CC BY
29
лечением, то результаты применения этих двух методов лечения могут оказаться аналогичными и доказать превосходство одного из них можно только после специально проведенного строго рандомизированного исследования.
ЛИТЕРАТУРА
1. Сотников В. М., Полянская А. М., Паньщин Г. Л. и др. // Тер. арх,— 1989.— № 7.— С. 20—23.
2. Bron D., Stryyckmans А. // Europ. J. Cancer clin. Oncol.— 1987,— Vol. 23, N 5,— P. 459—463.
3. Cabanitlas F. // Hemat. Oncol.— 1985.— N 3.— P. 25—31.
4. Coiffier B., Bryon P. A., Berger F. et al. // J. Clin. Oncol.—
1986.— N 4.— P. 147—153.
5. Landberg T. G„ Hakansson L. G., Moller T. R. et al. // Cancer.— 1979,—Vol. 44,— P. 831—838.
6. Manch P., Leonard R., Skarin A. et al. // J. Clin. Oncol.— 1985.—N 3.—P. 1301—1308.
7. Miller T. P., Jones S. E. // Lancet.— 1979,— N 1.— P. 358— 360.
8. Miller T. P., Jones S. E. Ц Blood.—1983.—Vol. 62.— P. 413—418.
9. Monlardini S., Banfi A., Bonadonna S. et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.— 1980.—Vol. 6.—P. 125—134.
10. Prestidge B. R., Horning S. J., Hoppe R. T. // Int. J. Radiat. Oncol.— 1988,— Vol. 15,— P. 633—639.
11. Wagstaff J., Todd I., Deakin D. et al. // Cancer Chemother. Pharmacol.— 1987.— Vol. 20,— P. 53—58.
12. Wasserman Т. H., Tubiana M. // Int. J. Radiat. Oncol., Biol. Phys.—1988,—Vol. 14,—P. 187—201.
Поступила 04.02.91
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 1991 УДК 616.155.392-036.11.-085.28
А. А. Перилов, М. А. Волкова, Г. И. Калетин
ЛЕЧЕНИЕ ОСТРЫХ ЛЕЙКОЗОВ ВЗРОСЛЫХ АКЛАЦИНО-МИЦИНОМ А И ЦИТОЗАРОМ
НИИ клинической онкологии
В течение последних 10—15 лет эффективность терапии острых нелимфобластных лейкозов (ОНЛЛ) остается неизменной — 50—70 % полных ремиссий с медианой продолжительности около 18 мес [1]. Однотипность результатов определяется однотипностью терапевтических программ. Все без исключения современные программы терапии ОНЛЛ включают цитозар и какой-либо из антрациклиновых антибиотиков, чаще всего даунорубицин. Поиски путей повышения эффективности терапии привели к трем наиболее, значительным достижениям. Во-первых, появился принципиально новый метод — терапия высокими дозами цитозара, которая первоначально испытывалась при резистентных и рецидивных острых лейкозах, а сейчас все чаще используется в качестве -терапии первой линии [3, 11 ]. Во-вторых, в программы терапии стали включать новые препараты-цитостатики, в частности амсак-рин [3, 7] и вепезид [12]. В-третьих, были созданы и в настоящее время широко изучаются новые антрациклиновые антибиотики, в частности идарубицин [6], митоксантрон [2] и аклациномицин А.
Аклациномицин А был выделен Т. О1о и соавт. [9] в 1975 г. из Б^еркппусев даШаеив. Проведённые в 80-е годы испытания препарата по второй фазе клинического изучения показали, что аклациномицин А вызывает при резистентных и рецидивных острых лейкозах от 17 до
34% полных ремиссий [5, 8, 13]. Более того, выяснилось, что аклациномицин А способен вызывать полные ремиссии даже у тех больных, которые стали резистентными к другим антра-циклинам, по данным Р. Mitrou и соавт. [8], доля таких больных может достигать 17 %, a D. Machover и соавт. [5] —даже 35%. Возможно, это объясняется тем, что механизм действия этих препаратов имеет некоторые отличия [4].
