CC BY
65
Оценка состояния проблемы нерегламентированных назначений в педиатрии: результаты опроса педиатров и родителей
Мардганиева Э.А., Рябченко В.А., Малышева Е.В., Фетисова Е.А., Кривогубец А.К., Абишев Р.Э., Раманатан К.
ООО «Новартис Фарма», Москва
Резюме. При проведении фармакотерапии у детей по-прежнему нерешённой остаётся проблема назначения лекарственных средств не в соответствии с инструкцией по их применению (off-label). В связи с вышеизложенным становится очевидной необходимость стимулирования проведения специально организованных клинических исследований, целью которых будет оценка эффективности и безопасности использования лекарственных препаратов у детей в различных возрастных группах. Однако сложность организации клинических исследований в педиатрии связана не только с регуляторными аспектами, но и с непониманием важности подобных исследований врачами-педиатрами и родителями. Авторами было проведено исследование, целью которого стало выявление частоты off-label назначений в Российской Федерации в педиатрической практике и отношений врачей и родителей к подобного рода использованию лекарственных препаратов. В результате было установлено, что практика off-label назначений широко распространена в российском здравоохранении и является рутинной для большинства респондентов. Наиболее высокая частота offlabel назначений отмечена в возрастной группе от 0 до 5 лет. Большинство врачей и родителей не считают себя ответственными за популяризацию клинических исследований, что указывает на необходимость общественного обсуждения проблемы. Родители выражают доверие врачам в выборе терапии или их рекомендациям о необходимости участия в клиническом исследовании. Выявлен портрет типичного «непримиримого противника» клинических исследований среди родителей.
Ключевые слова: off-label, педиатрия, клинические исследования, неинтервенционные исследования, дети, родители, фармацевтические компании, регуляции
The problem of off label drug use in pediatrics: pediatricians and parents survey results
Mardganieva E.A., Ryabchenko V.A., Malysheva E.V., Fetisova E.A., Krivogubets A.K., Abishev R.E., Ramanathan K.
LLC Novartis Pharma, Moscow, Russian Federation Abstract. The problem of off-label use is still unsolved during the pharmacotherapy in children. In connection with the above, the need to stimulate the conduct of specially organized clinical studies, the purpose of which will be to evaluate the efficacy and safety of using drugs in children in different age groups, becomes evident. However the complexity of the organization of clinical studies in pediatrics is associated not only with regulatory aspects but also with lack of understanding of the importance of these studies by pediatricians and parents. The authors conducted a study aimed at finding out the frequency of off-label prescriptions in the Russian Federation in pediatric practice and doctors' and parents' attitude to this kind of use of medications. The study has shown the evidence that the off-label prescription practice is widely-used in healthcare in Russia and is routine for most respondents. The highest frequency of off-label prescriptions is observed in the group of children from 0 to 5 years. The majority of physicians and parents don't consider themselves responsible for popularization of clinical trials which indicates that this problem should be widely discussed in the society. Parents trust physicians in terms of therapy choices or their recommendations regarding participation in clinical trials. A portrait of a typical "staunch opponent" of clinical trials among parents.
Keywords: off-label, pediatrics, clinical studies, non-interventional study, children, parents, pharmaceutical companies, regulations
Автор, ответственный за перепиской:
Мардганиева Эльвира Айратовна - к.м.н., старший медицинский советник по клиническим исследованиям; ООО «Новартис Фарма», Москва; тел.: +7 (985) 723-87-21; e-mail: Elvira.Mardganieva@novartis.com
Введение
При проведении фармакотерапии у детей по-прежнему нерешённой остаётся проблема использования так называемых. «нелицензированных» препаратов.
Понятие «unlicensed drug» включает в себя химические вещества, используемые в качестве лекарств, модификации разрешённых к использованию препаратов, импортные лекарственные средства (ЛС), разрешённые к применению в других странах) и назначения ЛС не в соответствии с инструкцией по их применению (off-label).
Известно, что до 75% лекарств в педиатрии применяются не по инструкции [1-4]. Говоря о проблеме unlicensed и off-label назначений, хочется отметить, что важен не сам факт отступления врача от существующих официальных рекомендаций. В конце концов, трудно заподозрить доктора в том, что его действие направлено во вред пациенту. Более того, в ряде ситуаций, например, в онкологии или токсикологии, нерегламентированное использование препаратов (цитостатиков, антидотов, средств паллиативной помощи) может быть оправдано, поскольку целью таких назначений является сохранение жизни пациента или облегчение его страданий [5].
