CC BY
37
© М. Я. Янкелевич, 1998 УДК 616-006.85-053-085.277.3 М. Я. Янкелевич (Призер конкурса)
ИССЛЕДОВАНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ И ТОКСИЧНОСТИ ИНТЕНСИВНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ЦИКЛОФОСФАНА/ ИФОСФ АМИДА—ВЕПЕЗИДА— КАРБОПЛАТИНА В СОЧЕТАНИИ С ГРАНУЛОЦИТАРНО-МАКРОФАГАЛЬНЫМ КОЛОНИЕСТИМУЛИРУЮЩИМ ФАКТОРОМ (СМ-СвР) У ДЕТЕЙ С РЕЦИДИВНОЙ И РЕЗИСТЕНТНОЙ ОПУХОЛЬЮ ВИЛЬМСА
НИИ детской онкологии
Целью настоящей работы было изучение эффективности и токсичности интенсивной цикловой химиотерапии с использованием цикло-фосфана/ифосфамида—вепезида—карбоплатина (ХТ ЦВК/ИВК) у детей с рецидивной и резистентной опухолью Вильмса, а также исследование эффективности применения ОМ-СЗИ после этой химиотерапии (ХТ).
Материалы и методы. С марта 1993 г. по февраль 1996 г. у 27 больных с рецидивной и первично-резистентной опухолью Вильмса проводилась цикловая интенсивная ХТ согласно протоколу НИИ ДО-932. Соотношение больных по полу составляло 1:1, возраст от 2 до 16 лет (средний возраст 6,7 года). У 23 больных был рецидив заболевания, развившийся в сроки от 2 до 36 мес от момента наступления первичной ремиссии, у 3 больных — первичные опухоль и/или метастазы, резистентные к ХТ. У 10 больных были только метастазы в легких, у 10 поражение ограничивалось брюшной полостью (метастазы, в том числе в печени, и локальные рецидивы), у 4 было сочетанное поражение легких и брюшной полости. Характеристика больных, отражающая наличие у них известных неблагоприятных факторов прогноза для пострецидивной выживаемости (саркоматозный и анапластический гистологические варианты, большой объем предыдущей терапии, короткие сроки развития рецидива, рецидив в зоне ранее проведенной лучевой терапии — ЛТ), представлена в табл. 1. Большинство (80%) больных входило в группу высокого риска, причем 8 больных ранее получали другую терапию второй линии, закончившуюся неудачей (развитие повторного рецидива у 5, отсутствие результата у 3 больных, табл. 2).
Этап индукции ремиссии состоял из проведения двух курсов ХТ по одной из следующих схем: ЦБК (циклофосфан, 400 мг/м2 с 1-го по 5-й день; вепезид, 100 мг/м2 с 1-го по 5-й день; карбоплатин, 500 мг/м2 в 1-й день) или ИВК, где вместо циклофосфана вводился ифосфамид в дозе 1800 мг/м2 с 1-го по 5-й день). Затем в зависимости от эффекта, локализации опухоли и других факторов производилась операция и/или лучевая терапия. У 16 больных после ХТ вводился гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (йМ-СвР) (10 мкг/кг/сут подкожно ежедневно с 1-го дня после ХТ до достижения уровня лейкоцитов 1,5 ■ 109/л; предыдущие 11 больных не получали ОМ-С8Р и составили контрольную группу при последующей оценке эффективности препарата). Если индуктивная фаза протокола, за исключением вМ-СЭР, была одинаковой у всех больных (2 курса ХТ ЦБК или ИВК), то последующая за локальным воздействием консолидирующая ХТ несколько изменялась с течением времени. Так, у одной группы больных (не получавших йМ-СБР) сразу же проводились ми-елоаблативная ХТ с аутологичной трансплантацией костного мозга (АТКМ) (6 больных) либо попытка провести еще 2 курса ХТ ЦВК/ИВК без ОМ-СЭР (5 больных). Режим кондиционирования перед АТКМ включал мелфалан в дозе 200 мг/м2 на курс, вепезид, 1000 мг/м2 на курс, карбоплатин, 1000 мг/м2 на курс и циклофосфан, 3,5 г/м2 на курс (циклофосфан вводился одному больному). 10 больных другой группы (+ ОМ-С5Р во время индукции) получали еще 2 курса ХТ ЦВК или ИВК + СМ-СЭР. Наконец, у 5 последних больных после проведения 1—2 курсов ХТ ЦВК/ИВК -ЮМ-СЭР на сепараторе крови «Вах1ег» собирались периферические стволовые клетки крови
M. Ya. Yankelevich (Competition prize winner)
EFFICACY AND TOXICITY OF INTENSIVE CHEMOTHERAPY WITH CYCLOPHOSPHAMIDE/IFOSFAMIDE-VEPESIDE-CARBOPLATIN IN COMBINATION WITH GRANULOCYTE-MACROPHAGE COLONY STIMULATING FACTOR (GM-CSF) IN CHILDREN WITH RECURRENT AND RESISTANT WILMS TUMOR
Research Institute of Pediatric Oncology
The purpose of this study was to evaluate efficacy and toxicity of intensive cyclic chemotherapy (CT) with cyclophosphamide/ifos-famide-vepeside-carboplatin (CVC/IVC) in children with recurrent and resistant Wilms tumor as well as to assess efficacy of GM-CSF administration following this CT.