В связи с испытаниями аклациномицина А, проводившимися в нашей клинике с целью его регистрации в СССР, с 1987 г. 31 пациент с различными вариантами острых лейкозов получил лечение комбинацией этого препарата с ци-тозаром. Аклациномицин А применялся в трех формах: аклапластин («Behring», ФРГ), аклакур («Leiras», Финляндия) или акларубицин (НИИ антибиотиков Минмедбиопрома СССР). Первоначально эти препараты были испытаны у больных резистентными и рецидивными острыми лейкозами, а в дальнейшем, с 04.88, аклакур и акларубицин стали использоваться у первичных больных ОНЛЛ.
Программа химиотерапии и характеристика больных. Программа химиотерапии, названная нами «5+5», включала аклациномицин А в дозе 25 мг/м2/сут в течение 5 дней 30-минутными внутривенными инфузиями или реже болюсными введениями, цитозар ' вводили также в течение 5 дней различными, ни равноэффективными методами [1]: по 100 мг/м /сут непрерывной внутривенной или подкожной инфузией или по 100 мг/м2 каждые 12 ч внутривенно или подкожно. Первые 9 больных резистентными и рецидивными острыми лейкозами, лечившиеся акла-пластином и цитозаром, получали также 6-меркап-топурин в дозе 100 мг/м2/сут 5 дней (программа ААМ); в дальнейшем, поскольку пуриновые антиметаболиты не улучшают результатов лечения ОНЛЛ [10], 6-меркаптопурин из комбинации. был исключен.
Резистентные и рецидивные острые лейкозы были у 14 больных (1-я группа). Среди них было 9 мужчин и 5 женщин в возрасте от 15 до 58 лет (медиана 33 года). Распределение больных в зависимости от FAB-варианта острого лейкоза было следующим: М2 — 4, М5а — 3, М3 и Мб — по 2, L2 — 2 и L1 — 1 больной. У 2 больных этой группы острые лейкозы типа М2 и Мб развились на фоне предшествовавшего малопроцентного лейкоза (РАИБ-транс по FAB-классификации), а у 2 других (М2 и М3) в анамнезе была массивная лучевая и лекарственная терапия по поводу семиномы яичка и властной гематосаркомы миндалины.
У 3 больных 1-й группы, страдавших острыми лейкозами, резистентными к химиотерапии, до начала лечения аклациномицином А было проведено без эффекта от 1 до 3 различных проти-волейкозных курсов и длительность заболевания от начала специфической терапии колебалась от
2 до 5 мес. Из 11 больных с рецидивами острых лейкозов у 9 аклациномицин А применялся в первом, а у 2 — во втором рецидиве. Длительность 1 ремиссии колебалась от 2,5 до 25 мес (медиана 8 мес), длительность 2 составила соответственно 4 и 5 мес. У 8 из 11 больных
программа, включавшая аклациномицин А, была первичной терапией рецидива, а у 3 пациентов до ее применения было без эффекта проведено
1—3 курса другого противолейкозного лечения.
У 7 больных 1-й группы состояние расценивалось как удовлетворительное, у 2 — относительно удовлетворительное и у 5 — средней тяжести. У 6 больных жалоб не было, у 2 отмечались оссалгии, а остальных беспокоила только слабость: у 1 пациента имелась лихорадка на уровне 38,0—38,5 °С. Кровоточивость наблюдалась нечасто: только у 2 больных была кожная пе-техиальная сыпь и у 1 — носовое кровотечение.
У 3 пациентов имелись экстрамедуллярные поражения: у больного М5а первым проявлением рецидива было появление сперва единичного опухолевого узла в коже, а затем ее генерализованное поражение, у больного М2 рентгенологически выявлялось поражение плевры, а у пациентки с М3 пальпировались увеличенная селезенка и узел в ткани молочной железы, при пункции которого были получены лейкозные властные клетки.
Гематологические характеристики больных 1-й группы представлены в табл. 1.