Так, например, в России лекарственный арсенал лечения хронического персистирующего болевого синдрома в паллиативной педиатрии остаётся крайне ограниченным: нет пероральных форм морфина с немедленным высвобождением действующего вещества (короткого действия) для подбора базового обезболивания и купирования прорывной боли, нет таблеток, буккальных и интраназальных форм фен-танила для применения при прорывной боли, нет гидроморфона, оксикодона, а также пластырей с детскими дозировками, не зарегистрирован метадон для применения у детей, нет наркотических препаратов, которые можно использовать у детей младше двух лет, не регламентирована возможность подкожной или внутривенной постоянной инфузии морфина на дому. Кроме того, в РФ продолжает использоваться ряд синтетических опиатов для купирования хронической боли, которые не рекомендованы ВОЗ для использования у детей в силу отсутствия больших рандомизированных клинических исследований и небезопасности их применения в педиатрической практике, в частности трамадол (не лицензирован для педиатрической практики во многих странах) и тримепередин (промедол, который должен использоваться только для лечения острой боли) [6, 7].
Учитывая вышеизложенное, использующиеся в РФ лекарственные препараты для купирования хронического персистирующего болевого синдрома в абсолютном большинстве случаев назначаются off-label.
Однако при этом не может не волновать тот факт, что использование не разрешённого к применению
ЛС (unlicensed) или с нарушением инструкции по его применению (off-label) может сопровождаться развитием непредсказуемого эффекта вследствие особенностей его фармакодинамических и фарма-кокинетических свойств в детском возрасте, а также возникновением нежелательных реакций [8].
В связи с вышеизложенным становится очевидной необходимость стимулирования проведения специально организованных клинических исследований, целью которых будет оценка эффективности и безопасности использования лекарственных препаратов у детей в различных возрастных группах.
С этой целью регуляторы многих стран (США, страны Европейского Союза) утвердили различные руководства, которые бы всячески способствовали, а иногда и принудительно заставляли фармацевтические компании увеличивать количество клинических исследований в педиатрии. На протяжении многих лет регулирующие органы стран всячески побуждали фармацевтические компании к инициированию проведения клинических исследований у детей как в случае разработки и регистрации новых детских лекарственных форм препаратов, так и для добавления дополнительного детского показания в уже зарегистрированные ЛС [4, 9].
В настоящий момент на территории стран ICH (США, Европейский Союз, Канада, Швейцария, Япония и др.) введены в действие законодательные требования (регуляции) (Педиатрические регуляции №1901/2006 и поправка 1902/2006) которые предлагают производителям ЛС набор требований и поощрений за проведение высококачественных клинических исследований у детей. Регуляции применимы как новым, подаваемым на регистрацию ЛС, так и к новым показаниям и лекарственным формам уже зарегистрированных ЛС, как всё ещё обладающих патентной защитой или находящихся под действием свидетельства о дополнительной защите, так и ЛС с истекшими сроками патентной защиты.
В соответствии с этими регуляциями любой производитель, подающий заявку на регистрацию, должен предоставить результаты педиатрических клинического исследования в форме педиатрического плана разработки ЛС (PIP — Pediatric Investigation Plan), согласованного с новым педиатрическим комитетом Европейского агентства лекарственных средств. Согласно европейскому и американскому законодательствам, производители могут получить отказ от требований, если могут доказать, что ЛС не предназначено для использования у детей (например, ЛС для лечения болезни Альцгеймера), или получить отсрочку, если, например, проведение педиатрических клинических исследований задержит регистрацию ЛС у взрослых [1, 6].
В настоящий момент требование по предоставлению формы педиатрического плана разработки ЛС является обязательным требованием для всех
подаваемых на регистрацию в Европейском союзе новых ЛС. Начиная с 2009 года это требование стало обязательным для всех новых показаний, лекарственных форм и способов введения уже зарегистрированных ЛС.
В качества преференций для производителей, соблюдение педиатрического плана добавляет дополнительные 6 месяцев к сроку действия патентной защиты препарата. Для некоторых типов препаратов (например, орфанные препараты) срок эксклюзивности данных будет продлеваться на два года свыше обычных 10 лет.
