с 26 января 2007 г. Педиатрические регуляции No. 1901/2006 и поправка 1902/2006 предлагают производителям ЛС набор требований и поощрений за проведение высококачественных КИ у детей. Регуляции одинаково применимы как к новым, подаваемым на регистрацию ЛС, так и к новым показаниям и лекарственным формам уже зарегистрированных ЛС, все еще обладающих патентной защитой или находящихся под действием свидетельства о дополнительной защите30, а также к ЛС с истекшими сроками патентной защиты.
В соответствии с этими регуляциями любой производитель, подающий заявку на регистрацию,
28 В соответствии федеральным законом Orphan Drug Act (ODA) от января 1983 г. статус ЛС «сироты» присваивался ЛС для лечения редких болезней («болезней-сирот»), поражающих менее 5 человек на 10 000 (например, миеломная болезнь). Так как экономический эффект от инвестиций в разработку ЛС-сирот мал, предусмотрено поощрение за разработку таких ЛС в виде продления срока эксклюзивности данных до 7 лет и снижения налогообложения.
29 Закон о поправках к закону о Федеральном управлении по контролю за продуктами и лекарствами 2007 г.
должен представить результаты педиатрических КИ в форме педиатрического плана разработки ЛС31, согласованного с новым педиатрическим комитетом ЕМЕА. Так же, как и в американском законодательстве, производители могут получить отказ от требований, если смогут доказать, что ЛС не предназначено для использования у детей (например, ЛС для лечения болезни Альцгеймера), или получить отсрочку, если, например, проведение педиатрических КИ задержит регистрацию ЛС у взрослых.
Регуляции вступали в силу поэтапно. С 26 июля 2008 г. педиатрический план разработки стал обязательным для всех подаваемых на регистрацию в Евросоюзе новых ЛС. С 29 января 2009 г. эти требования стали обязательными для всех новых показаний, лекарственных форм и способов введения уже зарегистрированных ЛС. Компании могли добровольно начинать согласовывать педиатрические планы, так как педиатрический комитет провел свое первое заседание 4 июля 2007 г. Педиатрический комитет стал также ответственным за предоставление отказов и отсрочек, за бесплатное научное консультирование компаний-производителей по вопросам педиатрических разработок и разработку списка первоочередных потребностей в области педиатрических КИ.
Соблюдение педиатрического плана добавляет шесть месяцев к сроку действия свидетельства о дополнительной защите. Для ЛС-«сирот» срок эксклюзивности данных будет продлеваться на два года свыше обычных 10 лет.
Для «старых» ЛС с истекшим сроком патентной защиты регуляция предусматривает новый вид регистрации — педиатрическую32 и развитие сети клинических исследователей и исследовательских центров под эгидой ЕМЕА специально для проведения научных исследований в самых приоритетных областях и с финансовой поддержкой в случае ЛС с истекшим сроком патентной защиты.
К другим мерам, применяемым для увеличения числа и повышения качества педиатрических КИ в Европе, относятся усиление системы сбора данных по безопасности, введение штрафов и публикация имен нарушителей, а также имен производителей, получивших вознаграждение за выполнение директивы.
Таким образом, необходимость клинических исследований ЛС в педиатрии обусловлена, прежде всего, дефицитом конкретных знаний об особенностях фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных препаратов в детском возрасте, их взаимосвязи с физиологией ребенка, адекватных дозах и лекарственных формах для различных возрастных групп. Блестящим доказательством целесооб-
30 Supplementary protection certificate (SPC).
31 Pediatric investigation plan (PIP).
32 Paediatric use marketing authorisation (PUMA).
105
<
и о а с. о оа
а
о
106
700 600 500 400 300 200 100 0
563
615
□ 2007 ■ 2008
30 31
х ш
Всего клинических Клинические
исследований исследования у детей
о. О ш
-О
ш
3
О
О с; О х X ш
О X
Диаграмма проведения клинических исследований в Российской Федерации в 2007 - 2008 гг.
разности КИ в педиатрии может служить резкое (до 90 % и более) повышение выживаемости детей, страдающих острым лимфолейкозом, в результате проведения специальных многоцентровых исследований [10]. Согласно данным британских ученых, выживаемость детей с острым лимфобласт-ным лейкозом, участвовавших в КИ, составила в 1990-х годах 84 %, тогда как у детей, не принимавших участия в исследованиях, — 68 % [10].
