CC BY
28
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
CLINICAL INVESTIGATIONS
© Коллектив авторов, 1994 УДК 615.277.3
Ю.В. Булат, М.Р. Личиницер, А.П. Будько,
Е.Ю. Колесников, Н.И. Зимакова, А.М. Гарин
КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ CRC 680578
НИИ клинической онкологии,
НИИ экспериментальной диагностики и терапии опухолей
CRC 680578 представляет собой новое хлорэтильное производное N-алкилнитрозомочевины [1 ]. При изучении механизма его действия обнаружено, что в опухолевых клетках мышей происходит преимущественная задержка синтеза ДНК. Нарушение вторичной структуры ДНК при этом менее выражено чем для
1, 3-бис(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевины (BCNU) и 1-метил-1-нитрозомочевины (MNM). Терапевтическая доза не изменяет активность ферментов синтеза ДНК de novo, а также рибонуклеотидредуктазы и тимидин-киназы. В то же время существенно подавляется активность ДНК-полимераз а и ß. Особый интерес представляют биохимические особенности лекарственной устойчивости к CRC 680578. Основное значение имеет усиление процессов репарации с включением ДНК-полимераз а и ß, но не активность 06-алкилгуанин-ДНК-трансферазы в опухолевых клетках.
Противоопухолевая активность CRC 680578 изучена у экспериментальных животных в сопоставлении с BCNU и MNM. Преимущества CRC 680578 продемонстрированы при раке легкого Льюиса (излечение 50— 70%), саркоме-37 (УПЖ 106%, излечение 10%), штаммах АКАТОЛ, Са-755 (УПЖ 60%). Отмечено торможение роста гепатомы 22с и ОЖ-5 (УПЖ 70%), в то время как BCNU был неэффективен. CRC 680578 излечивал в 2 раза больше животных с лейкозом L-1210 по сравнению с BCNU (85 и 45% соответственно). Он оказался также более эффективным при лейкозе Р-388 (излечение 50%), плазмоцитоме МОРС-406 (УПЖ 113%).
При лейкозе L-1210 CRC 680578 сохраняет высокую эффективность при устойчивости к MNM и имеет только частичную перекрестную устойчивость с BCNU, эффективен при лечении опухолей, резистентных к цитозинарабинозиду, 5-фторурацилу, частично эффективен при резистентности к цисплатину.
В токсикологических экспериментах установлено, что лимитирующей токсичностью CRC 680578 являются лейкопения и тромбоцитопения.
Фаза I клинического изучения CRC 680578 показала, что лечебной дозой при однократном внутривенном введении является 400 мг/м2, вводимая 1 раз в 6—8 нед. Частота лейкопений при этом составила
Yu. V. Bulat, M.R. Lichiniiser, A.P. Budko,
E. Yu. Kolesnikov, N.I. Zimakova, A.M. Garin
CLINICAL AND PHARMACOLOGICAL STUDY OF CRC 680578
Research Institute of Clinical Oncology, Research Institute of Experimental Diagnostics and Therapy of Tumors
CRC 680578 is a new chlorethyl derivative of N-alkylnitrosourea [1]. As determined in experiments on mice its mechanism of action is inhibition of DNA synthesis. Destruction of DNA secondary structure is less pronounced as compared to 1,3-bis (2-chlorethyl)-l-nitrosourea (BCNU) or 1-methyl-l-nitrosourea (MNM). At therapeutic doses the drug had no effect on activity of enzymes of DNA de novo synthesis or ribonucleotidreductase and thymidinekinase. At the same time it suppressed considerably activity of DNA-polymerases a and fi. Of especial interest are peculiarities of drug resistance to CRC 680578. Enhancement of reparation involving DNA-polymerases a and /3 is prevailing rather than activity of 06-alkylguanine-DNA-transferase in tumor cells.