На сегодняшний день основным документом, регламентирующим процедуру регистрации ЛС на территории Российской Федерации, является № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 г. Согласно статье 18 часть 16 «Подача и рассмотрение заявления о государственной регистрации лекарственного препарата для медицинского применения»: «Клинические исследования лекарственного препарата для медицинского применения в целях его государственной регистрации проводятся в Российской Федерации в порядке, установленном статьями 38-44 настоящего Федерального закона. Отчёт о проведённых исследованиях включается в состав раздела клинической документации регистрационного досье на лекарственный препарат для медицинского применения. Для лекарственных препаратов для медицинского применения, в отношении которых в результате экспертизы документов, представленных для определения возможности рассматривать лекарственный препарат для медицинского применения в качестве орфанного лекарственного препарата, такая возможность признана и в отношении которых проведены клинические исследования, выполненные за пределами Российской Федерации в соответствии с правилами Надлежащей лабораторной практики и правилами Надлежащей клинической практики, допускается включение в состав раздела клинической документации вместо отчёта о результатах клинических исследований лекарственного препарата для медицинского применения, проведённых в Российской Федерации, отчёта о результатах клинических исследований, выполненных за пределами Российской Федерации» [10].
Так как № 61-ФЗ не включает в себя подробных требований к процедуре внесения изменений в инструкцию по медицинскому применению ЛС, то многие эксперты ошибочно считали, что в случае внесения изменений в инструкцию по применению с целью расширения возрастного показания, требуются локальные клинические исследования. В большинстве случает это касалось регистрации детского возрастного показания. По данной причине, многие фармацевтические компании отказывались подавать на регистрацию изменения, особенно касающиеся расширения возрастного показания.
На сегодняшний день практика подачи изменений в регуляторные органы показала, что регуляторы пересмотрели своё отношение в регистрации детского возраста для препаратов, одобренных к применению у взрослых. Минздрав РФ принимает решения о регистрации новых показаний на основании данных клинических исследований у детей, проведённых в странах ICH [11].
Однако сложность организации клинических исследований в педиатрии связана не только с регуля-торными аспектами. Широко распространено мнение, что ребёнок не может выразить своего отношения к исследованию и поэтому попадает в разряд уязвимых категорий, для которых участие в исследовании не желательно. Наряду с этим родители больных детей нередко не понимают, что означает информированное согласие и каковы его юридические последствия, а поэтому не способны принять осознанное решение [7]. В итоге многие полагают, что любое исследование с участием детей — это всегда опасно.
В этой связи нами было проведено неинтервенционное наблюдательное исследование (НИИ), т.е. исследования, в котором данные собирались путём простого наблюдения событий в их естественном течении, не вмешиваясь в них активно.
Цель исследования
Целью НИИ стало выявление частоты off-label назначений в РФ в педиатрической практике и отношений врачей и родителей к подобного рода использованию лекарственных препаратов.
Задачи исследования
Были сформулированы следующие задачи исследования:
• Оценка отношения врачей и родителей к вопросу возрастных ограничений использования зарегистрированных в РФ препаратов.
• Анализ опыта врачей и родителей по использованию препаратов off-label в педиатрической практике.
• Выявление отношения врачей и родителей к вопросу проведения клинических исследований у детей в РФ.
В ходе работы над проектом были выдвинуты следующие гипотезы:
• Врачи-педиатры и родители имеют опыт применения препаратов не по возрастным показаниям.
• Отсутствует понимание со стороны врачей и родителей законодательного регулирования при проведении клинических исследований в педиатрии, что ведёт к уклонению от участия в решении проблемы.
• Педиатры, которым необходимы качественные клинические исследования с хорошим уровнем доказательности, консервативны и пассивны в вопросах проведения клинических исследований.
• Нет понимания со стороны практикующего медицинского сообщества, как изменить отношение родителей к проведению клинических исследований у детей.
Методология исследования
С целью проверки данных гипотез проведены несколько видов НИИ: глубинное интервью, качественно-количественное исследование в аудиториях врачей и родителей (анкетирование).
В глубинном интервью приняли участие 5 врачей педиатрического профиля Детской Областной Клинической Больницы г. Ростова-на-Дону, Детской Городской больницы г. Севастополя. Выявлен порядок назначения препаратов в детском отделении, регламентирующие документы, определён спектр вопросов для анкеты. Опрошено 5 родителей пациентов, получавших препараты не по возрасту, имеющих опыт вовлечения в клинические исследования, определён общий фон родительского сообщества и спектр вопросов для анкеты.
Для проведения анкетирования в рамках качественно-количественного исследования было создано 2 зеркальных опросника для родителей и докторов педиатрического профиля на https://docs.google.com.
Анкета для врачей педиатрического профиля:
https://docs.google.eom/forms/d/ e/1FAIpQLSesh4TiioGvvN_EN8NG9HRl5f_8Ti3EqhY npmfCxTAQwrzsDA/viewform#responses
Анкета для родителей:
https://does.google.eom/forms/d/e/1FAIpQ LScewpjlVLAXlNMsRCIjpNYIKAkoJ6iQkIFE-RpgAxFN0ytAfw/viewform#responses
Критерии включения в исследование.