Итак, если еще раз вернуться к тому вопросу, с которого мы начали: «Что же этичнее: назначать детям ЛС, которые в педиатрии вообще не исследовали, или проводить КИ препаратов с участием детей?», становится понятным, что позиции в мире разделились весьма неоднородно. Врачебное сообщество и органы здравоохранения США и Евросоюза выбрали второй путь. В соответствии с этой стратегией они считают необходимым использовать для лечения маленьких пациентов только те ЛС, которые эффективны и безопасны не только у взрослых, но и у детей. Без КИ с участием детей такие данные получить невозможно.
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ У ДЕТЕЙ В РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
В настоящее время проведение клинических исследований, в том числе у детей, регламентируется Федеральным законом РФ «О лекарственных средствах» № 61-ФЗ от 10 апреля 2010 г), где в пункте 5 статьи 43, написано: «Не допускаются клинические исследования лекарственных средств на несовершеннолетних, за исключением тех случаев, когда исследуемое лекарственное средство предназначается исключительно для лечения детских болезней или когда целью клинических исследований является получение данных о наилучшей дозировке лекарственного средства для лечения несовершеннолетних. В последнем случае клиническим исследованиям лекарственного средства на несо-
вершеннолетних должны предшествовать клинические исследования его на совершеннолетних». В пункте 6 той же статьи закон указывает, что «при проведении клинических исследований лекарственных средств на несовершеннолетних необходимо письменное согласие их родителей». Далее в пункте 7, подпункте 1 статьи 40 мы читаем, что «запрещается проведение клинических исследований лекарственных средств на несовершеннолетних, не имеющих родителей». Вот и все, что сказано про педиатрические клинические исследования в РФ.
По сравнению со стимулирующим (содержащим требования и наказания за невыполнение) и мотивирующим (предусматривающим вознаграждение за выполнение) законодательством США и Евросоюза в области педиатрических КИ, Российское законодательство можно назвать не только слабо проработанным, но и рестриктивным (запрещающим педиатрические КИ с некоторыми исключениями), что приводит к закономерно малому (менее 5 % международных многоцентровых КИ к 2008 г.) и уменьшающемуся числу педиатрических КИ в России.
С 2004 по 2007 г. Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития (Росздравнадзором) было разрешено проведение 75 КИ в педиатрии, что в структуре всех КИ составило только 4 %. В 2007 г. Росздравнадзор одобрил в целом 563 исследования, 30 из них — с участием детей (5,3 %) (см. рисунок). Практически половину клинических учреждений, принимавших участие в педиатрических исследованиях, составили московские центры, около четверти — петербургские, и оставшиеся — единичные центры в других крупных городах РФ. В 2008 г. ситуация существенно не изменилась: из 615 одобренных Росздравнадзором КИ 31 (5,04 %) — в педиатрии, при этом подавляющее число клинических центров — московские (см. рисунок). По данным как 2007 г., так и 2008 г., чаще всего КИ проводятся у детей, страдающих бронхиальной астмой, эпилепсией, различными инфекционными болезнями и реже — при других заболеваниях (особенно гематологических) [18].
Несмотря на дискуссию, развернувшуюся в профессиональной среде и СМИ по поводу новой редакции этого закона, изменившего название на ФЗ «Об обороте ЛС в РФ», ни в одной из обсуждавшихся версий не было сделано изменений конкретно в тех пунктах, которые касаются педиатрических исследований. А это означает, что при сохранении существующих формулировок Российского законодательства в области детских КИ следует ожидать проведение в РФ только исследований поздних — ШБ и IV — фаз, т.е. российские педиатры будут получать доступ к участию в международных многоцентровых исследованиях с отставанием в несколько лет.
При регистрации новых ЛС в России придется практически полностью полагаться на данные зарубежных КИ и получать современные ЛС для детей с задержкой в несколько лет. Как следствие, стандарты лечения детских болезней в РФ будут содержать устаревшие ЛС и подходы к диагностике, профилактике и фармакотерапии.
В целом, положение с КИ в педиатрии, как свидетельствует мировой опыт (но не российский!), в настоящее время медленно, но неуклонно меняется в лучшую сторону. Напомним, что результаты проводимых КИ лекарственных препаратов у детей призваны способствовать постепенному заполнению достоверной информацией существовавших пробелов в педиатрической фармакотерапии. Педиатрам необходимо постоянно совершенствовать фармакотерапию своих маленьких пациентов.
Один из путей достижения данной цели — проведение КИ. Однако для того, чтобы исследования были успешными, и педиатры, и родители, и даже сами дети должны осознать их исключительную важность. Естественно, что без изменения существующего законодательства только понимания со стороны детских врачей, пациентов и их родителей будет недостаточно.
