Новые производные нитрозомочевины (сrc 0510375 и CRC 680578) в сравнении с дтик у больных диссеминированной меланомой Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

5. Machover D., Gastiaburu J., Delgado M. et al. // Biomed. Pharmacother.— 1984.— Vol. 38.— P. 328—331.

6. Mandelli F., Testi A. М., Aloe Spiriti M. A. et al. // Haematologica.— 1986.— Vol. 71.— P. 34—38.

7. McCredle К. В. // Europ. J. Cancer Clin. Oncol.—

1985,— Vol. 21, N 1,— P. 1—3.

8. Mitrou P. S., Kuse.R., Anger H. et al. // Ibid.— Vol. 21, N 8,— P. 919—923.

9. Oki Т., Matsuzawa Y,, Yoshimoto A. et al. // J. Antibiot.— 1975,—Vol. 28, N 10,—P. 830—834.

W. Preisler H., Davis R. S., Krishner J. et al. // Blood.— 1987,— Vol. 69, N 5.— P. 1441 — 1449.

11. Rydnick S. A., Cadman E. C., Capizzi R. L. // Cancer.— 1979,—Vol. 44,—P. 1189—1193.

12. Sauter C., Fehr ]., Frick P. et al. // Europ. J. Cancer . Clin. Oncol.— 1982.—Vol. 18, N 8.—P. 733—737.

13. Yamada K-, Nakamura Т., Tsuruo T. et al. // Cancer Treat. Rev.— 1980,—Vol. 7,—P. 177—182.

Поступила 12.07.90

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 1991 УДК 616-006.81-085.2/ 3

И. Н. Петухова, Н. И. Переводчикова, В. А. Горбунова,

В. Д. Соколова, Л. В. Платинский

НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ НИТРОЗОМОЧЕВИНЫ (СКС 0510375 и С1*С 680578) В СРАВНЕНИИ С ДТИК У БОЛЬНЫХ ДИССЕМИНИРОВАННОЙ МЕЛАНОМОЙ

НИИ клинической онкологии

Эффективность химиотерапии при меланоме низка и для большинства цитостатиков не превышает 20% [1, 4, 5]. Наилучшие результаты получены при применении диметилтриазеноимида-золкарбоксамида (ДТИК), который активен у 24 % больных [2]. В то же время частота полных ремиссий (ПР) обычно не превышает 5% [6]. Комбинированная химиотерапия, не-

намного превосходит ДТИК [8]. Все вышесказанное обусловливает актуальность изучения новых противоопухолевых препаратов у больных меланомой. ,

По данным литературы, активность производных нитрозомочевины при меланоме составляет 12—26% [7]. В настоящее время проводится клиническое изучение двух новых отечественных нитрозопроизводных — СНС 0510375 и СК.С 680578. На основании I—II фаз клинических испытаний можно думать об их активности при злокачественной меланоме. Для более основательного суждения Необходимо сравнительное исследование СИС 0510375 и СИС 680578 с монохимиотерапией ДТИК.

Ввиду того что к началу наших исследований СИС 680578 находился на I фазе клинических испытаний, нами было предпринято 2 последовательных рандомизированных исследования с целью сравнения эффективности двух новых производных нитрозомочевины между собой и

СИС 0510375 с ДТИК-

Больные, включенные в исследование, в подавляющем большинстве ранее не получали нитрозопроизводных. Исключение составили 3 больных, леченных препаратами НММ и СИС 0510375. Кроме того, 7 больных не менее чем за 12 мес до включения в рандомизированное исследование получали профилактическое лечение ДТИК.

Рандомизацию проводили слепым способом по методу конвертов. СИС 0510375 вводили с уче-

том расфасовки (по 500 мг) в дозе 667 мг/м3

3 дня (суммарно 2,0 г/м2 на курс) с интервалом

4 нед. СИС 680578 применяли однократно по 550 мг/м2 с интервалом 6 нед. Режимы введения были выбраны исходя из данных клинических испытаний этих препаратов. ДТИК («Био-карбазин», Болгария) вводили в стандартном режиме по 400 мг (250—300 мг/м2) 5 дней подряд. Курс повторяли через 4 нед. Все 3 препарата вводили внутривенно струйно.

Рандомизированное клиническое изучение СИС 0510375 и ДТИК проведено у 32 больных, СИС 680578 и СИС 0510375 — у 40 больных. В связи с тем что терапевтические режимы применения СИС 0510375 и контингенты больных, получавших этот препарат, были идентичными, мы сочли возможным объединить полученные результаты и провести сравнительную оценку всех 3 изучаемых препаратов.

