CC BY
132
Экспертная оценка
Использование лекарств в педиатрии: есть ли проблемы?
С. К. Зырянов, Ю. Б. Белоусов
Российский государственный медицинский университет им. Н. И. Пирогова, Москва, Россия
Значительное количество лекарственных средств, используемых в педиатрической практике, официально либо не разрешены к применению у детей (unlicensed), либо используются не в соответствии с указаниями инструкции по применению препарата (off label). Нерегламентированные назначения часто составляют около 50 % при лечении ребенка в стационаре, и более 10 % — при проведении фармакотерапии в амбулаторных условиях. От одной трети до половины возникающих в педиатрии неблагоприятных побочных реакций на лекарственные средства обусловлены unlicensed или off label назначениями. Таким образом, нерегламентированная фармакотерапия сопровождается повышенным риском возникновения осложнений.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: лекарственная терапия, педиатрия, off label назначения, неблагоприятные побочные реакции.
Применение лекарственных средств (ЛС) у детей в силу целого ряда причин имеет определенные особенности. Так, например, известно, что количество клеточных рецепторов варьируется в широких пределах в течение жизни и даже в течение суток, имеет обратную связь с концентрацией агонистов, в связи с чем могут быть неодинаковые ответы на фармакологическое воздействие у взрослых и детей раннего возраста.
У новорожденных, особенно у недоношенных детей, отмечают низкую чувствительность рецеп-торного аппарата к антидиуретическому гормону (что служит причиной недостаточного концентрирования мочи), а также сниженное количество рецепторов к ренину и альдостерону, что сочетается с высоким уровнем этих гормонов в плазме крови.
Особенности применения ЛС у детей зачастую обусловливаются изменениями фармакокинетики, связанными с особенностями всасывания из ЖКТ, количественными и качественными изменениями состава белковых фракций плазмы крови, функциональной незрелостью экскреторной функции и многими другими факторами [1].
В связи со сказанным нельзя отрицать крайнюю важность полноценного изучения свойств ЛС в детской популяции. Однако несмотря на всеобщее понимание данного факта три четверти используемых при лечении детей лекарственных препаратов в США не были изучены в клинических исследованиях и, соответственно, не имеют одобрения на применение в педиатрической практике [2, 3].
Таким образом, при проведении фармакотерапии у детей по-прежнему нерешенной остается пробле-
ма использования так называемых «нелицензиро-ванных» препаратов (понятие «unlicensed drug» включает в себя химические вещества, применяемые в качестве лекарств, модификации разрешенных к использованию препаратов, импортные ЛС, разрешенные к применению в других странах) и назначения ЛС не в соответствии с инструкцией по их применению (off label).
Off label назначения классифицируются следующим образом:
• использование противопоказанного препарата;
• назначение ЛС по новым, не зарегистрированным показаниям;
• применение в дозах, отличных от указанных в инструкции к препарату;
• использование у детей в возрасте, официально не разрешенном в инструкции по применению;
• назначение неблагоприятных лекарственных комбинаций;
• выбор неоговоренного в инструкции пути введения.
Назначение указанных препаратов всегда создает для клинициста-педиатра этическую проблему: на одной чаше весов — желание достичь положительного клинического эффекта, на другой — отсутствие опыта применения препарата и отсутствие официального разрешения регуляторных органов на применение медикамента в педиатрии.
Назначение unlicensed или off label препаратов остается общемировой медицинской проблемой, о чем свидетельствуют данные многочисленных исследований.
37
о
(Г)
со S
с; <
X <
о;
<
CQ О CZ
ш ^
и и
38
CL
О ш -Q Ш
О
О с; О х X ш
О X
а
ш
В проспективном исследовании, проведенном в отделении интенсивной терапии детского госпиталя в Ливерпуле в течение четырех месяцев, было установлено, что из 166 пациентов в возрасте от 1 до 15 лет, находившихся на лечении в период наблюдения, 70 % пациентов получили как минимум одно off label назначение [4].