Среди 17 первичных больных острыми лейкозами, лечившихся по программе «5+5» (2-я
группа), было 6 мужчин и 11 женщин, возраст пациентов от 19 до 68 лет (медиана 41 год). У 3 пациентов был МО РАВ-вариант острого лейкоза, у 2 — М1, у 4 — М2, у 5 — М4 и у 2 — Мб; программа «5+5», усиленная двумя введениями винкристина и преднизолоном, была применена также у единственного наблюдавшегося нами пожилого больного пре-В-клеточным лимфобластным лейкозом, который, как известно, характеризуется плохим прогнозом. К моменту начала лечения половина больных (8) была в удовлетворительном или относительно удовлетворительном состоянии, а состояние остальных больных было тяжелым. Лишь у 1 пациента жалоб не было, а остальных беспокоила! лихорадка (7), оссалгии и боли во рту (по 3), а также слабость и головокружение. У 4 пациентов имелись массивные кожные проявления геморрагического синдрома, носовые и маточные кровотечения. Экстрамедуллярные поражения в этой группе наблюдались редко: так, увеличение лимфатических узлов отмечалось у 2 пациентов, печени и/или
^ Таблица 1
Некоторые показатели периферической крови и костномозгового пунктата 14 больных рецидивными и резистентными острыми лейкозами перед началом терапии по программе «5+5» или ААМ
Показатель Разброс Медиана Примечание
Кровь: <100 (у 5)
гемоглобин, г/л 65—157 114
лейкоциты, 109/л 0,7—66,6 3,8 >9,0 (у 2)
нейтрофилы, 10 /л 0—2,45 1,0 <0,4 (у 4)
тромбоциты, 109/л 13—945 85 <50 (у 6)
бластные клетки, °/ £ 0—98 22 0 (у 5)
Костный мозг: Гипоплазия
клеточность аспи-
рата, 109/л 10—690 91 (У 2)
бластные клет-
ки, % 9,6—97,6 74,4 <25 (у 2)
Таблица 2
Показатели периферической крови и костномозгового пунктата 17 первичных больных перед началом терапии по программе «5+5»
Показатель Разброс Медиана Примечание
Кровь:
гемоглобин, г/л 35—111 89 100 (у 3)
лейкоциты, 109/л 1,0—255 5,5 . 20 (у 7)
нейтрофилы, 109/л 0—13,5 0,58 0,4 (у 5)
тромбоциты, 109/л 15—470 126 50 (у 3)
бластные клетки, % 0—96 62 20 (у 4)
Костный мозг:
клеточность аспирата, Гипоплазия
109/л 10—625 250
(У П ,
бластные клетки,- % 7,0*—91,0 78,В 50 (у 14)
* У больной‘Мб, кроме 7% типичных миелобластов, в костном мозге было 82 % патологических эритробластов.
селезенки также у 2 и выраженная гиперплазия десен у 3.
Гематологические характеристики больных этой группы представлены в табл. 2.
Что касается сравнения подгрупп первичных больных, которым проводилась химиотерапия аклакуром (10 человек) и акларубицином (7 человек), то больные, получа.вшие акларубицин (медиана 35 лет, все не старше 50 лет), были несколько моложе, чем получавшие аклакур (медиана 45 лет, трое старше 60 лет). Кроме того, в этой же подгруппе распределение больных в зависимости от РАВ-варианта заболевания было прогностически менее благоприятным. Так, «наилучший» РАВ-вариант — М2 — был лишь у 1 больного из 10 по сравнению с 3 из 7. Таким образом, подгруппа больных, леченных алкалуром, была, во всяком случае, не более прогностически благоприятной, чем подгруппа получивших акларубицин.
Результаты. В группе рецидивных и резистентных острых лейкозов содержащие аклациномицин А программы ААМ и «5+5» индуцировали полные ремиссии в 4 (28,6%) из 14 случаев. У всех 4 больных ремиссии наступили уже после 1 курса. Все 4 ремиссии достигнуты у больных с рецидивами болезни, в том числе у обоих больных со вторичными лейкозами. Ни у одного из трех пациентов с первично резистентными лейкозами ремиссии добиться не удалось. Длительность полных ремиссий составила 2, 5,5, 8,5 и 17 мес. В последовавшем
рецидиве химиотерапию с аклациномицином А получал только 1 больной — без эффекта.
У остальных 10 больных лечение было проведено без эффекта. У 2 пациенток удалось провести 2-й курс химиотерапии с аклациномицином А, однако и он также оказался неэффективным.
В группе первичных больных полные ремиссии были достигнуты в 8 (47,1 %) случаях из 17, в том числе у 6 (60 %) из 10 больных, лечившихся аклакуром с цитозаром, и у 2 (28,6 %) из 7, получавших акларубицин с цитозаром (разница статистически недостоверна). В 4 случаях из 8 для индукции полной ремиссии потребовалось 2, а в одном — даже 3 '• курса
«5+5»; лишь у 3 больных ремиссии наступили уже после 1 курса. Длительность полных ремиссий по состоянию на 15.05.90 составляет от 1+ до 10+ мес при медиане срока наблюдения в ремиссии 7+ мес. У 4 больных, несмотря на проведение 3 курсов консолидации и ежемесячных противорецидивных курсов по той же программе, в сроки от 4 до 10 мес наступили рецидивы. В рецидиве программа «5+5» была применена только у 1 больной — без эффекта.