Оценены результаты лечения 70 больных, в том числе 17 больных, получавших биокарбазин’ 20 больных, леченных СЯС 680578, и 33 больных, получавших лечение СИС 0510375 (суммарно в двух исследованиях). 2 больных, леченных СИС 0510375, исключены из оценки ввиду потери из-под наблюдения. ,

Характеристика всех, трех групп больных по полу, возрасту, локализации метастазов, предшествующему лечению и другим параметрам представлена в табл. 1.

Эффективность оценивали после 2 курсов химиотерапии. При отсутствии прогрессирования лечение продолжали. Прогрессирование процесса (в том числе после 1-го курса) вызывало видоизменение лечения, однако оно не, являлось

перекрестным, так как это не входило в задачи исследования.

Оценка эффективности и токсичности проводилась в соответствии с критериями ВОЗ [3].

Данные об активности СИС 0510375 и СИС 680578 и биокарбазина представлены в табл. 2.

ПР достигнуто не было.

Частичные ремиссии (ЧР) отмечены у 18,2,

15,0 и 11,8 % больных, получавших СИС 0510375, СЯС 680578 и биокарбазин соответственно (р> >0,2).

Длительность ЧР составила при применении биокарбазина 3 и 6,5 мес, при лечении СЯС

0510375 — 2,5, 2,5, 3, 5,5+, 7+, 8 и 8+ мес,

при химиотерапии СИС 680578 — 4, 4,5 и 7,5+ мес.

Основные побочные действия и осложнения, возникшие в ходе химиотерапии биокарбазином, СИС 0510375 и СИС 680578, отражены в табл. 3. Следует отметить, что число больных с осложнениями превышает общее количество больных в связи с тем, что у одного и того же больного наблюдалось несколько побочных явлений.

Наиболее частыми осложнениями были желудочно-кишечные расстройства и-угнетение кроветворения.

Гастроинтестинальная токсичность проявлялась в основном в виде тошноты и рвоты и отмечалась у 30,0, 58,8 и 66,7 % больных при применении СИС 680578, биокарбазина и СИС 0510375 соответственно. Причем частота возникновения желудочно-кишечной токсичности при лечении СИС 0510375 была достоверно выше, чем при применении СИС 680578 (р<0,01).

Характеристика больных по полу, возрасту, распространенности процесса и предшествующему лечению

Параметры

Биокарбазнн CRC 0510375 CRC 680578

абс. °/ То абс. о/ /о абс. °/ /0

Число больных

Мужчины

Женщины

Средний возраст (годы)

Число курсов лечения данным препаратом Число больных, получивших более 1 курса Число больных, леченных амбулаторно Верификация процесса

Число больных с удаленным первичным очагом Локализация метастазов*:

кожа, мягкие ткани, лимфатические узлы то же+легкие

то же+другие внутренние органы Предшествующее лечение: только оперативное химиотерапия+лучевая терапия НММ

СЯС 0510375

.. дтик

прочие

Без предшествующего лечения

17 100,0 33 100,0 20 100,0

8 47,1 13 39,4 13 65,0

9 52,9 20 60,6 7 35,0

47,6 (19—72) 34 7 41,2 (18 16 45,9 -77) 67 48,5 49,0 (28—65) 39 9 45,0

15 88,2 19 57,8 9 45,0

17 100,0 33 100,0 20 100,0

11 64,7 27 81,8 17 85,0

10 62,5 21 65,6 11 55,0

3 18,75 9 28,3 3 15,0

3 18,75 2 6,1 6 30,0

5 29,4 15 ' 45,4 5 25,0

8 47,1 12 36,4 14 70,0

1 7 4 23,5 1 3 8 6 18,2 1 4 9 1 5,0

* Из расчета исключены 2 больных с меланомой прямой кишки и уретры без отдаленных метастазов.

Непродолжительный характер рвоты (в течение 2—3 ч) после введения всех.3 препаратов обусловил возможность амбулаторного лечения значительной части больных.

Введение СИС 680578 в свою очередь более часто осложнялось лейкопенией. Последняя наблюдалась у 65,0 % больных, получавших СИС 680578, и у 39,4 % больных, леченных СИС 0510375 (р< 0,05).

Достоверной разницы в частоте побочных действий СИС 0510375 и биокарбазина не выявлено.

Угнетение тромбоцитопоэза наблюдалось у 5,9, 6,1 и 15,0 % больных, получавших лечение био-карбазином, С1?С 0510375 и СИС 680578 соответственно. Разница недостоверна.