Materials and Methods. During March 1993 to February 1996 27 children with recurrent and primary resistant Wilms tumors received intensive cyclic CT according to the N11 DO-932 protocol. Male to female ratio among the patients was 1:1, the patients’ age was ranging from 2 to 16 years (mean 6.7 years). 23 patients had recurrent disease onset at 2 to 36 months from start of first remission, 3 patients had primary and/or metastatic tumors resistant to CT. 10 patients had only lung metastases, 10 children had abdominal metastases (including liver metastases and local recurrences), 4 had both lung and abdominal involvement. Table 1 summarizes characteristics of the cases reflecting established poor prognostic factors of postrecurrence survival (sarcomatous and anaplastic histology types, large volume of previous therapy, short time to recurrence onset, recurrence in previous radiotherapy (RT) area. Most (80%) patients belonged to high risk categories with 8 cases having a history of ineffective second-line therapy (5 had repeated recurrence, 3 showed no response to previous CT, table 2).
Remission induction consisted of two CT cycles by one of the following schedules: CVC (cyclophosphamide 400 mg/m2/day on days 1 to 5; vepeside 100 mg/m2/day on days 1 to 5; carboplatin 500 mg/m2/day on day 1) or IVC with ifosfamide instead of cyclophosphamide at 1800 mg/m2/day on days 1 to 5. The patients underwent surgery and/or RT depending on their response to CT, tumor site and other factors. 16 patients received granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF) at 10 mcg/kg/day subcutaneously daily from day 1 after CT to leukocyte count 1.5 • 109/1 (previous 11 patients did not receive GM-CSF and were analyzed as control in the efficacy evaluation). The induction phase was the same in all the patients (2 CVC or IVC cycles) while further consolidation CT was changing with course of time. Some patients (without GM-CSF) were given myeloablative CT and underwent autologous bone marrow transplantation (ABMT) (6 cases) or another 2 CVC/IVC cycles without GM-CSF (5 cases). Before the ABMT the patients received conditioning with melphalan 200 mg/m2/cycle,
Примечание к таблице 1. Звездочка — длительность первичной ремиссии, мес. Здесь и в табл. 5: В — винкристин, А —актиномицин Д, Ад —адриамицин, Ц— циклофосфан, Вп — вепезид, И — ифосфамид, Пл — платидиам, СКСП — светлоклеточная саркома почки. ЛТ указана, если рецидив в зоне ее проведения.
Note. * duration of first remission, months. Here and in table 5: V, vincristine; A, actinomycin D; Ad, adriamycin; C, cyclophosphamide; Vp, vepeside; I, ifosfamide; PI, platidiam; CCRS, clear-cell renal sarcoma. RT is specified in cases with recurrence in previous RT area.
Таблица 1
Table 1
Характеристика больных и эффективность химиотерапии Patients’ characteristics and СТ efficacy
-u
u>
Ns п/п Пол Возраст, годы Начальная стадия Гистологический вариант Предыдущая терапия Рецидив Локализация рецидива Ответ на XT ЦВК/ИВК
число время*
1 м./т. 4 ill Типичная В, А, Ад +ЛТ 1 11 Брюшная полость/Abdomen Эффект не оценен
Typical V, A, Ad + RT Not evaluable
2 м./т. 5 IV В, А, Ад, Вп, Ц, ЛТ 1 3 Легкие, плевра, брюшная полость
V, A, Ad, Vp, С, RT Lungs, pleura, abdomen ПБ/PD
3 м./т. 2 ill сксп В, А, Ад, ЛТ 1 8 Брюшная полость/Abdomen ЧЭ/PR
CCRS V, A, Ad, RT
4 ж./f. 7 ill Типичная В, Ад, Ц, Вп 2 22 <( ПЭ/CR
Typical V, Ad, С, Vp
5 ж./f. 8 и В, Ц/V, С 1 32 Легкие, плевра/Lungs, pleura ЧЭ/PR
6 ж./f. 7 ill В, А, Ад, Ц, Вп 2 5 Легкие/Lungs ПЭ/CR
V, A, Ad, С, Vp
7 M./rn. 3 ill « В, А, Ад, ЛТ Резистентность - Первичная опухоль/Рптагу Эффект не оценен
V, A, Ad, RT Resistant Not evaluable