У 9 первичных больных программа «5+5» к успеху не привела. Ьй курс химиотерапии и последующий период цитопении пережили все больные. У 6 больных оказалось возможным проведение 2-го курса ■ лечения. После этого
2-го курса в период цитопении умерли 3 больных, в том числе 2 от инфекционных, осложнений цитопении, а 1 пациентка 68 лет от усугубления предсуществующей сердечной недостаточности. У остальных 3 больных еще после 1-го курса была достигнута частичная ремйссия, однако ни 2-й, ни 3-й курсы «5+5» к полной ремиссии у них не привели.
Что касается эффективности программы «5+5» в различных РАВ-подгруппах острых лейкозов, то небольшое число больных не позволяет сделать определенных выводов, однако нам представляется примечательным следующий факт. Из 5 наблюдавшихся нами больных М4, при котором прогноз, как известно, является относительно неблагоприятным, 3 достигли полной ремиссии:
Токсичность программы
Поскольку у больных с, рецидивными и резистентными острыми лейкозами токсическое действие химиотерапевтического режима может зависеть от длительности заболевания и предшествующего лечения, оценка токсичности программы «5+5» проведена только у 17 первичных, больных. Непосредственная переносимость программы была вполне удовлетворительной: так,* у 11 пациентов лечение переносилось-^ без каких-либо осложнений,!4 жаловались на тошноту и рвоту, а 2 беспокоила только умеренная тошнота. . . > . .-
;; Основным токсическим действием программы «5+5» было угнетение кроветворения. Так,. критической лейкопении,(под последней понимали снижение числа лейкоцитов до 1 ООО в 1 мкл и : менее) не было только у 5 , из 17 больных, а у остальных ее длительность составляла от 1 до 30 дней (медиана 10 дней). Чтр касается тром-боцитопении (число " тромбоцитов . менее ЗОХ X Ю9/л), то она развилась у 16 из-17 больных и продолжалась от 1 до 20 дней (медиана 10 дней) . Частота и выраженность септико-гемор-рагических осложнений в целом не отличалась от наблюдающихся после проведения „других цитозар-антрациклиновых программ. . ^ . .
Наиболее частым видом негематологической токсичности’программы было действие на печень. В период индукции ремиссии существенные откло;. нения печеночных биохимических показателей; от нормы отмечались гу 6 больных. У 5 пациенток повышение'активности сывороточных транс-аминаз и концентрации билирубина возникло через Ю—20 дней после окончания курса индукции ремиссии. Среди них было 2 больных (из ‘7), по-
лучавших акларубицин, и 3 (из 10) получавших аклакур. Таким образом, частота токсического гепатита в этих подгруппах была примерно одинаковой, однако тяжесть процесса оказалась различной:, у обеих пациенток, получавших акларубицин, гепатит относился к IV степени тяжести по классификации ВОЗ, требовал интенсивной инфузионно-трансфузионной терапии, проведения плазмафереза и гемосорбции и в одном случае послужил непосредственной причиной смерти, наступившей через месяц после 2-го курса химиотерапии. Напротив, при применении аклакура гепатотоксическое действие программы было выражено несравненно меньше — лишь у одной пациентки потребовалось удлинение интервала между курсами лечения и снижение доз цитоста-тиков. У шестой больной явления токсического гепатита развились через 5 нед после окончания 1-го курса индукции ремиссии, проведенного без эффекта (в миелограмме 91 % властных клеток), на фоне некупирующегося сепсиса; связь токсического гепатита с действием аклару-бицина в данном случае представляется сомнительной.