Antitumor activity of CRC 680578 was studied in experimental animals in comparison with BCNU and MNM. CRC 680578 was more effective in Lewis lung carcinoma (50—70% complete response), sarcoma-37 (106% increase of life span — ILS, 10% complete response), AKATOL and Ca-755 strains (ILS 60%). The drug inhibited growth of hepatoma 22c and OZh-5 (ILS 70%), while BCNU was not effective. Complete response to CRC 680578 in animals with leukemia L-1210 was twice as great as to BCNU (85 and 45%, respectively). The drug was also more efficient in treatment for leukemia P-388 (50% complete
response), plasmocytoma MOPC-406 (ILS 113%).
In treatment for leukemia L-1210 CRC 680578 was highly effective in MNM-refractory cases and inhibited but partial cross resistance with BCNU, was effective in tumors refractory to cytosinarabinoside, 5-fluorouracil, partially effective in cisplatin-resistant tumors.
Leukopenia and thrombocytopenia were found to be CRC 680578 limiting toxicities.
Phase I clinical study established CRC 680578 therapeutic dose to be 400 mg/m2 as administered intravenously, once at a 6-8-week interval. The rate of leukopenia occurrence was 17.6%. A dose of 550— 770 mg/m2 led to leukopenia in 91.7% and to thrombopenia in 33% of the cases. Maximum tolerated clinical dose was 950 mg/m2. Leukopenia 80%,
17,6%. Доза 550—770 мг/м приводила к лейкопении в 91,7%, тромбоцитопении — в 33% случаев. Максимально переносимая клиническая доза — 950 мг/м . Частота лейкопении — 80%, тромбоцитопении — 80%.
Угнетение гемопоэза возникает отсроченно, что затрудняет проведение повторных курсов с рациональными интервалами.
В период фазы I лечебный эффект получен при меланоме и немелкоклеточном раке легкого [2, 3].
Клинико-фармакологическое изучение CRC 680578 проведено у 24 больных (14 женщин и 10 мужчин) с диссеминированной меланомой кожи.
В возрасте до 50 лет было 20 больных, старше 50 лет — 4 больных. Ранее цитостатические препараты получали 13 (54%) больных: имидазолкарбокса-мид — 6 больных, цисплатин+блеомицин — 6 больных, винкристин+дактиномицин — 1 больной. Срок от окончания предыдущего лечения составлял более 4 нед, при этом во всех случаях отмечено прогрессирование болезни.
Разработан режим введения CRC 680578 в 1-й и 8-й дни с интервалами между курсами 5—6 нед. Первоначальная доза составляла 1/3 нетоксичной дозы у собак (60 мг/м ), разделенная на 2 введения — по 30 мг/м2 в 1-й и 8-й дни. Препарат вводили внутривенно в 10— 40 мл изотонического раствора натрия хлорида. Повышение дозы у следующих больных проведено в соответствии с модифицированной шкалой Фибоначчи.
Фармакокинетику CRC 680578 и его изомеров изучали после введения препарата в 1-й и 8-й дни. Образцы крови брали до введения, через 5, 10, 20, 30, 45, 60 и 90 мин после введения первой и второй дозы. Мочу собирали в течение 12 ч после введения препарата. Обработка образцов и фармакокинетические исследования проведены по разработанным методикам с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии.
Результаты. CRC 680578 использовали у 24 больных с диссеминированной меланомой кожи в разовой дозе от 30 до 450 мг/м2 в 1-й и 8-й дни (курсовая доза от 60 до 900 мг/м ) внутривенно.
Сведения о повышении дозы препарата во время 1-го курса лечения представлены в табл. 1.
Повторные курсы лечения получили 11 больных . Интервалы между курсами составляли 5—6 нед. При разовой дозе от 30 до 150 мг/м2 4 больных получили 3—4 курса, 1 больной — 2 курса без побочных эффектов.
