НОВЫЕ ПОДХОДЫ К СИНТЕЗУ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДИНКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ, АКРИДИНА И ПИРАЗОЛОНА Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

обзоры

УДК 541.135+544.17+547.1 DOI: https://doi.Org/10.52540/2074-9457.2021.1.65

д. в. Казак1, Е. А. дикусар1, С. Г. Стёпин2

новые подходы к синтезу гетероциклических производных пиридинкарбоновых кислот, акридина И пиразолона

1Институт физико-органической химии НАН Беларуси, г. Минск, Республика Беларусь 2витебский государственный ордена дружбы народов медицинский университет,

г. витебск, республика Беларусь

Актуальной задачей современной фармацевтической химии является разработка новых методов синтеза, изучение химических свойств, а также поиск биологически активных соединений среди производных никотиновой и изоникотиновой кислот. В обзоре рассмотрены синтетические подходы к получению сложных эфиров карбоновых кислот, в том числе никотиновой и изоникотиновой кислот, приведены примеры биологической активности никотиновой и изоникотиновой кислот и их производных. Обсуждены методы синтеза азометинов, замещенных акридинов и пиразолонов, приведены примеры их биологической активности. Представлена перспективная концепция синтеза новых потенциальных лекарственных средств на основе гетероциклических производных никотиновой и изоникотиновой кислот. Рассмотренные в данном обзоре методы функци-онализации органических соединений применительно к синтезу гетероциклических производных никотиновой и изоникотиновой кислот позволяют получать новые перспективные соединения, потенциально обладающие антибактериальной, противовирусной, фунгицидной и противоопухолевой активностью.

Ключевые слова: никотиновая кислота, изоникотиновая кислота, хлоранги-дриды, сложные эфиры, азометины, конденсация, замещенные акридины и хиноли-ны, пиразолон, биологическая активность.

ВВЕДЕНИЕ

Актуальной задачей фармацевтической химии является разработка новых методов синтеза, изучение химических свойств, а также поиск биологически активных соединений среди производных никотиновой и изоникотиновой кислот. Никотиновая (3-пиридинкарбоновая) кислота 1 обладает многогранной биологической активностью, является переносчиком водорода в окислительно-восстановительных процессах [1]. Известно, что никотиновая кислота 1 (ниацин, витамин РР, витамин В3) широко применяется в медицине, а лекарственные средства на ее основе оказывают сосудорасширяющее действие, предотвращают накопление холестерина [2-4]. Однако применение никотиновой кислоты 1 ограничивается нежелательными реакциями: гиперемия кожи, зуд, возможны образование пепти-ческих язв желудка, дисфункция печени,

нарушение сердечного ритма, гипергликемия и др. [5, 6]. Для снижения выраженности нежелательной реакции никотиновой кислоты синтезируются ее малорастворимые соли, эфиры, амиды, медленно гидролизующиеся до кислоты, но длительно поддерживающие определенный ее уровень в крови [7].

Изоникотиновую (4-пиридинкарбоно-вую) кислоту 2 ранее использовали в качестве сырья для получения ряда лекарственных средств, например, метазида, салюзи-да, ипрониазида, ниаламида. В настоящее время в качестве лекарственных средств используют изониазид и его азометиновое производное - фтивазид [3, 8-13].

Объединение в одной молекуле никотинового или изоникотинового и других гетероциклических фрагментов является интересным подходом к синтезу новых потенциальных гибридных лекарственных средств.

Целью данной работы является обзор

новых методов синтеза известных и потенциальных лекарственных средств на основе сложных эфиров карбоновых кислот, в том числе никотиновой и изоникотиновой кислот и их производных, замещенных акридинов и пиразолонов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Проведен анализ публикаций в специализированных изданиях и интернет-источниках за период с 1977 по 2020. В работе использованы методы исследования: системно-обзорный анализ и обобщение данных.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

1. Синтетические подходы к получению сложных эфиров карбоновых кислот, в том числе никотиновой и изони-котиновой кислот

Имеется большое количество широко известных и активно используемых синтетических методов получения сложных эфиров карбоновых кислот. Кроме этого, продолжаются разработки новых методов получения, особенно с использованием методов «зелёной химии» и клик-химии. Реакции синтеза сложных эфиров классифицируют на две категории, исходя из использования карбоновой кислоты в качестве электрофила или нуклеофила.

Использование карбоновой кислоты в качестве электрофила. Этерификация Фишера [14-16] является типичным и традиционным методом синтеза сложных эфиров карбоновых кислот (рисунок 1), однако имеет ряд недостатков: использование избыточного количества спиртов, необходимость отделения образующейся воды от смеси с продуктом, невозможность использования субстратов, имею-

щих функциональные группы, реагирующие с кислотой.