8 м./т. 9 ill <( В, А, Ад, ЛТ 1 36 Легкие, брюшная полость ЧЭ/PR
V, A, Ad, RT Lungs, abdomen
9 ж./f. 7 ill « В, Ц/V, С 1 5 Брюшная полость/Abdomen ЧЭ/PR
10 м./т. 4 ill « В, Ад, Вп/V, Ad, Vp 1 15 Легкие/Lungs СБ
11 м./m. 4 ill « В, Ад, Вп/V, Ad, Vp 1 10 Легкие, брюшная полость ПБ/PD
Lungs, abdomen
12 ж./f. 4 ill « В, Ад, Ц, Вп, ЛТ 2 8 Брюшная полость/Abdomen ЧЭ/PR
V, Ad, С, Vp, RT
13 ж./f. 10 IV Анаплазия В, А, Ад, Ц 1 5 Легкие/Lungs ПЭ/CR
14 ж./f. 9 III Типичная В, Ад, Ц 1 4 Брюшная полость/Abdomen ЧЭ/PR
Typical V, A, Ad, С
15 м./т. 7 IV « В, А, Ад, ЛТ 1 26 Легкие/Lungs Эффект не оценен
V, A, Ad, RT Not evaluable
16 ж./f. 7 IV « В, А, Ад, Ц, Вп, И, ЛТ 1 11 « «
V, A, Ad, С, Vp, I, RT
17 ж./f. 16 III « В, А, Ад, Пл 2 3 Брюшная полость/Abdomen ЧЭ/PR
V, A, Ad, PI
18 м./m. 2 III СКСП В, А, Ад - - Первичная опухоль/Рптагу Эффект не оценен
CCRS V, A, Ad Not evaluable
19 м./m. 8 II « В, А, Ад/V, A, Ad 1 16 Кости/Bones То же
20 м./m. 5 III Типичная В, А, Ад, Вп, И 1 2 Легкие, брюшная полость ПЭ/CR
Typical V, A, Ad, Vp, I Lungs, abdomen
21 ж./f. 8 IV « В, А, Ад, Вп, И Резистентность - Легкие/Lungs ЧЭ/PR
V, A, Ad, Vp, I Resistant
22 ж./f. 12 IV « В, А, Ад, Ц, Вп, И,ЛТ 1 8 Легкие, средостение ЧЭ/PR
V, A, Ad, С, Vp, I, RT Lungs, mediastinum
23 ж./f. 5 III Анаплазия В, А, Ад, Ц 1 5 Брюшная полость/Abdomen ЧЭ/PR
V, A, Ad, С
24 ж./f. 5 I Типичная - 1 24 Легкие, плевра/Lungs, pleura Эффект не оценен
Typical Not evaluable
25 M./rn. 2 IV Анаплазия В, А, Ад, Ц, ЛТ Резистентность - « ЧЭ/PR
V, A, Ad, С, RT Resistant
26 ж./f. 6 III Типичная В, А, Ад 1 5 Брюшная полость/Abdomen ЧЭ/PR
Typical V, A, Ad
27 м./т. 5 II Анаплазия В, А, Ад, Ц 2 8 СБ/SD
V, A, Ad, С
number time*
Years of Initial Tumor Previous
No Sex age stage histology therapy Recurrence Recurrence site Response to CVC/IVC CT
Таблица 2 Table 2
Статус больных перед включением в исследование Patients’ status at enrollment
Характеристика Количество больных
Первый нелеченый рецидив заболевания First untreated disease recurrence 15
Второй рецидив заболевания Second disease recurrence 5
Первый рецидив, резистентный к ранее проведенной другой ХТ First recurrence resistant to previous CT 3
Первичная болезнь, резистентная к XT и/или ЛТ Primary disease resistant to CT and/or RT 3
Включен в исследование из-за неблагоприятной гистологии (СКСП) Enrolled in this study due to poor histology (CCRS) 1
Disease No. of patients
(ПСКК), что в последующем обеспечило возможность провести ту или иную интенсификацию 4-го курса ХТ (увеличение дозы карбоплатина до 1000 мг/м2 на курс либо замена циклофосфана или ифосфамида на мелфалан в дозе 100 мг/м2 на курс). Запланированный перерыв между курсами ХТ ЦВК/ИВК был 14 дней при условии восстановления уровня лейкоцитов до 1,5- 109/л и тромбоцитов до 75 • 109/л. 19больных получали ХТ ЦВК, 8 — ИВК.
Эффективность ХТ оценивали после проведения двух индуктивных курсов, используя стандартные критерии ВОЗ (полный эффект, ПЭ — полное исчезновение всех видимых проявлений болезни; частичный эффект, ЧЭ — сокращение объема опухоли более чем на 50%; стабилизация болезни, СБ — уменьшение объема опухоли менее чем на 25% без появления новых очагов; прогрессирование болезни, ПБ — увеличение опухоли или появление новых очагов).
Результаты. Эффективность терапии и исходы. Непосредственная эффективность ХТ (в большинстве случаев из-за проведенного на I этапе хирургического удаления опухоли) не могла быть объективно оценена у 7 больных. У остальных 20 больных она была следующей: ПЭ — у 5 больных, ЧЭ — у 11 больных, СБ — у 2 больных, ПБ — у 2 больных. Таким образом, уровень общей эффективности ХТ (ПЭ + ЧЭ) составил 80%. Результаты эффективности ХТ в зависимости от се схемы представлены в табл. 3.