В другое исследование [5], длившееся 13 недель, было включено 609 пациентов, средний возраст которых составил 2 года. Всего в указанной популяции проведено 2013 курсов лекарственной терапии, из которых 506 назначений (25 %) можно отнести к unlicensed или off label. При этом 36 % пациентов получили хотя бы один курс официально не регламентированной терапии. Установлено, что из 10 наиболее часто назначаемых в педиатрической практике ЛС четыре используются с нарушением инструкции по их применению: парацетамол, диклофенак натрия, морфин и сальбутамол.
В работе Conroy S и соавт. [6] изучалось, как часто происходят unlicensed и off label назначения в неонатологической практике. Авторами данного исследования показано, что 90 % пациентов, включенных в исследование, получили как минимум одно нерегламентированное назначение. Девять из 10 наиболее часто назначаемых медикаментов у данной категории пациентов можно отнести к категориям unlicensed и off label: гентамицин, бензил-пенициллин, фолиевая кислота, даливит, альбумин, витамин К, кофеин, флуклоксациллин и морфин. Таким образом, unlicensed и off label назначения в данной возрастной категории случаются значительно чаще, чем у более старших детей.
Данные, сходные с описанными, были получены в мультицентровом европейском исследовании [7]. Наиболее часто с нарушением инструкции по применению назначались анальгетики и бронхо-дилататоры.
В проспективное исследование, проведенное в 1998 г. в Нидерландах, был включен 8271 пациент в возрасте от 0 до 16 лет. Учитывались обращения к врачам общей практики. Всего за исследуемый период в популяции было сделано 17453 назначения ЛС, из которых 2667 (15,3 %) были отнесены к категории unlicensed, а 2381 (13,6 %) — к off label. Риск получить нерегламентированное назначение у пациентов, в лечении которых был использован хотя бы один лекарственный препарат, составил 45,5 %, при этом указанный показатель был на 18 % выше у девочек, чем у мальчиков. По сравнению с возрастной группой 6-12 лет, риск unlicensed и off label назначений в возрасте от 6 до 24 месяцев был выше в 2,6 раза, а в возрасте 2-6 лет — в 1,7 раза [8].
Поскольку заболеваемость респираторной патологией остается высокой, одно из проведенных проспективных исследований было посвяще-
но оценке рациональности использования препаратов для лечения заболеваний дыхательной системы у амбулаторных пациентов детского возраста, обратившихся за консультацией к врачам общей практики в Нидерландах в 1998 г. [9]. Когорта больных составила 2505 детей, которым было назначено 5253 курса фармакотерапии для лечения указанных заболеваний. Нерегламентированные назначения использовавшихся препаратов составили 37,1 %, из которых 16,8 % были unlicensed, а 20,3 % — off label. Больше всего вопреки указаниям инструкции по применению назначались антиастматические ЛС (39 %) и препараты для лечения кашля и простудных заболеваний (30 %). Unlicensed назначения чаще отмечались при использовании средств для лечения ринита (24 %) и антигистаминных препаратов (26,4 %). Наиболее часто нерационально назначались следующие ЛС: сальбутамол (не соблюдались указания по возрасту и дозе), дептропин (не лицензирован для использования), флутиказон (несоблюдение рекомендованного дозового режима), тербуталин (изменялись рекомендованные дозы) и натрия кромогликат (назальный спрей: инструкция не содержит информации об использовании в детском возрасте).
Зачастую проблема нерегламентированных назначений связана не с невнимательностью или профессиональной некомпетентностью врачебного персонала. Riordan F изучил 69 локальных клинических рекомендаций, предназначенных для использования в педиатрической практике [10]. Из 86 упомянутых в них ЛС только 47 (55 %) были лицензированы для назначения детям, в то время как 14 препаратов были разрешены к применению у детей только с определенного возраста или веса, а 24 (28 %) вообще не были разрешены к использованию в педиатрической практике.