Эти недостатки в той или иной степени нивелируются альтернативными методами синтеза, например, достаточно надёжным методом является реакция Мицунобу [1720] с использованием различных конденсирующих реагентов (рисунок 2).

Кобаяси с соавторами разработал и другой подход к этерификации карбоно-вых кислот спиртами [21-23], где в водной среде в качестве катализатора типа поверхностно-активного вещества используется и-додецилбензолсульфокислота (ДБСК). Реакция протекает в мицеллах (ДБСК), и большее предпочтение отдаётся кислотам и спиртам с более длинными алкильными цепями из-за их большей гидрофобности (рисунок 3).

Также имеются сообщения об использовании в качестве катализатора пористой формальдегидной фенолсульфо-новой кислоты (ПФФК) [24, 25] и ряда других твёрдых катализаторов, содержащих сульфоновую группу (углеродистого катализатора на основе ^-циклодекстрина, нанесенного на полистирол; катализатора на основе сульфоновой кислоты) [26-28]. Не так давно появились сообщения об использовании метода химии потока для эте-рификации с использованием в качестве катализатора ПФФК [24, 25]. Фукуямой с соавторами была продемонстрирована этерификация Фишера методом химии непрерывного потока в системе, содержащей диоксид кремния с терминальными суль-фоновыми группами.

Использование карбоновой кислоты в качестве нуклеофила При депротони-ровании карбоновых кислот достаточно легко генерировать и накапливать кар-боксилат-ионы, которые могут быть использованы как нуклеофилы. И одним из

0 Каталитич. к-во H2SO4

+ ^—ОН

О

ту -/-.тт Насадка Дина-Старка / —

R ОН R о

ДЦК - ^№-Дициклогексилкарбодиимид

№=С=№

О Стехиометрич. к-во ДЦК

д^ + -—он

К ОН

О

Каталитич. к-во ДМАП0^)

ДМАП - ^№Диметил-4-аминопиридин

N.

Рисунок 1. - Схема этерификации по Фишеру

66

о

х

+ ион

Конденсац. реагенты Условия

о

х

Конденсационные реагенты и условия

1. Связанный полимером РН3Р (или РН3Р) (1.2 экв.), и ¡2 (1.2 экв.); С^С^ микроволны

2. РН3Р (2 экв.), 12 (2 экв.) и Zn(OTf)2 (0.05 экв.); Сн3СК 60 °С

3. РИ2РС1 (0.5 экв.), ¡2 (0.5 экв.) и имидазол (1.5 экв.), СН3СК, обратный ток

4. РН3Вг2 (5 экв.) и К2С03 (11 экв.) (Использовалось избыточное кол. спиртов)

5. РОС13 (1 экв.), ДМАП (0.3 экв.) и

(2.4 экв.), СН2С12

6. РЬ3Р (1 экв.), Вп^ (1 экв.), микроволны

7. РЫО (1.5 экв.), РРЬ3 (1.5 экв.) и ДМАП (0.1 экв.), СН2С12, обратный ток

8. РРЬ3 (2 экв.), кат. Fe(Pc) (5 мол%) и кат. Миелоперокси-даза (10 мол%) под воздухом; С^С^ обратный ток

9. РРЬ3 (2 экв.), флавин (10 мол%), азо-соединение (10 мол%) и гены MS4A под 02 (1 атм) и Ьу; СН3СК

10.

11.

12.

13.

о-т-о

о

о

С1

N N С1Л у* 'С1

о

н3С-

н3С-

N=SF2 / 2

BF4-

РРЬ3(1 экв.) и ДМАП (1.2 экв.) СНС13, обратный ток (1.2 экв.)

РРЬ3(1 экв.) (1 экв.)

((Диметиламино)дифтор-сульфоний тетрафтор-борат) (1.1 экв.) и Е13Щ1.5 экв.), СН2С12

(ТгорС12) (1.05 экв.) Е^ (3 экв.); СН2С12

: Гены MS4A кодируют класс четырех трансмембранных белков.

о

СН2С12

Рисунок 2. - Реакция Мицунобу

£

. Мицелла ДБСК

о внитри

я-он

я^ ^он

снаружи (Н2О, растворитель)

40 °С 48 ч

Н2о

я

о

V»

\нн

о

о

46 - 99 %

Я'

ДБСК - п-Додецилбензолсульфокислота

+

Рисунок 3. - Схема этерификации по Кобаяси с соавторами

наиболее популярных подходов, использующих данный факт, является SN2-реакция карбоксилат-ионов с алкилгалогенидами. Сейчас известны ряд оснований и ионных жидкостей, а также их комбинации, которые приводят к образованию реакционно-способных карбоксилат-ионных интермедиаторов, несколько из них представлены на рисунке 4.