Несмотря на небольшое число больных, мы попытались провести анализ эффективности комбинаций ЦВК/ИВК в связи с наличием у них различных факторов, имеющих прогностическое значение (гистология, количество ранее полученных химиопрепаратов, число рецидивов, первичная стадия, сроки развития рецидива и. т. д.). Результаты предварительного анализа представлены в табл. 4.
В целом анализ не выявил достоверного влияния ни одной из вышеперечисленных характеристик на чувствительность опухоли к ХТ (см. табл. 4.), хотя следует отметить, что у 2 из 4 больных с множественной локализацией поражения (брюшная полость + легкие) было отмечено ПБ, в то время как большинство из 7 больных с изолированным поражением легких были чувствительны к ХТ (3 ПЭ, 4 ЧЭ и только 1 СБ).
Длительность эффектов, полученных только после 2 курсов ЦВК/ИВК, не могла быть оценена, так как все больные получали дальнейшую консолидирующую терапию. У 2 больных на фоне проведения ХТ ЦВК/ИВК было отмечено ПБ (один из них впоследствии умер от токсичности). 6 больных умерли от токсичности (4 из них после АТКМ). У 10 больных в различные сроки после окончания терапии вновь развился рецидив заболевания. Живы без проявления болезни 6 больных, еще у 2 больных терапия не закончена. Характеристика живущих длительные сроки без проявлений болезни больных приведена в табл. 5.
Токсичность. В общей сложности было проведено 84 курса интенсивной ХТ, при проведении анализа проявлений токсичности учитывались лишь курсы, проведенные в запланированном протоколом объеме (63 курса). Наибольшую проблему представляла гематологическая токсичность. Тромбоцитопения IV степени (< 25 • 109/л) была отмечена после 55—63 курсов ХТ и ее максимальными проявлениями были редкие носовые кровотечения и петехиальная сыпь. Случаев серьезных кровотечений не было. Переливания тромбоконцентрата про-
Таблица 3 Table 3
Эффективность химиотерапии СТ efficacy
Схема Число больных Эффективность
ЦВК/CVC 4 ПЭ/CR
7 ЧЭ/PR
1 СБ/SD
1 ПБ/PD
ИВК/IVC 1 ПЭ/CR
4 ЧЭ/PR
1 СБ/SD
1 ПБ/PD
Всего больньїхДоІаІ 20
CT schedule No. of patients CT efficacy
vepeside 1000 mg/m2/cycle, carboplatin 1000 mg/m2/cycle and cyclophosphamide 3.5 g/m2/cycle (cyclophosphamidc was given to 1 patient). Another group of 10 cases (+GM-CSF during induction) received 2 more CVC or IVC cycles + GM-CSF. And finally peripheral blood stem cells (PBSC) were harvested using a Baxter blood separator in another 5 patients after 1 or 2 cycles of CVC/IVC + GM-CSF to be further used to intensify the forth CT cycle (carboplatin dose escalation to 1000 mg/m2/cycle or substitution of melphalan at 100 mg/m2/cycle for cyclophosphamide or ifosfamide ). The CVC/IVC cycle was repeated at a 14-day interval if leukocytes recovered to 1.5 • 109/1 and platelets recovered to 75 • 109/1. 19 patients received CVC and 8 cases received IVC.
CT efficacy was analyzed after two induction cycles by standard WHO criteria (complete response [CR] - complete disappearance of all known disease; partial response [PR] - 50% or more decrease in total tumor load; stable disease [SD] - 25% or less decrease in tumor load and no new lesions; progressive disease [PD] - increase in tumor size or the appearance of new lesions).
Results. Therapy Efficacy and Outcomes. CT immediate effect (mainly due to surgical dissection of the tumor) was not objectively evaluable in 7 cases. Distribution of the remaining 20 cases with respect to response to CT was as follows: 5 CR, 11 PR, 2 SD, 2 PD. Thus, the CT total (CR+PR) efficacy was 80%. Table 3 demonstrates CT efficacy with respect to therapy schedule.
None of the above mentioned factors influenced tumor response to CT (see table 4), though 2 of 4 patients with multiple disease (abdomen+lungs) had PD while most of the 7 cases with only lung involvement demonstrated response to CT (3 CR. 4 PR and 1 SD).
Response duration following two CVC/IVC cyclcs could not be evaluated since all the patients received further consolidation therapy. 2 cases presented with PD during CVC/IVC CT (one of these cases died later due
Таблица 4 Table 4
Эффективность химиотерапии в зависимости от различных факторов СТ efficacy with respect to different factors
Фактор Эффективность XT ЦВК/ИВК Число больных
ПЭ ЧЭ СБ ПБ
Гистология :/Histology:
типичная/typical 4 8 1 2 15
неблагоприятная/роог 1 3 1 5
Локализация:/8Ке:
легкие/lungs 3 3 1 7
брюшная полость/abdomen 1 7 1 9
легкие +брюшная полость
lungs+abdomen 1 1 2 4
Количество ранее полученных химиопрепаратов:
Number of previously received drugs
2 2 2
3 1 3 1 5
>4 4 5 2 11
Предыдущая XT:/Previous CT:
с адриамицином/ with adriamycin 3 7 1 2 14
без адриамицина/without adriamycin 1 3 4
Начальная стадия :/lnitial stage
II 1 1
III 2 7 1 1 11
IV 3 2 1 6
№ рецидива:/Яесиггепсе No.