Похвально желание педиатров совершенствовать проводимую фармакотерапию и использовать в своей практике новые лекарственные препараты. Wilton L и соавт. отследили, как часто использовались 63 новых лекарственных препарата в педиатрической практике [11]. Срок наблюдения составил 10 лет, наблюдением было охвачено 9081 ребенок в возрасте от 2 до 11 лет и 15256 подростков (12 - 17 лет), что составило 1,3 и 2,2 % общей популяции детей и подростков в Великобритании соответственно. Показано, что 44 из 63 только что появившихся на фармацевтическом рынке лекарственных препаратов было назначено пациентам в возрасте 2-11 лет, при том, что лишь шесть лекарств были разрешены к применению у детей с определенного возраста. Таким образом, около 2000 детей получили курс фармакотерапии хотя бы одним из 38 новых препаратов, не разрешенных к применению в педиатрической практике. Аналогичная ситуация отмечена при анализе проведенной фармакотера-
пии у подростков: использовано 58 из 63 новых препаратов, и только 8 из них разрешены к использованию в данном возрасте. Важно, что только малая часть (10 %) появляющихся на рынке новых лекарственных препаратов сразу имеют разрешение к использованию у детей, вследствие чего 22 % маленьких пациентов получают лечение новым ЛС, срок нахождения которого на фармацевтическом рынке не превышает 5 лет.
Говоря о проблеме unlicensed и off label назначений, хочется отметить, что важен не сам факт отступления врача от существующих официальных рекомендаций. В конце концов трудно заподозрить доктора в том, что его действие направлено во вред пациенту. Более того, в ряде ситуаций, например в онкологии или токсикологии, нерегламентирован-ное использование препаратов (цитостатиков, антидотов, средств паллиативной помощи) может быть оправдано, поскольку целью таких назначений является сохранение жизни пациента или облегчение его страданий [12].
Не может не волновать тот факт, что использование не разрешенного к применению ЛС (unlicensed) или с нарушением инструкции по его применению (off label) может сопровождаться развитием непредсказуемого эффекта вследствие особенностей его фармакодинамических и фармако-кинетических свойств в детском возрасте, а также возникновением неблагоприятных побочных реакций (НПР).
Проблема НПР важна не только с точки зрения влияния на течение основного заболевания и исход лечения, хотя известно, что более 70 % возникающих осложнений лекарственной терапии требуют дополнительной медикаментозной коррекции, а летальные осложнения возникают у 0,32 % госпитализированных пациентов [13]. Лечение НПР требует еще и огромных экономических затрат. Так, в США стоимость лечения всех НПР в год составляет 76 - 177 млн долл., при этом, для сравнения, расходы на лечение сахарного диабета составляют 45,2 млн долл., а кардиоваскулярных заболеваний — 117 - 154 млн долл. [14, 15].
Для изучения, насколько часто встречается НПР в детской популяции, Temple ME и соавт. было проведено исследование, целью которого явилась оценка частоты, тяжести и предотвратимости НПР у пациентов педиатрического стационара [16]. Продолжительность наблюдения составила 6 лет. В течение указанного периода было зарегистрировано 565 случаев НПР. Частота их возникновения составила 0,85 на 100 госпитализаций. Средний возраст пациентов был равен 9,6 лет. У 87,4 % пациентов аллергологический анамнез отягощен не был, в то время как у 2,8 % пациентов имелись указания на аллергическую реакцию на подозреваемый препарат в прошлом. Наиболее часто
НПР вызывали антибиотики (26,4 %), антиконвуль-санты (11,9 %) и опиоиды (11,5 %). Обращает на себя внимание тот факт, что 20,7 % НПР были предотвратимыми.
Gill AM с соавт. проведено проспективное исследование, в котором регистрировались все возникающие НПР у пациентов, находящихся на лечении в отделении интенсивной терапии [17]. Срок наблюдения составил 28 месяцев, в исследование было включено 909 пациентов в возрасте от 4 дней до 16 лет. У 10 пациентов было отмечено развитие НПР до поступления в стационар. У оставшихся 899 пациентов было выявлено 76 НПР на 35 различных ЛС. Частота развития НПР в исследуемой популяции составила 7 %. Наибольшая частота развития осложнений лекарственной терапии наблюдалась в возрастной группе 1-2 года. При этом 25 ЛС, ставших причиной развития НПР, назначались с нарушением инструкции по их применению, одно лекарство вообще не было разрешено к применению в педиатрической практике.