В электрохимии реагентом служит электрон, что важно с точки зрения зелё-

ной химии, поскольку в данном случае не происходит образования побочных продуктов. Группой Нонаки была разработана электрохимическая этерификация карбо-новых кислот алкилгалогенидами в растворе ДМФА (рисунок 5) [29, 30], а Ма-цумото с соавторами были исследованы подробные условия этой реакции, объём и ограничения, а также сам механизм реакции электровосстановительной этерифи-кации [31].

о -'-X (Основание) о /о V

О 0 _ я V Основание = основание Хунига,

.Ж. Ионнаяжидкость \ ЕУ^ идр.

К ОН К 0№ - 0 4

Основание = Ме

н/

N

N

п-Ви

Ме

N п-Ви

Ме

N

ВГ4

N п-Нех

Ме

Стили ВГ4-

N п-ОС

Ме

+ / Ме

^ о MeS0Sз-

N

Ме

N п-ВВ

NH

(СFзS02)2N-+ /

-н

О

О

(СFзS02)2N-п N

Рисунок 4. - Схема использования карбоновой кислоты в качестве нуклеофила

О

К

Он

+ е-, Условия электрохимического ^ восстановления КфЫ+Х-/ ДМФА

Н9

О

О

-'-X

К

О -Ж

К

К'

О

Рисунок 5. - Схема электрохимического способа синтеза сложных эфиров

Было обнаружено, что некоторые субстраты эффективны в качестве электрофилов, а карбоновые кислоты выступают в качестве нуклеофилов. Как пример можно привести сообщения об использовании трифлата 2-бензилокси-1-метилпиридиния, солей диарилиодония, дифенилкарбоната, 2,4,6-трис(бензилокси)-1,3,5-триазина (Тп-ВОТ) для протекания реакции по механизму и 2,4,6-трис(трет-бутокси)-1,3,5-триазина (ТпАТ4-Ви) по механизму [32].

Изучена этерификация карбоновыми кислотами соответствующих субстратов посредством функционализации связи СН [33-38]. Также были хорошо изучены реакции присоединения карбоновых кислот к алкинам в присутствии катализаторов на основе рутения и рения, являющихся регио- и/или стереоселективными добавками. Кроме того, в 2004 и 2005 годах сообщалось о реакциях получения сложных эфиров карбоновых кислот с алкенами (рисунок 6) с использованием каталитических

систем переходных металлов (рутения, золота, меди) [33].

Авторы данного обзора использовали для синтеза гетероциклических производных никотиновой и изоникотиновой кислот гидрохлориды хлорангидридов никотиновой и изоникотиновой кислот и различные гидроксилсодержащие субстраты [39-42]. На рисунке 7 приведены схемы синтеза с использованием 4-гидрокси-3-метоксибензальдегида и 3-гидрокси-4-метоксибензальдегида.

2. Примеры биологической активности никотиновой и изоникотиновой кислот и их производных

Пиридиновый гетероцикл широко используется в дизайне и синтезе новых биологически активных структур, большое число которых входит в фармацевтические и агрохимические субстанции [43]. Производные пиридина проявляют различные виды биологической активности: антибактериальную, анальгетическую, анти-

о

+

Аг он

[СртиСу212 (1 мол%) AgOTf (4 мол%) 1,4-бис(дифенилфосфино)-бутан (2 мол%) толуол, воздух, 85°С, 18 ч

63-91 %

о

Я''

+

он

о

Ме

Катализатор (Х мол%) Условия

Я''

Я'

о

Я''

Катализатор (Х мол%) и Условия Алкены (выход, %)

1. РИзРАиоТГ(5 мол%) в толуоле, 85°С 1. Норборнен (>95%) и 4 алкена

2. Си(оТГ)2 (5 мол%) в диоксане, 80°С 2. Норборнен (80-98%)

3.1и(оТ£)3 (2 мол%) чист., 80°С, 2ч 3. Норборнен (80-92%)

4. Ее(оТ^3 (2 мол%) в Ви2о, 80°С, 18ч 4. Норборнен (98-99%), циклогексен (70-88%),

1-октен (78%)

5. ЯиС12(хап) {Р(оРИ)3} 3 (5 мол%) 5. 4-Аллиланизол (>99%) и 4 алкена

в толуоле, 80°С

Рисунок 6. - Схема синтеза сложных эфиров путём каталитической функционализации СН связи

Рисунок 7. - Схема синтеза сложных эфиров никотиновой и изоникотиновой кислоты

и замещенных бензальдегидов

паркинсоническую, противосудорожную, противоопухолевую, цитотоксическую, противомалярийную, противодиабетиче-скую, пестицидную [44].