1 3 11 1 2 17
2 2 1 3
Рецидив в зоне ранее проведенной ЛТ
Recurrence in previous RT area 7 1 1 9
Рецидив в ранее не облучавшемся месте
Recurrence in a site without previous irradiation 5 4 1 1 11
Начальная ремиссия, Mec:/First remission, months
< 6 5 4 1 10
> 6 < 12 2 1 3
> 12 4 1 5
CR PR SD PD
Factor CT efficacy No. of patients
водились после 58—63 курсов (в среднем 1,8 раза за курс). Лейкопения достигла IV степени тяжести (< 1,0 ■ 109/л) после всех курсов XT. Только после 5—63 курсов абсолютное число лейкоцитов (A4JI) не опускалось ниже 0,5 • 109/л. Средняя длительность лейкопении < 0,5 ■ 109/л составила 7,3± 0,6 дня (к = 61).
Инфекционные осложнения, связанные с гранулоцитопенией, включали развитие лихорадки без видимой причины, септицемии, инфекции мягких тканей, пневмонии. Двое больных погибли от септических осложнений (оба получали GM-CSF). Лихорадка на фоне лейкопении была отмечена после 39—63 курсов XT. Документированные инфекции были следующими: 8 случаев бактериемии, связанной с инфицированием центрального венозного катетера (Staphilococcus epider-midis), 2 случая грамотрицательного сепсиса (Pseudomonas aeruginosa), 1 на фоне парапроктита и 1 на фоне язвенного колита (больной умер). Не было отмечено значимого различия в частоте возникновения и тяжести инфекционных осложнений между больными, получавшими и не получавшими GM-CSF.
Результаты сравнительного анализа показателей восстановления кроветворения после курсов XT, проведенных со стимуляцией GM-CSF и без нее, представлены в табл. 6.
Отдельно анализировались показатели после 1—2-го и 3—4-го курсов XT, так как у большинства больных после 2-го курса проводилась
to treatment toxicity). 6 patients died from the toxicity (4 after ABMT). 10 patients relapsed again at different terms after treatment. 6 patients are alive and disease-free, another 2 patients continue therapy. Table 5 summarizes characteristics of the patients who are alive disease-free.
Toxicity. A total of 84 cycles of intensive CT were performed. Analysis of treatment toxicity considered only the cycles within the study protocol (63). Hematology toxicity was the main problem. Grade IV thrombopenia (<25 • 109/1) was found in 55 of the 63 CT cycles with nasal bleeding and rash being the toxicity major manifestations. There was no serious bleeding. Platelet concentrate transfusion was undertaken after 58/63 cycles (mean 1.8 per cycle). Grade IV leukopenia (<1.0 • 109/1) was detected after all CT cycles. Absolute leukocyte count (ALC) did not fall below 0.5 • 109/l after 5/63 cycles only. Mean leukopenia (<0.5 • 109/1) duration was 7.3+0.6 days (n=61).
Infectious complications due to granulocytopenia included fever, septicemia, soft tissue infection, pneumonia. Two patients died from septic complications (both received GM-CSF). Fever in parallel with leukopenia was detected after 39/63 CT cycles. The following infections were documented: 8 bacteremias related to infection of the central venous catheter (Staphilococcus epidermidis), 2 gram-negative sepses (Pseudomonas aeruginosa) including one case accompanied by paraproctitis and one case in parallel with ulcerous colitis (the patient died).