Чтобы определить, насколько часто возникает НПР вследствие применения unlicensed или off label ЛС, Turner S и соавт. провели 13-недельное проспективное исследование в пяти различных отделениях педиатрического профиля (общем, хирургическом, общесоматическом, неонатологиче-ском, отделениях кардиологической интенсивной терапии) [18]. Всего в исследовании участвовало 936 пациентов, которые поступали в указанные отделения 1046 раз. За все поступления пациенты получили 4455 курсов лекарственной терапии. В 507 случаях госпитализаций (48 %) пациенты получали одно или более unlicensed или off label назначение. НПР отмечены в 11 % случаев общего числа госпитализаций, причем возникновение НПР составило 3,9 % общего числа назначений в случае полного соблюдения требований инструкции, и 6 % — в случае нерегламентированных назначений.
Исследование с похожим дизайном было проведено в 2002 г. Horen B и соавт. [19]. Им было охвачено 1419 пациентов, из которых большинство составляли грудные младенцы и дети большего возраста. Возрастные группы в исследовании определяли в соответствии с рекомендациями EMEA [20]. Мальчиков в исследуемой популяции было достоверно больше. Среднее число назначенных препаратов каждому пациенту составило 3,04 ± ± 1,49. Во всех возрастных группах проводимая фармакотерапия была статистически достоверно интенсивней у мальчиков. Кроме того, среднее количество используемых ЛС было статистически достоверно выше в возрастной группе 28 дней — 23 месяца. В соответствии с АТС классификацией, наиболее часто назначались препараты из групп «Дыхательная система» (29,7 % назначений), «Пи-
39
u
(Г)
со S
с; <
X <
о;
<
CQ О с! ш
о о
40
CL
О ш -Q Ш
3
О
О с; О х X ш
О X
а
ш
щеварительный тракт и обмен веществ (23,6 %), «Противомикробные препараты для системного применения» (15,6 %), «Нервная система» (13,8 %) и «Дерматология» (5,4 %).
У 42 % пациентов было сделано хотя бы одно off label назначение. Различий в нерациональных назначениях мальчикам и девочкам выявлено не было. Из всего числа назначенных ЛС 18,9 % было использовано off label, при этом 11,5 % из них — по незарегистрированным показаниям, 4,7 % — в некорректной дозе, в 1,1 % — не учтен разрешенный возраст, в 0,6 % — применялись неблагоприятные лекарственные комбинации, в 0,6 % — назначение произведено при наличии противопоказаний, в 0,4 % — использован неоговоренный в инструкции путь введения.
В исследуемой популяции зарегистрировано 20 случаев НПР: 10 в возрасте 2-11 лет и 10 — в возрасте от 28 дней до 23 месяцев. Причиной их развития явились 15 ЛС: антибиотики (4 НПР связаны с приемом амоксициллина/клавуланата, 1 — амо-ксициллина, 2 — цефиксима и цефподоксима, 1 — кларитромицина), вакцины (3 НПР развились вследствие применения пятикомпонентной вакцины, 1 — вакцины от гриппа, 1 — оральной бактериальной вакцины), фенобарбитал, рацекадотрил, бетаметазон, хлоропирамин, домперидон, фен-спирид. Клиническими проявлениями НПР в 8 случаях были желудочно-кишечные расстройства, в 6 — кожные проявления, 3 — неврологические нарушения, 2 — лихорадка, в 1 — ринит. Ни одна из развившихся НПР не была расценена как серьезная. Частота развития НПР была в 1,4 раза (статистически достоверно) выше в популяции детей, получивших хотя бы один off label препарат. Частота встречаемости НПР не зависела от пола, возраста или общего числа назначений одному пациенту. Однако риск развития НПР существенно повышался при использовании off label препаратов из группы «Противомикробные средства для системного применения» (3,06; 95 % доверительный интервал 2,32; 8,11) и «Гормоны для системного применения» (4. 20; 95 % доверительный интервал 1,08; 16,40), и статистически значимо снижался при назначении ЛС из группы «Дыхательная система (0,20; 95 % доверительный интервал 0,07; 0,60). Назначение ЛС по незарегистрированным показаниям также ассоциируется с повышенным риском развития НПР, особенно в возрастной группе 28 дней — 23 месяца (3,94; 95 % доверительный интервал 1,12; 13,84).