ЛИТЕРАТУРА
1. Планирование и проведение клинических исследований лекарственных средств. Под ред. Белоусова Ю. Б. М.: Изд-во Общества клинических исследователей, 2000. — 579 с.
2. PhRMA. Drug Discovery and Development. www.phrma.org
3. http://www.innovation.gov.uk/rd_scoreboard/index.asp
4. Вольская E. Новые перспективы для детских лекарств. Ремедиум 2007;№ 8.
5. Намазова Л. С. Клинические исследования с участием детей: альтернативы нет. Фармац. вестн. 2006;№ 37:442.
6. Микиртичан Г. Л. Ребенок как объект медицинского исследования. http://ideashistory.org.ru/pdfs/51mik.pdf
7. Kearns GL, Abdel-Rahman SM, Alander SW, et al. Developmental pharmacology — drug disposition, action, and therapy in infants and children. N Eng J Med 2003;349(12):1157-1167.
8. Незнанов H. Г., Никитин E. H., Мирошенков П. В. Биомедицинские исследования в педиатрии. Качеств. клин. практ. 2002;№ 2.
9. Steinbrook R. Testing medications in children. N Eng J Med 2002; 347(18):1462-1470.
10. Eden OB. Therapeutic trials in childhood ALL: what's their future. J Clin Pathol 2000;№ 53:55-59.
11. Pharmaprojects. www.pjbpubs.com/pharmaprojects/index.htm
12. Berntgen M. Ethical considerations for clinical trials performed in children. 2006. http://p9614.typo3server.info/fileadmin/archiv/Veranstal-tungen/Vortrag_BfArM_Ethical_considerations.pdf.
13. Best pharmaceuticals for children Act. http://www.fda.gov/ CDER/pediatric/PL107-109.pdf
14. Drug research and children. FDA Consumer Magazine, January - February, 2003. http://www.fda.gov/fdac/features/2003/103_drugs.html.
15. Murphy D. Pediatric Therapeutic Regulations and Trial Design. 2008. http://www.fda.gov/oc/opt/presentations
16. Murphy D. Update: USA Pediatric Drug Development. 2007. http://www.fda.gov/oc/opt/presentations
17. Regulation (EC) No 1901/2006 of the European Parliament and of the Council of 12 December 2006 on medicinal products for paediatric use. http://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/eudralex/vol-1/ reg_2006_1901 /reg_2006_1901_en.pdf
18. www.roszdravnadzor.ru
Сведения об авторах:
Намазова-Баранова Лейла Сеймуровна
заместитель директора по научной работе — директор НИИ профилактической педиатрии и восстановительного лечения НЦЗД РАМН, заведующая кафедрой аллергологии и клинической иммунологии педиатрического факультета Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, заведующая кафедрой факультетской педиатрии педиатрического факультета РГМУ им. Н. И. Пирогова, советник ВОЗ, член Исполкома Международной педиатрической ассоциации (IPA), д-р мед. наук, профессор
Завидова Светлана Спартаковна
исполнительный директор Ассоциации организаций по клиническим исследованиям
Адрес для переписки:
127006, Москва, ул. Малая Дмитровка, д. 5 Телефон: +7 (495) 699-4198 E-mail: [email protected]
107
BACKGROUND
Clinical trials in children — the history and modern times
L. S. Namazova-Baranova, S. S. Zavidova
Conversion of a chemical substance in the drug with the proven efficacy is a complex, expensive process, which sometimes lasts 12 - 15 years. The positive results of clinical drugs trials allow to register the drug. Currently, very few drugs were approved for use in children. Deficiency of pharmaceuticals designed specifically for use in children is forcing pediatricians to risk using drugs not registered for the treatment of young patients. How ever an inappropriate use of drugs and not intended for children dosage forms, use of dubious effectiveness medicines continue to be prescribed. Development of safe and effective pharmacotherapy for children requires clinical trials involving minors. The results of these studies are designed to contribute to the gradual filling existed gaps in pediatric pharmacotherapy with the reliable information. Article authors try to answer the question: What is more acceptable for a civilized society — children's participation in a carefully-designed, ethically approved clinical trial or the drug not intended to treat the child? Legally, many countries (US, European Union) are supporting the first position. Improvement and rationalization of the pharmacotherapy of young patients — is the main purpose of clinical research conducting.
KEYWORDS: drugs, application, clinical trials, children.