Таблица 5 Table 5
Характеристика больных, находящихся в длительной ремиссии Characteristics of patients in long-term remission
Порядковый № больного Стадия/ гистология Предыдущая терапия Локализация рецидива Длительность первичной ремиссии Количество рецидивов Терапия Длительность наблюдения
1 Ill/типичная III, typical В, А, Ад + ЛТ на брюшную полость V, A, Ad + abdominal RT Брюшная полость Abdomen 10 мес (после нефрэктомии) 10 months after nephrectomy 1 Операция + 2 ЦВК + ВДХТ (Мелф., Вп, Карб.) с АТКМ Surgery + 2 CVC + HDCT (Melph, Vp, Carb) with ABMT 3 года 7 мес после АТКМ 3 у 7 mo after АВМТ
4 Ш/типичная III, typical В, А, Ад, Вп, Ц V, A, Ad, Vp, С Легкие Lungs 2 2ЦВК + ЛТ на легкие + ЦВК + ЦВ 2 CVC + RT to lungs + CVC +CV 2 года 6 мес после окончания терапии 2 у 6 mo after therapy completion
7 Ш/типичная III, typical В, А, Ад + ЛТ на опухоль V, A, Ad + tumor RT Первичная резистентная к ХТ и ЛТ опухоль CT - and RT-resistant primary - - Нефрэктомия + 2ЦВК + ЛТ + ЦВК + ЦВ Nephrectomy + 2 CVC + RT + CVC + CV 2 года после окончания терапии 2 у after therapy completion
13 IV/фокальная анаплазия IV, focal anaplasia В, А, Ад, И, Вп V, A, Ad, I, Vp Легкие Lungs 1 2ИВК + ЛТ на легкие + ИВК+ ИК 2 IVC + RT to lungs + IVC +IC 1 год 6 мес после окончания терапии 1 у 6 mo after therapy completion
18 Ш/СКСП III, CCRS В, А, Ад V, A, Ad Включен в протокол из-за неблагоприятной гистологии Enrolled due to poor histology - - ЗЦВК 3 CVC 1 год после окончания терапии 1 у after therapy completion
No. of patients Stage, histology Previous therapy Recurrence site First remission duration No. of recurrences Therapy Follow-up duration
Примечание. Мелф. — мелфалан, Карб. — карбоплатин, ВДХТ — высокодозная химиотерапия. Note. Melph, melphalan; Carb, carboplatin; HDCT, high-doseCT.
ЛТ. Применение ОМ-СЗИ после 1—2 курсов ХТ достоверно сокращало длительность глубокой лейкопении и ускоряло восстановление АЧЛ до 1,0 • 109/л (см. табл. 6). Разница в глубине и длительности тромбоцитопе-нии между двумя группами больных была несущественной (см. табл. 6).
Отмечалось значительное возрастание гематологической токсичности независимо от введения вМ-СЗР после 3—4 курсов ХТ. Так, средняя длительность лейкопении < 0,5 • 109/л была 5,8 ± 0,5 дня после 1—2 курсов ХТ (п = 47) против 10,7 ± 1,4 дня после 3—4 курсов ЦВК/ИВК (п = 17, р = 0,01), а среднее время восстановления абсолютного числа тромбоцитов (АЧТ) до 75 ■ 109/л соответственно 21,1 ± 0,5 и 30,5 ± 3,9 дня (р = 0,05).
Продолжительность глубокой тромбоцитопении после 3—4 курсов ХТ была более выраженной, если после 2-го курса ХТ проводилась лучевая терапия (рис. 1): восстановление АЧТ до 75 ■ 109/л в среднем происходило за 35,9 дня (п = 8) по сравнению с 21,3 дня (п = 7) в группе больных, не получавших лучевой терапии после 2-го курса (р = 0,05).
Трансфузия аутологичных ПСКК с целью ускорения восстановления кроветворения проводилась в 5 случаях у 3 больных: 2 раза после 3-го курса ХТ ЦБК и 3 раза после 4-го курса ХТ с интенсификацией (увеличение дозы карбоплатина до 1000 мг/м2 на курс либо замена циклофосфана или ифосфамида на мелфалан в дозе 100 мг/м2 на курс). В обоих случаях проведения 3-го курса ХТ с последующей поддержкой ПСКК + вМ-СБР отмечалось ускорение восстановления уровня как лейкоцитов, так и тромбоцитов по сравнению с 1—2 курсами, проводившимися у тех же больных. Не потребовались заменные переливания тромбоконцентрата (у одного из этих больных было проведено
There were no significant differences in frequency or severity of the infectious complications between patients receiving and not receiving GM-CSF.
Table 6 analyzes hemopoiesis recovery after CT with and without GM-CSF stimulation.
Patients’ characteristics after cycles 1-2 and 3-4 were analyzed separately since most of the patients underwent RT after cycle 2. Administration of GM-CSF after CT cycles 1 or 2 significantly reduced duration of severe leukopenia and enhanced ALC recovery to 1000/mcl (see table 6). The difference in thrombopenia severity and duration between the two patient groups was not significant (see table 6).
There was a rise in hematology toxicity after CT cycles 3 and 4 irrespective of GM-CSF. Mean leukopenia duration <0.5 x 109/1 was 5.8+0.5 days after 1 and 2 CT cycles («=47) versus 10.7+1.4 days after cycles 3-4 of CVC/IVC (n=17,/>=0.01), while mean time to APC recovery to 75 • 109/1 was 21.1+0.5 and 30.5+3.9 days (/>=0.05).
Duration of severe thrombopenia after 3-4 CT cycles was much more prolonged in cases receiving RT after 3-4 CT cycles (fig. 1): mean time of APC recovery to 75 • 109/1 was 35.9 days (;i=8) as compared to 21.3 days (/i=7) for the patients without RT after CT cycle 2 (p=0.05).