Число развития случаев НПР (1,41 % от размера исследуемой популяции) в данном исследовании было сходно с показателями, полученными в других исследованиях как среди детей [21, 22], так и среди взрослых [23], в которых НПР также наиболее часто проявлялись в виде желудочно-кишеч-
ных расстройств и кожной сыпи и не были расценены как серьезные.
Возможность возникновения ситуаций off label назначений в российском здравоохранении обусловлена отсутствием единой нормативно-правовой базы применения ЛС в строгом соответствии с требованиями инструкции по их применению. В ст. 43 Основ законодательства Российской Федерации об охране здоровья граждан говорится о том, что в клинической практике могут использоваться только те ЛС, которые разрешены к применению в установленном законом порядке, т.е. прошедшие процедуру государственной регистрации и только по зарегистрированным показаниям. Та же ст. 43 закрепляет, что не разрешенные к применению, но находящиеся на рассмотрении в установленном порядке методы диагностики, лечения и ЛС могут использоваться для лечения лиц, не достигших возраста, установленного частью второй ст. 24 Основ (больные наркоманией в возрасте младше 16 лет, иные несовершеннолетние в возрасте младше 15 лет), только при непосредственной угрозе их жизни и с письменного согласия их законных представителей.
Таким образом, у детей применение ЛС по off label показаниям допускается только в случае, если данное показание находится на регистрации в Минздравсоцразвития, а состояние, при котором данное ЛС будет применяться по незарегистрированному показанию, представляет непосредственную угрозу жизни ребенка; на проведение этого вмешательства требуется письменное согласие законных представителей ребенка.
Следует отметить, что применение лекарственного препарата по незарегистрированным показаниям регламентируется также Положением о порядке применения лекарственных средств у больных по жизненным показаниям (утв. приказом Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 9 августа 2005 г. № 494). Согласно п. 5 Положения «не разрешенные к применению, но находящиеся на рассмотрении в установленном порядке лекарственные средства могут использоваться в интересах излечения пациента только после получения его добровольного письменного согласия, а для лечения лиц, не достигших возраста, установленного частью второй ст. 24 Основ законодательства Российской Федерации об охране здоровья граждан, только при непосредственной угрозе их жизни и с письменного согласия их законных представителей» [24].
Однако практика использования ЛС в российских клиниках далека от норм, прописанных в законодательстве.
Так, в результате анализа фармакотерапии 469 пациентов в возрасте от 1 дня до 17 лет (медиана — 8,9 лет) было установлено, что доля unlicensed на-
значений ЛС составила в среднем 34 %, off label — 54 %. [25]. В структуре unlicensed назначений лидировало использование ЛС, приготовленных в местной аптеке (73 %), и не разрешенных к применению у детей лекарственных форм (14 %). Среди off label назначений преобладало использование ЛС по не зарегистрированным показаниям (54 %), с нарушением режима применения (33 %) и без учета возрастных ограничений (12 %). Наиболее часто назначения из категорий unlicensed и off label встречались у новорожденных младенцев.
Из всего сказанного следует очевидный вывод: в повседневной врачебной практике не должно быть экспериментов. Изучение новых дозовых режимов, длительности курсов лечения, путей введения — это удел клинических исследований. Рутинное медикаментозное лечение должно проводиться в строгом соответствии с требованиями типовых клинико-фармакологических статей. Только таким образом мы сможем повысить эффективность и безопасность проводимой нашим пациентам фармакотерапии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Клиническая фармакология: национальное руководство. Под ред. Ю. Б. Белоусова, В. Г. Кукеса, В. К. Лепахина, В. И. Петрова. М.: ГЭО-ТАР-Медиа, 2009.