Другие виды негематологической токсичности программы отмечались редко. Так, у 1 пожилого больного в перерыве после лечения развилась выраженная диарея. Поскольку одновременно у больного была двусторонняя пневмония, требовавшая интенсивной антибиотической терапии, нельзя исключить, что причиной диареи был дисбактериоз, а не прямое цитостатическое повреждение слизистых оболочек желудо^но-кишеч-ного тракта. Еще одна больная (уже упоминавшаяся) умерла в перерыве после 2-го курса «5+5» от усугубления предсуществовавшёй сердечной недостаточности. У этой пациентки в течение многих лет существовала тахиаритмическая форма мерцания предсердий на фоне изменений хцитовидной железы. Применение сердечных глй-козидов позволило добиться урежения числа сердечных сокращёний и компенсации недостаточности кровообращения, однако самостоятельная (без назначения лечащего врача) отмена дигокси-на привела к возобновлению тахиаритмии и отеку легких. По нашему мнению, в данном случае убедительных оснований для констатации кардиотоксического действия аклакура не имеется.
В заключение следует отметить, что программа «5+5», включающая аклацинолшцин А и ци-тозар, является сравнительно малотоксичной и достаточно эффективной в терапии ОНЛЛ взрослых. Полученные нами данные не позволяют исключить, что акларубицин (СССР) может оказаться менее эффективным и более токсичным препаратом, чем аклакур («Leir’as*, Финляндия). Представляется целесообразным проведение прямых сравнительных испытаний этих препаратов.
ЛИТЕРАТУРА . ■
1. Перилов А. А. // Мед. реф. журн. XVIII.— 1986.—-
№ 10.— С. 4—9. ' ’ " ;
2. Artin Z. A., Case D., Wiernik P. et äl. // Fifth NCI-EORTC Symposium on New Drugs in Cancer Therapy.— Amsterdam, October 22—24, 1986.— Abstr. 9.37.
3. Artin Z. A. '// J. Clin. Oncol.—1987,—Vol. 5, N S.-Р. 371—375.
4'. Croaks S. Т., Dtívernay V. H.,‘ Gdlöan L. ét ai. // Mol. Pharmacol.— 1978.— Vol.! 14.— p. 290—298.
4 В-k ВОНЦ № 2
5. Machover D., Gastiaburu J., Delgado M. et al. // Biomed. Pharmacother.— 1984.— Vol. 38.— P. 328—331.
6. Mandelli F., Testi A. М., Aloe Spiritl M. A. et al. // Haematologica.— 1986.— Vol. 71.— P. 34—38.
7. McCredie К. В. // Europ. J. Cancer Clin. Oncol.— 1985,— Vol. 21, N 1,— P. 1—3.
8. Mitrou P. S., Kuse.R., Anger H. et al. // Ibid.— Vol. 21, N 8,— P. 919—923.
9. Oki T„ Matsuzawa Y,, Yoshimoto A. et al. // J. Antibiot.— 1975,—Vol. 28, N 10,—P. 830—834.
W. Preisler H., Davis R. S., Krishner J. et al. // Blood.—
1987,— Vol. 69, N 5.— P. 1441 — 1449.
11. Rydnick S. A., Cadman E. C., Capizzi R. L. 11 Cancer.— 1979,—Vol. 44,—P. 1189—1193.
12. Sauter C., Fehr ]., Frick P. et al. // Europ. J. Cancer . Clin. Oncol.— 1982.—Vol. 18, N 8.—P. 733—737.
13. Yamada K-, Nakamura Т., Tsuruo T. et al. // Cancer Treat. Rev.— 1980,—Vol. 7,—P. 177—182.
Поступила 12.07.90
(g) КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 1991 УДК 616-006.81-085.2/ 3
И. Н. Петухова, Н. И. Переводчикова, В. А. Горбунова,
В. Д. Соколова, Л. В. Платинский
НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ НИТРОЗОМОЧЕВИНЫ (CRC 0510375 и CRC 680578) В СРАВНЕНИИ С ДТИК У БОЛЬНЫХ ДИССЕМИНИРОВАННОЙ МЕЛАНОМОЙ
НИИ клинической онкологии
Эффективность химиотерапии при меланоме низка и для большинства цитостатиков не превышает 20% [1, 4, 5]. Наилучшие результаты получены при применении диметилтриазеноимида-золкарбоксамида (ДТИК), который активен у 24 % больных [2]. В то же время частота полных ремиссий (ПР) обычно не превышает 5% [6]. Комбинированная химиотерапия, не-
намного превосходит ДТИК [8]. Все вышесказанное обусловливает актуальность изучения новых противоопухолевых препаратов у больных меланомой. ,
По данным литературы, активность производных нитрозомочевины при меланоме составляет 12—26% [7]. В настоящее время проводится клиническое изучение двух новых отечественных нитрозопроизводных — CRC 0510375 и CR.C 680578. На основании I—II фаз клинических испытаний можно думать об их активности при злокачественной меланоме. Для более основательного суждения Необходимо сравнительное исследование CRC 0510375 и CRC 680578 с монохимиотерапией ДТИК.