Родители: наличие 1 и более детей в возрасте от 1 года до 16 лет.
Врачи-педиатры: наличие текущей практики в педиатрическом направлении не менее 1 месяца.
Расчёт минимального размера выборки производился с помощью онлайн калькулятора http:// medstatistic.ru/calculators/calcsize.htmlсо значением точности 90%, погрешности ±10%.
В опросе приняло участие 60 врачей детских отделений стационаров Ростовской, Воронежской областей, Крымского Федерального округа и города Севастополя и 63 родителя (аналогичных территорий).
Результаты
По результатам анализа родительской популяции нами было установлено, что более половины (60%) опрошенных имеют опыт применения препаратов не по возрастным показаниям. В большинстве случаев препарат назначил врач (90%) и результаты лечения полностью удовлетворили родителей (в 94% случаев). Большинство опрошенных родителей доверяют врачам при выборе терапии, 69% готовы дополнительно проконсультироваться с врачом при возникновении такой ситуации.
Анализ анкетирования врачей (рис. 1) показал, что 2/3 (67%) респондентов имеют опыт назначения препаратов не по возрастным показаниям. Чаще всего с такой практикой сталкиваются врачи в популяции детей от 1 года до 5 лет (63% врачей), 42% из них — у детей первого года жизни.
70% родителей и 40% врачей согласились с тем, что при отсутствии официального разрешения на применение лекарственного препарата в определённой возрастной категории требуется проведение специально организованных клинических исследований.
Все врачи считают, что клинические исследования необходимы для того, чтобы обеспечить детей необходимыми лекарственными препаратами. 80% врачей считают, что проблема действительно актуальна, однако почти 2/3 (60%) врачей не готовы принять участие в клинических исследованиях даже при необходимости для их собственного ребёнка. Это преимущественно молодые люди 31-40 лет, имеющие 1 ребёнка до 5 лет, без хронических заболеваний. Только 20% врачей, принявших участие в анкетировании, сталкивались с участниками клинических исследований. Все врачи (100%) считают, что нужно действовать через родительские организации и пациентские сообщества для популяризации клинических исследований в обществе.
Результаты анкетирования врачей представлены на рис. 2-7.
Был выявлен чёткий портрет родителей, «не готовых принять участие в клинических исследованиях», даже если это будет необходимо их ребёнку, имеющие крайне негативное отношение к подобной практике. Это женщины 31-40 лет (80%), имеющие одного ребёнка от 1 года до 5 лет (60%). 70% из них не знают, как защищены права участников, 50% испытывают негативные чувства при упоминании о клинических исследованиях у детей, у 70% дети болеют 1-3 раза в год (среди них примерно половина — часто болеющие дети). При этом 60% указанных респондентов считают, что нужно проводить просветительскую работу в отношении клинических исследований через врачей.
Результаты анкетирования родителей представлены на рис. 8-15.
100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%
от 0 до 1 от 1 до 5 от 5 до 7 от 7 до 12 от 12 до 16
2 и более раз 1 раз не назначал Рис. 1. Возрастная структура частоты off-label назначений (опрос врачей).
Рис. 2. Приходилось ли Вам назначать лекарства пациен- Рис. 3. Были Вы удовлетворены результатами лечения? там не по возрасту?
i f
■ Законодательством РФ
■ Уверен,
не защищены
■ Ничего не могу сказать по этому вопросу
г 1
1 80%
\ \ 20% ,
L \ А
■ Недостаточная информированность о практике клинических исследований, порядке его проведения, результатах
■ Страх негативного воздействия на организм ребенка
■ Другое
Рис. 4. Как по Вашему защищены права ребенка, участника исследования в РФ?
Рис. 5. Что, по Вашему мнению, является препятствием к согласию родителей на исследование?
Рис. 6. Готовы ли Вы принять участие в исследовании, если это будет необходимо Вашему ребёнку?
■ Привлекать
к сотрудничеству родительские организации и пациентские группы
■ Действовать через научные сообщества врачей
■ Другое
Рис. 7. Как по Вашему мнению можно повысить лояльность общества к практике клинических исследований в России?
Рис. 8. Приходилось ли Вам давать ребёнку лекарство, которое не показано по возрасту?
Рис. 9. Если «Да», при каких обстоятельствах это случилось?
Рис. 10. Были Вы удовлетворены результатами лечения?