2. Sutcliffe AG. Br Med J 1999;319:70-71.
3. Cuzzolin L, Zaccaron A, Fanos V. Fundam Clin Pharmacol 2003;17: 125-131.
4. Turner S, Gill A, Nunn T, et al. Lancet 1996;347:549-550.
5. Turner S, Longworth A, Nunn AJ, Choonara I. Br Med J 1998;316: 343-345.
6. Conroy S, McIntyre J, Choonara I. Arch Dis Child Fetal Neonat Ed 1999;80:F142-F145.
7. Conroy S, Choonara I, Impicciatore P, et al. Br Med J 2000;320:79-82.
8. Jong GW, Eland IA, Sturkenboom CJM, et al. Br Med J 2002;324: 1313-1314.
9. Jong GW, Eland IA, Sturkenboom CJM, et al. Eur Respir J 2004;23: 310-313.
10. Riordan FA. IBr Med J 2000;320:1210.
11. Wilton LV, Pearce G, Mann RD. Pharmacoepidemiol Drug Safety 1999; 8:S37-S45.
12. Lifshitz M, Gavrilov V, Gorodischer R. Eur J Clin Pharmacol 2001;56: 839-841.
13. Seeger JD, Kong SX, Schumock GT. Pharmacotherapy 1998;18(6): 1284-1289.
14. Bootman L, Johnson JA. Arch Int Med 1995;155:1949-1956.
15. LesarTS, Briceland L, Stein D. JAMA 1997;277:312-317.
16. Temple ME, Robinson RF, Miller JC, et al. Drug Safety 2004;27(11): 819-829.
17. Gill AM, Leach HJ, Hughes J, et al. Acta Paediatr 1995;84:438-441.
18. Turner S, Nunn AJ, Fielding K, Choonara I. Acta Paediatr 1995;84: 438-441. (????см. ссылку [17])
19. Horen B, Montastruc J-L, Lapeyre-Mestre M. Br J Clin Pharmacol 2002;54:665-670.
20. EMEA. Note of Guidance of Clinical Investigation of Medicinal Products in the Paediatric Population. London: European Medicine Evaluation Agency;2000.
21. Menniti-Ippolito G, Raschetti R, Da Cas R, et al. Ital Paediatr Pharma-cosurveil Multicent Group Lancet 2000;355:1613-1614.
22. Impicciatore P, Choonara I, Clarkson A, et al. Br J Clin Pharmacol 2002; 52:77-83.
23. Montastruc P, Damase-Michel C, Lapeyre-Mestre M, et al. Clin Drug Invest 1995;10:117-122.
24. http://rniyazov.org/2010/03/22/primenenie-lekarstvennyx-sredstv-po-nezaregistrirovannym-pokazanprim/
25. Рачина С. А., Белохвостова А. С., Жаркова Л. П., Коновалова Л. В. Педиатр. фармакол. 2010;7(4):56-60.
Сведения об авторах:
Зырянов Сергей Кенсаринович
кафедра клинической фармакологии РГМУ им. Н. И. Пирогова, д-р мед. наук, профессор
Белоусов Юрий Борисович
зав. кафедрой клинической фармакологии РГМУ им. Н. И. Пирогова, член-корр. РАМН, профессор
Адрес для переписки:
105066, Москва, ул. Новая Басманная, д. 26, корп. 4, ГКБ № 6 Телефон: +7 (499) 261-2590; (499) 261-6510 E-mail: [email protected]
41
RESEARCH. ANALYSIS. EXPERTISE
Expert Evaluation
Drug use in paediatrics: are there any problems?
S. K. Zyryanov, Yu. B. Belousov
Many drugs used to treat children are either not licensed for use in paediatric (unlicensed) or prescribed outside the terms of the product license (off label). In hospital setting near one half of children receive an unlicensed or an off label prescription. In paediatric outpatients more than 10 % of prescriptions are either off label or unlicensed. One third to one half of adverse drug reactions occurring in paediatrics involved off label drug use. Therefore, the use of unlicensed or off label drugs is associated with a greater risk of complications.
KEYWORDS: drug therapy, paediatrics, off label prescriptions, adverse drug reaction.