Никотиновая кислота (ниацин или витамин В3) 1 является первым гиполипи-демическим средством и используется в медицине уже более шестидесяти лет. Она является важным предшественником для синтеза коферментов никотинамидаденин-динуклеотида (НАД+) и никотинамидаде-ниндинуклеотидфосфата (НАДФ+), участвующих во многих процессах переноса электронов, детоксикации, респираторного взрыва и являющихся антиоксидантами (рисунок 8) [45]. Отсутствие окислитель-

но-восстановительных свойств метаболитов никотиновой кислоты близко связано с повреждением и репарацией ДНК, поддержанием геномной стабильности, регуляцией транскрипции и клеточными сигнальными путями.

Ниацин применяют при лечении пеллагры [46] и для оказания терапевтического действия в качестве нейропротекторных средств при клиническом лечении ише-мического инсульта [47], а также болезни Альцгеймера, паралича Белла, болезни Хантингтона, мигрени, множественных склерозов и болезни Паркинсона [48].

Однако побочные эффекты никотиновой кислоты ограничивают её применение,

О

О

О

ОН

Никотиновая кислота

О ^

о=Р—о^О^

ОН ОН

О

0=Р—О

Ж,

ЫН9

I

О

N

О

0=Р—

О

ОН ОЯ

0=Р—О О

N

ОН ОЯ

НАД+, Я = Н НАДФ+, Я = Р032

НАДН, Я = Н НАДФН, Я = Р032

Рисунок 8. - Схема биосинтеза коферментов никотинамидадениндинуклеотида (НАД+) и никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФ+)

и для снижения выраженности побочного действия синтезируются её малорастворимые соли, эфиры, амиды, медленно ги-дролизующиеся до кислоты, но длительно поддерживающие определенный её уровень в крови [7]. Наиболее эффективными из них оказались пиридилкарбинол (рони-кол), холексамин [49, 50]. Сложные эфи-ры никотиновой кислоты используются в медицине как анальгезирующие, противоаллергические, антиатеросклеротические средства, например, эфир бутоксиэтило-вый (никобоксил), эфир тетрагидрофури-ловый (никотафурил), ксантинола нико-тинат (компламин), инозитола никотинат (физонит) [3]. Хелаты металлов изониа-зида с одновалентными и двухвалентными ионами ряда металлов также обладают биологической активностью: на их основе были получены соединения, проявившие антибактериальную, противогрибковую [51], противовоспалительную и анальгети-ческую активности [52].

Производные изоникотиновой кислоты являются структурными аналогами соединений, проявивших противоопухолевую активность и усиливающих цито-

н Н

Кисл

Кисл

\

токсическое действие цисплатина и карбо-платина [53].

В сельском хозяйстве никотиноиды и изоникотиноиды применяются в качестве системных инсектицидов для борьбы с сосущими и листогрызущими насекомыми (тли, цикадки, белокрылки, трипсы, рисовые долгоносики, колорадский жук и др.). Кроме того, средства на основе этих действующих веществ используют для борьбы с почвенными вредителями: крошка свекловичная, щелкуны и др. (препараты тиа-метоксам, ацетамиприд, тиаклоприд) [54].

3. Синтез и реакционная способность азометинов

Наиболее простой и удобный метод синтеза азометинов (вторичных альдиминов, ^замещённых иминов, оснований Шиф-фа) - это реакция конденсации карбонильного соединения и алифатического или ароматического амина (рисунок 9). Азометины ряда альдиминов, как правило, образуются в форме (Е)-изомеров [55]. Особый интерес представляют азометиновые производные, содержащие фармакофорные фрагменты никотиновой и изоникотиновой кислот.

Н

^Кис

Рисунок 9. - Схема синтеза азометинов 70

Азометины проявляют свойства слабых оснований. По атому азота азомети-нов протекают реакции с электрофилами (образование иминиевых солей в безводной среде, ацилирование), по атому углерода протекают реакции с нуклеофилами (в водных растворах кислот азометины подвергаются гидролизу), присоединение аминов с вероятным переаминированием, взаимодействие с реактивами Гриньяра и литийорганическими соединениями. Также они вступают в реакции типа альдоль-ной конденсации (например, полимеризация для оснований Шиффа, полученных из алифатических альдегидов и кетонов) и циклоприсоединения, реакции окисления и восстановления.