Autologous PBSC transfusion to enhance hemopoiesis recovery was performed 5 times in 3 patients: 2 times after CVC CT cycle 3 and 3 times after cycle 4 of CT with intensification (carboplatin dose escalation to 1000 mg/m2/cycle or replacement of cyclophosphamide or ifos-famide by melphalan at 100 mg/m2/cycle). The PBSC+GM-CSF support after CT cycle 3 resulted in a more rapid recovery of both leukocyte
Таблица 6 Table 6
Влияние GM-CSF на гематологическую токсичность GM-CSF effect on hematology toxicity
Показатель 1-й и 2-й курсы ЦВК/ИВК Р 3-й и 4-й курсы ЦВК/ИВК Р
Количество дней АЧЛ< 0,5-109/л Days of ALC < 0,5-1071 7,0±0,6 4,1 ±0,5 0,01 14,2±0,8 9,5±2,2 н. д.
Количество дней доАЧЛ > 1,0-109/л Days to ALC > 1,0-108/!* 20,5±0,7 17,9±0,4 0,01 30±1,8 21,6±1,6 «
Количество дней до АЧТ > 75-109/л* Days to АРС > 75-109/1* 21,5±0,7 20,6±0,6 н. д. 31,4+3,9 30±5,7 «
Число курсов, сопровождавшихся лихорадкой, % % of cycles with fever 64 48 « 100 75 «
Parameter CVC/IVC cycles 1 and 2 Р CVC/IVC cycles 3 and 4 Р
Таблица 7 Table 7
Токсичность при проведении химиотерапии ЦВК/ИВК CVC/IVC СТ toxicity
Токсичность ЦВК (44 цикла) ИВК (19 циклов)
Лейкопения > 0,5 ■ 109/л Leukopenia > 0,5 ■ 109/1 40 18
Тромбоцитопения < 50,0 ■ 109/л Thrombopenia < 50,0 • 109/1 41 18
Повышение трансаминаз Transaminase elevation 13 9
Г ипербилирубинемия Hyperbilirubinemia 2 _
Гипофосфатемия II—III степени Grade ll-lll hypophosphatemia _ 2
Гипомагнеземия II—III степени Grade ll-Ш hypophosphatemia 1 2
Гипокалиемия II—III степени Grade ll-lll hypokaliemia _ 1
Повышение креатинина (++) Increased creatinine (++) 1 _
ГематурияуНетаШпа: макро + сгустки/Macro+clots 1
макро, без сгустков/Масго, no clots 1 -
микро/Micra 7 5
Дизурия/Dysuria - 1
Протеинурия/Proteinuria - 1
Нейротоксичность(судороги) Neurotixicity (convulsions) 1 -
Toxicity CVC IVC
(44 cycles) (19 cycles)
соответственно 3 и 5 трансфузий после 1 и 2 курсов). В качестве примера приводится графическое изображение динамики изменений уровня лейкоцитов после 4 курсов ХТ у одного из больных (рис. 2).
200,0 ■ 10в/л
Рис. 1. Динамика уровня тромбоцитов после 3—4 курсов химиотерапии.
1 — после проведенной ЛТ, 2 — без проведения ЛТ.
По оси ординат — число тромбоцитов. Здесь и в табл. 2 по оси абсцисс — дни от начала химиотерапии.
Fig. 1. Changes in platelet count after CT cycles 3 and 4.
1, after RT; 2, no RT.
Numbers on the у axis show platelet count. Here and in table 2 numbers on the x axis show days to CT.
and platelet levels as compared with cycles 1-2 in the same patients. There was no need in platelet concentrate transfusion (one of these patients underwent 3 and 5 transfusions after cycles 1 and 2). Figure 2 presents changes in leukocyte count after 4 CT cycles in one of the cases.
Non-hematology toxicity of CVC/IVC CT was not frequent and did not limit drug dosage except for one case of grade IV toxicity of lower urinary tract (mass hematuria with clots, marked dysuria) after ifos-famide administration (IVC cycle 2) at 2500 mg/m2/day x 5. The same patient presented with follow-up tubulopathy. There were no serious Mg and P electrolyte disorders. Elevation of serum creatinine was found in 1 patient receiving amphotericin B. Table 7 present the CVC/IVC CT toxicity data.
Discussion. The efficacy of the CVC/IVC combination in patients with recurrent and resistant Wilms tumor was very high (CR+PR 80%) taking into account the fact that most of the patients had poor prognosis. Since the combination components have lower potency if adminis-
Рис. 2. Динамика уровня лейкоцитов периферической крови после 3 курсов ЦВК и курса ИВК у больного К.
1 — 1 цикл XT + GM-CSF; 2—2 цикла XT + GM-CSF, 3 — 3 цикла XT + GM-CSF + ПСКК, 4 — 4 цикла индуктивной XT (с мелфаланом) + GM-CSF+ПСКК.
По оси ординат — количество лейкоцитов.
Fig. 2. Changes in peripheral blood leukocytes after 3 CVC cycles and 1 IVC cycle in patient K.