При разовой дозе 210 мг/м2 4 курса лечения не сопровождались побочными эффектами, а после 5-го курса возникла тромбоцитопения (94,0 - 109/л). При 6-м курсе произведено введение только одной дозы (1-й день), после чего появились тромбоцитопения (90,0- 109/л) и лейкопения (2,1 • 109/л) длительностью более 6 нед.
При разовой дозе 300 мг/м после 2-го курса отмечалась лейкопения (1,8- 109/л) длительностью 2 нед, 3-й и 4-й курсы побочными эффектами не сопровождались.
При разовой дозе 360 мг/м2 после одной дозы 2-го курса отмечена лейкопения (1,8- 109/л) длительно-
thrombopenia 80%.
Hemopoiesis suppression is delayed which makes difficult retreatment at rational intervals.
During phase I study therapeutic effect was detected in melanoma and non-small cell lung cancer [2, 3 ].
Clinical pharmacological study of CRC 680578 was performed in 24 patients (14 females and 10 males) with disseminated skin melanoma.
20 patients were under and 4 above 50 years of age. 13 (54%) patients had previous cytostatic therapy with imidasolecarboxamide (6), cisplatin+bleomycin (6), vincristine+dactinomycin (1). The terms following previous treatment were more than 4 weeks, progressive disease was detected in all the cases.
A regimen of CRC 680578 administration on days 1 and 8 at a 5—6-week intercycle interval was developed. The starting dose was 1/3 of the non-toxic dose for dogs (60 mg/m2) divided into two administrations on days 1 and 8 at 30 mg/m2 each. The drug was administered intravenously in 10—40 ml of saline solution. The patients to follow were treated with doses escalated by a modified Fibonacci progression.
Pharmacokinetics of CRC 680578 and its isomers was studied after drug administrations on days 1 and 8. Blood was harvested before and 5, 10, 20, 30, 45, 60, 90 min after administration of the first and second doses. Urine was harvested at 12 h following drug administration. Treatment of the samples and pharmacokinetic study were performed by techniques involving high performance liquid chromatography.
Results. CRC 680578 was given to 24 patients with disseminated skin melanoma at single doses ranging from 30 to 450 mg/m on days 1 and 8 (course dose 60—900 mg/m ) intravenously.
Information on drug dose escalation during the first treatment cycle is presented in table 1.
In 11 patients the therapy with CRC 680578 was repeated at 5—6 week intervals. 4 patients received 3—4 cycles and 1 patient — 2 cycles at a single dose 30—150 mg/m2 without side effects.
At a single dose 210 mg/m2 there were no adverse reactions following 4 cycles of therapy while thrombocytopenia (94.0 • 109/1) was observed after cycle 5. Cycle 6 consisted of one dose only (day 1) and resulted in thrombocytopenia (90.0-109/1) and leukopenia (2.1 109/1) of more than 6 week duration.
At a single dose 300 mg/m2 leukopenia (1.8-109/1) of 2-week duration was detected after the second cycle, cycles 3 and 4 induced no side effects.
At a single dose 360 mg/m leukopenia (1.8 • 109/1) was observed after one administration of cycle 2, another patient presented thrombopenia (40.0 • 109/1) and leukopenia (2.0 -109/1) of duration more than 6 weeks. The single dose 450 mg/m2 was reduced in cycles 2 and 3 (on day 1 only) if thrombopenia occurred after cycle 1. Leukopenia (3.3 10/1) and thrombopenia (105.0-109/1), duration 2 weeks, were detected after cycle 3; in another case leukopenia (2.0-10 /1), duration 2—6 weeks, was observed after cycles 2—6 of chemotherapy.