Ввиду того что к началу наших исследований CRC 680578 находился на I фазе клинических испытаний, нами было предпринято 2 последовательных рандомизированных исследования с целью сравнения эффективности двух новых производных нитрозомочевины между собой и
CRC 0510375 с ДТИК-
Больные, включенные в исследование, в подавляющем большинстве ранее не получали нитрозопроизводных. Исключение составили 3 больных, леченных препаратами НММ и CRC 0510375. Кроме того, 7 больных не менее чем за 12 мес до включения в рандомизированное исследование получали профилактическое лечение ДТИК.
Рандомизацию проводили слепым способом по методу конвертов. CRC 0510375 вводили с уче-
том расфасовки (по 500 мг) в дозе 667 мг/м3
3 дня (суммарно 2,0 г/м2 на курс) с интервалом
4 нед. CRC 680578 применяли однократно по 550 мг/м2 с интервалом 6 нед. Режимы введения были выбраны исходя из данных клинических испытаний этих препаратов. ДТИК («Био-карбазин», Болгария) вводили в стандартном режиме по 400 мг (250—300 мг/м2) 5 дней подряд. Курс повторяли через 4 нед. Все 3 препарата вводили внутривенно струйно.
Рандомизированное клиническое изучение CRC 0510375 и ДТИК проведено у 32 больных, CRC 680578 и CRC 0510375 — у 40 больных. В связи с тем что терапевтические режимы применения CRC 0510375 и контингенты больных, получавших этот препарат, были идентичными, мы сочли возможным объединить полученные результаты и провести сравнительную оценку всех 3 изучаемых препаратов.
Оценены результаты лечения 70 больных, в том числе 17 больных, получавших биокарбазин’ 20 больных, леченных CRC 680578, и 33 больных, получавших лечение CRC 0510375 (суммарно в двух исследованиях). 2 больных, леченных CRC 0510375, исключены из оценки ввиду потери из-под наблюдения. ,
Характеристика всех, трех групп больных по полу, возрасту, локализации метастазов, предшествующему лечению и другим параметрам представлена в табл. 1.
Эффективность оценивали после 2 курсов химиотерапии. При отсутствии прогрессирования лечение продолжали. Прогрессирование процесса (в том числе после 1-го курса) вызывало видоизменение лечения, однако оно не, являлось
перекрестным, так как это не входило в задачи исследования.
Оценка эффективности и токсичности проводилась в соответствии с критериями ВОЗ [3].
Данные об активности CRC 0510375 и CRC 680578 и биокарбазина представлены в табл. 2.
ПР достигнуто не было.
Частичные ремиссии (4P) отмечены у 18,2,
15,0 и 11,8 % больных, получавших CRC 0510375, CRC 680578 и биокарбазин соответственно (р> >0,2).
Длительность 4P составила при применении биокарбазина 3 и 6,5 мес, при лечении CRC
0510375 — 2,5, 2,5, 3, 5,5+, 7+, 8 и 8+ мес,
при химиотерапии CRC 680578 — 4, 4,5 и 7,5+ мес.
Основные побочные действия и осложнения, возникшие в ходе химиотерапии биокарбазином, CRC 0510375 и CRC 680578, отражены в табл. 3. Следует отметить, что число больных с осложнениями превышает общее количество больных в связи с тем, что у одного и того же больного наблюдалось несколько побочных явлений.
Наиболее частыми осложнениями были желудочно-кишечные расстройства и-угнетение кроветворения.
Гастроинтестинальная токсичность проявлялась в основном в виде тошноты и рвоты и отмечалась у 30,0, 58,8 и 66,7 % больных при применении CRC 680578, биокарбазина и CRC 0510375 соответственно. Причем частота возникновения желудочно-кишечной токсичности при лечении CRC 0510375 была достоверно выше, чем при применении CRC 680578 (р<0,01).