Лейко- и тромбоцитопения (в подавляющем числе наблюдений I—II степени) не требовала специальной коррекции, за исключением двух наблюдений глубокой миелосупрессии при применении СИС 0510375. У одного из этих больных угрожающая жизни токсичность (лейкопения IV степени, тромбоцитопения IV степени с геморрагическим синдромом) в сочетании со стоматитом II степени, диареей II степени развилась после 1-го курса лечения СИС 0510375 и была ку-

Таблица 2

Эффективность С1<С 0510375 и СИС 680578 в сравнении с био-карбазином

Количество больных

Препарат под- лежа- щих оценке ПР ЧР >50% ЧР <50% без эффекта

Биокарбазин 17 — 2 (11,8%') — 15 (88,2 %)

CRC 0510375 33 6 (18,2%) 1 (3,0%) 26 (78,8%)

CRC 680578 20 3 (15,0%) 17 (85,0%)

пирована симптоматическими средствами в условиях онкологического стационара. У другой больной лейкопения III степени, тромбоцитопения III степени, стоматит II степени, повышение температуры отмечались после 3-го курса химио-

ТаблицаЗ

Побочные явления и осложнения, наблюдавшиеся при лечении CRC 680578, CRC 0510375 и биокарбазином

Побочные явления и осложнения ' (по критериям ВОЗ) Число больных с осложнениями

биокарбазин (17 больных) CRC 0510375 (33 больных) CRC 680578 (20 больных)

абс. % абс,. % абс. %

Тошнота, рвота 10 58,8 22 66,7* 6 30,0*

I степени і 5 2

II » 8 14 4

III » 1 3 —

Диарея: — 5 15,2 . 1 5,0

I степени — 4 1

II » — 1 1 —

Стоматит II степени — 2 —

Лейкопения 3 17,6 13 6,1 13 65,0**

I степени 1 6 39,4** 9

II » 2 5 4

III—IV » — 2 6,1 —

Тромбоцитопения 1 5,9 2 6,1 3 15,0

I степени 1 1 3

II—III » — — —

IV » — 1 —

Алопеция II степени — 2 6,1 4 20,0

Повышение уровня

трансаминаз 2 11,8 1 3,0 —

I степени 2 — —.

II » — 1

Повышение уровня

креатинина, мочеви-

ны I степени — — 1 3,0 — —

Цилиндрурия — — 1 3,0 — —

Аллергические реакции 1 5,9 1 3,0 —

Р<0,01

р< 0,05.

терапии CRC 0510375 в период пребывания больной дома. К началу следующего курса токсические явления исчезли. Учитывая тот факт, что у этой больной отмечался нарастающий лечебный эффект (ЧР более 50 %), был проведен 4-й курс лечения CRG 0510375, доза препарата при этом снижена на 30 %. За исключением данного наблюдения, редукции доз не производилось.

Следует отметить, что первый больной получал ранее 2 профилактических курса ДТИК. Другая больная химиолучевого лечения в прошлом не получала. По-видимому, в данном случае имела место повышенная индивидуальная чувствительность к лечению CRC 0510375.

Другие проявления токсичности (см. табл. 3) были легкими или умеренными (I—II степени) и имели место лишь у отдельных больных.

Полученные данные свидетельствуют прежде всего о том, что токсичность новых производных нитрозомочевины — CRC 0510375 и CRC 680578 — является характерной для нитрозопроизводных.

Сравнительно невысокая эффективность всех 3 препаратов в данном исследовании можно объяснить тем, что большинство больных имели запущенные формы меланомы и несколько локализаций метастатического процесса. Использование химиотерапии, включая новые препараты, подчас являлось единственной возможностью лечения этих больных. " 7;

В то же время эффективность CRC 0510375 и CRC 680578 при меланоме сопоставима с активностью биокарбазина (ДТИК) и соответствует данным литературы об активности нитрозопроизводных при этом виде опухоли. >

Таким образом, подтвержденная нашим исследованием активность новых производных нитрозомочевины — CRC 0510375 и CRC 680578 — в отношении злокачественной меланомы создает перспективы для более, успешного лечения этих больных, имея в виду в дальнейшем создание комбинаций химиопрепаратов на их основе.

ЛИТЕРАТУРА

1. Блохин Н. Н., Переводчикова Н. И. // Химиотерапия опухолевых заболеваний.— М., 1984.— С. 152—157.

2. Гарин А. М., Алиев Д. А. // Лечение диссеминированных форм злокачественных новообразований.— Баку, 1988.—

С. 75—84.