Таблица1 Tablel
Повышение дозы CRC 680578 у 24 больных с меланомой кожи CRC 680S78 dose escalation in 24 skin melanoma cases
Разовая доза, мг/м2 День введения Курсовая доза, мг/м2 Число больных Побочные эффекты Число больных, получивших повторные курсы
ЗО 1-й и 8-й 1 and 8 60 3 — 2
60 1-й и 8-й 1 and 8 120 2 — 1
100 1-й и 8-й 1 and 8 200 2 — 1
150 1-й и 8-й 1 and 8 300 2 Лейкопения I степени Grade I leukopenia 1
210 1-й и 8-й 1 and 8 420 3 — 1
300 1-й и 8-й 1 and 8 600 2 — 1
360 1-й и 8-й 1 and 8 720 2 — 2
360 1-й 1 360 1 — —
450 1-й и 8-й 1 and 8 900 5 Лейкопения I степе-ни+тромбоцитопения I степени — 1 больной; тромбоцитопения I степени — 2 больных Grade I leukopenia + grade I thrombopenia, 1 case; grade 1 thrombopenia, 2 cases 2
450 1-й 1 450 1 Повышение уровня трансаминаз Transaminase elevation
Single dose, mg/m2 Day of administration Course dose, mg/m2 No. of cases Side effects No. of cases receiving repeated cycles
стью 6 нед; у другой больной только после 4-го курса отмечены тромбоцитопения (40,0-109/л) и лейкопения (2,0-10 /л) длительностью более 6 нед. При разовой дозе 450 мг/м2 в случае тромбоцитопении после 1-го курса доза CRC 680578 при 2—3-м курсах снижалась (только 1-й день), при этом после 3-го курса отмечены лейкопения (3,3-109/л) и тромбоцитопения (105,0- 109/л) длительностью 2 нед; в другом случае после 2—6-го курсов наблюдали лейкопению (2,0-109/л) длительностью 2—3 нед.
Повышение уровня трансаминаз (более чем в 2 раза) отмечено у 1 больного после дозы 450 мг/м2. Через 3 нед показатели нормализовались.
Частичная алопеция отмечена у 4 больных, получавших повторные курсы лечения в дозах от 210 до 450 мг/м2.
Непосредственная переносимость CRC 680578, введенного в дозе 360—450 мг/м2, удовлетворительная. Резкая рвота появилась у 2 больных, незначительная рвота — у 3 больных.
Не отмечено легочной, почечной и кардиологической токсичности, по клиническим и лабораторным сведениям.
Частичная регрессия опухоли достигнута у 2 больных. Регрессия метастазов в легких (>50%) сохранялась 5 и 8 мес. Четверо больных имели длительную стабилизацию болезни (> 6 мес).
При фармакокинетических исследованиях определялось содержание малоактивного и активного изомеров CRC 680578 в крови и моче в различные сроки после введения в 1-й и 8-й дни.
Фармакокинетика изомеров отличалась значитель-
Transaminase elevation (more than two-fold) was observed in 1 patient after a 450 mg/m2 dose. At 3 weeks the parameter came to normal.
Partial alopecia was observed in 4 patients receiving retreatment at doses ranging from 210 to 450 mg/m2.
Immediate tolerance of CRC 680578 at 360— 450 mg/m was satisfactory. Severe vomiting was detected in 2, mild vomiting in 3 patients.
There was no clinical or laboratory evidence of pulmonary, renal or cardiac toxicity.
Partial tumor response was achieved in 2 cases. Regression of lung métastasés (>50%) was remaining for 5 and 8 months. 4 patients had long-term disease stabilization (>6 mo).
The CRC 680578 pharmacokinetic study involved assay of low-active and active isomers of the drug in blood and urine at various terms following administration on days 1 and 8.
The isomers’ pharmacokinetics showed considerable individual variability. The half-lives ti/2« and 11/2/3 in different patients were ranging from 1.4 to 14.6 min and from 27.4 to 56.8 min for the low-active isomer, from 1.7 to 7.7 min and from 13.6 to 40.7 min for the active isomer, respectively. In spite of the significant variability of the pharmacokinetic parameters plasma half-life of the active isomer was in all the cases shorter as compared to the low active isomer: 27.7±2.3 and 38±2 min on the average, respectively. The active and low active isomers were also different in clearanse: 0.7 and 0.49 1/min, respectively. Repeated administration of CRC 680578 at the same doses led to a slow down in blood elimination of both isomers.