7,1 CT cycle + GM-CSF; 2, 2 CTcycles + GM-CSF; 3, 3 CT cycles + GM-CSF + PBSC; 4, 4 induction CT cycles (with melphalan) + GM-CSF + PBSC.
Numbers on the у axis show leukocyte count.
Что касается негематологической токсичности ХТ ЦВК/ИВК, то она проявлялась достаточно редко и не лимитировала дозы препаратов, за исключением одного случая развития токсичности IV степени со стороны нижних мочевыводящих путей (массивная гематурия со сгустками, выраженные дизурические явления) после введения ифос-фамида (2-й курс ИВК) в дозе 2500 мг/м2/сут 5 раз. У этого же больного отмечались явления тубулопатии в отдаленном периоде. Не было отмечено тяжелых нарушений со стороны электролитов, (М§ и Р). Повышение уровня сывороточного креатинина отмечалось у одного больного, получавшего амфотерицин В. Данные о токсичности ХТ ЦВК/ИВК представлены в табл. 7.
Обсуждение. Уровень эффективности комбинации ЦВК/ИВК у больных с рецидивной и резистентной опухолью Вильмса был очень высоким (ПЭ + ЧЭ — 80%), учитывая, что большая часть больных входила в группу с плохим прогнозом. Учитывая данные о менее высокой активности препаратов, входивших в комбинации, при их использовании в монорежиме (вепезид 42%, карбоплатин 37%>, ифосфамид 50%, циклофосфан 25%, по данным литературы), высокую эффективность ХТ ЦВК/ИВК можно объяснить главным образом синергизмом между препаратами. Комбинации были активными независимо от наличия у больных таких факторов, как большой объем ранее проведенной ХТ, раннее развитие рецидива заболевания, развитие рецидива в зоне предыдущего облучения, неблагоприятный гистологический вариант. У 2 из 4 не ответивших на ХТ ЦВК/ИВК больных отмечались распространенный процесс и большая масса опухоли, по-видимому сыгравших свою негативную роль.
Токсичность, главным образом гематологическая, при проведении индуктивной ХТ ЦВК/ИВК была высокой, но контролируемой при
tered as monotherapy (vepeside 42%>, carboplatin 37%), ifosfamide 50%>, cyclophosphamide 25%) according to published data), the high efficacy of the CVC/IVC CT may be explained by synergism of the drugs. The combinations demonstrated high activity irrespective of such factors as large volume of previous CT, early relapse, recurrence in previous RT area, poor tumor histology. 2 of 4 non-responders to the CVC/IVC CT had advanced disease with a large tumor load which might account for treatment failure.
The CVC/IVC CT-induced toxicity (mainly hematology toxicity) was high though controllable if adequate replacement therapy was available. There was no evidence of marked nephrotoxicity of the schedules in patients with only one kidney. Administration of GM-CSF reduced severe leukopenia duration after 1 and 2 CT cycles though had no influence on thrombopenia severity and duration or on frequency and severity of infectious complications.
There was a rise in hematology toxicity after cycles 3 and 4 of the CT irrespective of GM-CSF especially in the cases receiving RT after cycle 2. Administration of autologous PBSC in 3 patients allowed all of them to receive 4 CT cycles with intensification of cycle 4 while most of the remaining cases failed to complete the protocol due to increasing toxicity (of 13 patients having no ABMT and no PD during the forth induction CT cycle was performed only in 6 cases including only 3 cases who received the complete course).
Thus, the two induction courses of CVC/IVC CT were highly efficient and rather well tolerated by the patients with recurrent and resistant Wilms tumors. Administration of GM-CSF reduced severe leukopenia duration by 3 days on the average though failed to render infectious morbidity controllable.
условии адекватной заместительной терапии. Нет оснований считать, что ХТ ЦВК/ИВК обладает выраженной нефротоксичнос-тью у больных с единственной почкой. Применение GM-CSF способствовало сокращению периода глубокой лейкопении после 1—2 курсов ХТ, не влияя на тяжесть и длительность тромбоцито-пении, а также на частоту возникновения и тяжесть инфекционных осложнений.
Независимо от применения GM-CSF значительно возрастала степень гематологической токсичности после 3—4 курсов ХТ, особенно если после 2-го курса проводилась лучевая терапия. Использование аутологичных ПСКК у 3 больных позволило всем им провести 4 курса ХТ, интенсифицировав 4-й курс, в то время как у большинства остальных больных протокол не был проведен в полном объеме из-за нараставших от курса к курсу проявлений токсичности (из 13 больных, у которых не проводилась АТКМ и не было отмечено ПБ на этапе индукции, 4-й курс ХТ проводился только у 6 и лишь у 3 из них в полном объеме).
Таким образом, два индуктивных курса ХТ ЦВК/ИВК были высокоэффективны и вполне переносимы у больных с рецидивной и резистентной опухолью Вильмса. Применение GM-CSF позволяло в среднем сократить на 3 дня период глубокой лейкопении, не обеспечивая улучшения контроля инфекционных осложнений.
Поступила 24.04.97 / Submitted 24.04.97