3. Гарин А. М., Трапезников Н. Н. // Вопр. онкол.— 1978,— Т. 24, № 6,— С. 44—47.

4. Ahmann D. L., Creagan Е. Т., Hahn R. G. et al. // Cancer.— 1989,— Vol. 63.— P. 224—227.

5. Gutterman J. U., Scher H. I. // Cancer Medicine / Eds J. F. Holland, E. Frei III.— 2-nd ed.— Philadelphia, 1982,—P. 2109—2140. '

6. Hill G. J., Krementz E. T„ Hill H. J. // Cancer.— 1984.—

Vol. 53,— P. 1299—1305. ,

7. Mitchell E. P., Schein P. S. // Cancer Treat. Rep.—

1986,—Vol. 70, N 1,—P. 31—40.

8. Rumke Ph. // Cancer Chemotherapy and Biological Response Modifiers. Ann. 9 / Eds H. M. Pinedo, D. L. Longo, B. A. Chabner. Elsevier.— Amsterdam; New York; Oxford

1987,— P. 358-365.

Поступила 14.11.90

<g) Ю. В. БУЛАТ, 1991 УДК 616.5-006.81.04-085

Ю. В. Булат

ИНФУЗИИ БИОКАРБАЗИНА В ТЕРАПИИ ДИССЕМИНИРОВАННОЙ МЕЛАНОМЫ КОЖИ

НИИ клинической онкологии

Лечение диссеминированной злокачественной меланомы кожи остается одной из нерешенных проблем современной онкологии. Чрезвычайная злокачественность опухоли, быстрая диссемина-ция, слабая чувствительность к лечебным воздействиям создают большие трудности в борьбе с этим грозным недугом.

Диметил-триазено-имидазол-карбоксам ад (ДТИК,

дакарбазин, биокарбазин) является препаратом с систематически подтверждаемой противоопухолевой активностью при диссеминированной меланоме кожи, обычно в пределах 20—30 %, длительность ремиссий при этом колеблется в пределах 3—5 мес [1, 2, 5—7]. Большинство исследователей рекомендуют введение ДТИК по 250 мг/м2 струйно ежедневно 5-дневными курсами с интервалом 3—4 нед. Среди побочных эффектов ДТИК при введении в таком режиме отмечены тошнота, рвота, диарея, лейкопения, тромбоцитопения, реже алопеция, анемия.

Большинство химиотерапевтов считают, что начинать лекарственное лечение диссеминированной меланомы кожи нужно с применения ДТИК. Это препарат первой линии терапии. При неэффективности имидазол-карбоксамида последующая химиотерапия обычно малоперспектйвна [1,6].

При многих формах рака комбинированное назначение противоопухолевых препаратов вытесняет ! режим монотерапии. При меланоме результаты противоречивы. Пока включение ДТИК в состав комбинаций не улучшало общей результативности [5—7].

Попытки улучшить результаты лечения больных диссеминированной меланомой кожи направлены не только на поиск новых эффективных лекарственных средств, создание новых комбинаций противоопухолевых препаратов, но и на разработку новых режимов лечения [4]. В частности, имеются сведения о том, что ДТИК целесообразно применять в высокой дозе методом длительной инфузии [3, 9]. N. Thatcher и соавт. при применении 24-часовых инфузий ДТИК у 43 больных диссеминированной меланомой получили объективные ответы в 33 % случаев [8] .

ДТИК относится к трудным препаратам. Включение его в комбинации в режиме 5-дневных вливаний обычно сопровождается ухудшением переносимости химиотерапии.

Задачами нашего исследования являлись изучение лечебной эффективности биокарбазина, применяемого в режиме 24-часовой внутривенной инфузии, и характеристика основных побочных явлений, возникающих в процессе лечения у больных меланомой.

Материалы и методы. Высокие дозы биокарбазина вводили 44 больным диссеминированной меланомой. Введение препарата осуществляли при помощи аппарата «Ин-фузомат» через катетер, установленный в периферическую вену, с предохранением от света. Биокарбазин растворяли в 400 мл физиологического раствора.

Были использованы 4 дозовых режима; 1-й — 500 мг/м2/сут (9 больных); 2-й — 750 мг/м2/сут (10 больных); 3-й — 1000 мг/м2/сут (17 больных); 4-й— 1500 мг/м2/сут (8 больных) .

Курсы лечения повторяли каждые 3—4 нед. При повторных курсах дозы биокарбазина не повышали. Возраст больных