■ Обеспечить детей необходимыми лекарственными препаратами
с минимумом побочных эффектов
■ Определить влияние новых лекарственных препаратов/или лекарственных препаратов для взрослых на организм ребенка
■ Другое
■ Проконсультируетесь с врачом
■ Будете искать информацию самостоятельно (в интернете,
у знакомых, в аптеке)
■ Ничего не будете делать
■ Не будете применять это лекарство
■ Дугое
Рис. 11. Если Вы поймёте, что лекарство, которое собираетесь дать ребёнку, не подходит ему по возрасту, Вы:
■ Недостаточная информированность
о практике клинических осследований, порядке его проведения, ожидаемых результатах
■ Страх негативного воздествия
■ Другое
Рис. 12. Клинические исследования с участием детей на Ваш взгляд необходимы в большей степени, чтобы:
Рис. 13. Что по Вашему мнению является препятствием к согласию родителей на исследование?
■ Привлекать к сотрудничеству родительские организации
и пациентские группы
■ Дествовать через научные сообщества врачей
■ Другое
Рис. 14. Готовы ли Вы принять участие в исследовании, если это будет необходимо Вашему ребенку?
Основные выводы:
• Большинство врачей и родителей имеют опыт применения препаратов off-label и полностью удовлетворены результатами лечения. Таким образом, практика off-label назначений широко распространена и является рутинной для большинства респондентов.
• Абсолютное большинство врачей и подавляющее большинство родителей не считают себя ответственными за популяризацию клинических исследований, что может быть следствием недостаточной осведомлённости и недостаточной транспарентности со стороны как регуляторных органов, так и индустрии в целом, что в свою очередь, указывает на необходимость общественного обсуждения проблемы. Возможным решением данной проблемы может быть повышение осведомлённости не
Рис. 15. Как по Вашему мнению можно повысить лояльность общества к практике клинических исследований в России?
только профессионалов, но и широкого круга общественности.
• Большинство опрошенных родителей выражают доверие врачам в выборе терапии или проведении клинических исследований.
• Выявленный портрет «непримиримого противника» клинических исследований подчёркивает необходимость сфокусированной коммуникации с женщинами 31-40 лет, имеющими одного часто болеющего ребёнка в возрасте от 1 года до 5 лет. Целями данной коммуникации должны стать обсуждение прав участников исследования и снижение негативного восприятия клинических исследований в целом.
• С ситуацией off-label назначения чаще всего сталкиваются дети в возрасте от 0 до 5 лет. Таким образом, проведение клинических исследований необходимо прежде всего в этой возрастной группе.
Литература
1. Ассоциация организаций по клиническим исследованиям [Электронный ресурс] Режим доступа http://acto-russia.org.
2. Баранов A.A. Российский национальный педиатрический формуляр ирациональное использование лекарственных средству детей. // Практика педиатра. — 2007. — N9. — С.З —11.
3. Зырянов С.К., Белоусов Ю.Б. Использование лекарств в педиатрии: есть ли проблемы? // Медицинские технологии. Оценка и выбор. 2011. № 2. С. 37-41.
4. Mott C.S. Allergy Medicine for Kids: Dosing and Labeling Can Be Complicated [Электронный ресурс]-Электрон.текстовые дан.-Режим доступа http:// mailchi.mp/med.html, свободный. — Загл. с экрана.
5. Формуляр лекарственных средств в паллиативной педиатрии / под редакцией Кумировой Э.В., Зырянова С.К. — Москва: 2016. — 246 с.
6. Завидова С.С., Намазова-БарановаЛ.С., Тополянская C.B. Клинические исследования лекарственных препаратов в педиатрии: проблемы и достижения. // Педиатрическая фармакология. — 2010. — Том 7. — №1 С. 6 — 14.
7. Титова A.P., Лсецкая И.Л., Зырянов С.К., Поливанов B.A. Нерегламентированное (off-label) применение лекарственных препаратов в педиатрической практике: нерешенные проблемы. // Педиатрическая фармакология. -201S. — Т. 12. — № 3. — С. 304—30S
S. Pope C. Qualitative research in health care: assessing quality in qualitative research. // Ibid. — 2000. — Vol. 320. — S6—SS.
9. Sutcliffe A.G. Prescribing medicines for children. // BMJ. — 1999 Jul 10; 319(7202):70-71.
10. Об обращении лекарственных средств /Постановление Правительства РФ от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ [Электронный ресурс] -Режим доступа https:// www.book.ru/book/9000S7/view.html.
11. Официальный сайт ICH [Электронный ресурс] Режим доступа http://www.ich.org/home.html.