Таблица2 Table 2
Фармакокинетические параметры изомеров в плазме CRC 680578 Plasma pharmacokinetics of CRC 680578 isomers
Изомер CRC 680578 Период полувыведения (tl/2jS Среднее время удерживания (MRT)
1-й день введения препарата 8-й день введения препарата 1-й день введения препарата 8-й день введения препарата
Малоактивный Low active 39,2±3,2 51,3±3,9 49 ±4,1 66,2 ± 1,7
Активный Active 26,4±2,8 41 ±3,9 33,7±2,6 47,8±3,0
CRC 680578 isomers 1 day of administration 8 day of administration 1 day of administration 8 day of administration
Half-life t1/2ß Mean retention time (MRT)
ной индивидуальной вариабельностью. Величины периодов полураспределения (¿1/2«) и полувыведения (t\nß) у различных пациентов составляли для малоактивного изомера 1,4—14,6 и 27,4—56,8 мин, для активного изомера 1,7—7,7 и 13,6—40,7 мин. Несмотря на значительную вариабельность фармакокинетических показателей, периоды полувыведения активного изомера из плазмы во всех случаях были ниже чем для малоактивного изомера и составляли в среднем 27,7±2,3 и 38±2 мин соответственно. Различался клиренс активного и малоактивного изомера: 0,7 и 0,49 л/мин. Повторное введение CRC 680578 в тех же дозах приводило к замедлению элиминации обоих изомеров из крови.
Результаты фармакокинетических исследований представлены в табл. 2, 3.
Выводы. 1. CRC 680578 может быть введен внутривенно в дозе 300 — 360 мг/м2 в 1-й и 8-й дни с интервалами 6 нед. Лимитирующая токсичность при многокурсовом лечении характеризуется развитием тромбо-цитопении и лейкопении.
2. Фармакокинетика неактивного и активного изомеров, изученная в 1-й и 8-й дни (после 1-й и 2-й дозы), существенно различается. Это следует учитывать при составлении лекарственных сочетаний. Индивидуальные различия фармакокинетики CRC 680578 могут определить различия в цитотоксических эффектах на организм и опухоль.
ТаблицаЗ Table 3
Выведение изомеров CRC 680578 с мочой Urine excretion of CRC 680578 isomers
Изомер CRC 680578 Выведение изомеров, % от введенной дозы препарата
1-й день введения препарата 8-й день введения препарата
Малоактивный Low active 42,4±3,0 38,7±4,7
Активный Active 22,9 ± 1,8 20,8±2,4
CRC 680578 isomers 1 day of administration 8 day of administration
Isomer excretion, % of dose administered
Results of the pharmacokinetic study are summarized in tables 2, 3.
Conclusions. 1. CRC 680578 may be administered at 300—360 mg/m2 on days 1, 8 at an interval of 6 weeks. Thrombopenia and leukopenia are limiting toxicities in multicycle treatment.
2. The low active and active isomers showed considerably different pharmacokinetics as studied on days 1 and 8 (after the first and second administrations). This should be taken into account when composing drug combinations. The individual divergencies in CRC 680578 pharmacokinetics may lead to different cytotoxic effects of the drug on the body and tumor.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Гудцова K.B., Кукушкина Г.В., Горбачева Л.Б. и др. // Хим,-
фарм. журн. — 1991. — Т. 25, № 9. — С. 10—15.
2. Петухова И.Н., Переводчикова Н.И., Горбунова В.А. и
др. // Вести. ВОНЦ АМН СССР. — 1991. — № 2. — С. 26—28.
3. Петухова ИМ., Переводчикова Н.И., Горбунова В.А. и
др. // Там же. — № 3. — С. 18—20.
Поступила 28.10.92 / Submitted 28.10.92
SPONSORED BY
6-а
Pharmacia
Kabi-FarmitaHa Carlo Erba