4. Биологическая активность азоме-тинов и их применение

Биологические свойства оснований Шиффа обусловлены наличием иминной группы, через атом азота которой происходит координация с ионами металлов, то есть азометины являются важным классом лигандов. Данная тема достаточно хорошо изучена. Кроме того, азометины используются как промежуточный продукт в различных синтезах биологически активных соединений или добавок к каучукам [56], но и также в качестве аминозащитной группы в органическом синтезе [57]. На сегодняшний момент известно, что основания Шиффа обладают противомалярийной, антибактериальной, противогрибковой, противовирусной, противоопухолевой и анти-оксидантной активностью. В то же время они обладают более сильным сродством связывания с двойной спиралью ДНК [58].

Основания Шиффа и их металлоком-плексы достаточно давно применяются в качестве катализаторов реакций [59], протекающих при очень высоких температурах. В зависимости от используемых карбонильных соединений (кетонов, альдегидов) и аминов варьируется их специфическое промышленное и биологическое применение [60]. Комплексы азометинов имеют важные свойства, такие как способность обратимо связывать кислород, катализировать гидрирование олефинов. Они проявляют фотохромные свойства и являются комплексообразователями по отношению к некоторым токсичным металлам [61]. Атомы К, о, S и другие донорные атомы в составе оснований Шиффа и их производных

в виде смешанных лигандных комплексов могут играть важную биологическую роль в процессе активации фермента ионами металлов [60]. Наиболее важными гетероциклическими соединениями, использующимися для образования смешанных лиганд-ных комплексов, являются хинолины и их производные [60, 62, 63]. Иминные основания являются границей между жёсткими и мягкими основаниями Льюиса [64].

С использованием основания Шиффа №(4-метоксибензилиден)изоникотиноги-дразона в качестве первичного лиганда и 2,2'-бипиридина как вторичного были получены два новых смешанных лигандных комплекса переходных металлов - Cu (II) и Ni (II) (рисунок 10). Протестированная биологическая активность этих метал-локомплексов против Escherichia coli и Bacillus cereus оказалась более высокой по сравнению с исходными лигандами [65].

Ряд исследований отмечают, что путем объединения двух и более биологически активных фармакофоров можно получить новые молекулярные матрицы, проявляющие интересные биологические свойства. Например, имеются отчёты по аналогам пиридингидразона и оснований Шиффа в качестве противотуберкулёзных, противо-микробных, противовоспалительных, противоопухолевых средств (рисунок 11) [58].

В связи с этим предпринимались попытки синтезировать соединения, содержащие различные активные фармакофоры. Сильную антимикробную активность проявили 6-(замещенные фенил^^-^Е^замещенные фенил)метилиден]-2-метилпиридин-3-карбогидразиды, полученные четырехста-дийным синтезом. На первой стадии синтеза использовали N, N-диметилацетамид (ДМА) в диметилформамиде (ДМФА) (рисунок 12). Установлено, что электронодонорные группы увеличивали ингибирование и показывали значительные результаты в минимальной концентрации [54, 58].

5. Синтез и биологическая активность производных акридина

Природные и синтетические производные акридина представляют значительный интерес для исследований их в качестве противовоспалительных, противоопухолевых [66], антибактериальных, про-тивопаразитарных и фунгицидных агентов [67-69]. Они также применимы при лечении болезни Альцгеймера [70]. Такой ши-

рокии спектр использования в медицине акридины получили благодаря способности связываться с цепочкоИ ДНК. Кроме того, они являются известными пигментами и красителями и, благодаря большому конъюгированному кольцу, могут высту-

пать в качестве маркеров флуоресценции и визуализации, используются в лазерных технологиях, в области органических полупроводниковых материалов в качестве альтернативы металлическим полупроводникам [71].

сно

Ме

н

О N

+

ЕЮН

\=

н

^—N.

н

/^^Чч Кипячение

Смешанный лигандный комплекс, где М = Cu (II) и № (II):

2"

н

ОМе

Ме

Рисунок 10. - Схема синтеза металлокомплексов К-(4-метоксибензилиден)изоникотиногидразона

Антитуберкулёзная активность

Противовоспалительная активность

Антибактериальная активность

Противоопухолевая активность

Рисунок 11. - Активность азотистых соединении, содержащих азометиновую группу

Рисунок 12. - Схема синтеза 6-(замещенных фенил)-№ '-[(Е)-(замещенных фенил)метилиден]-2-метилпиридин-3-карбогидразидов

Акридины известны с XIX века, и, например, акрифлавин и профлавин использовались еще во время Первой мировой войны в качестве местных антибактериальных средств. Позднее, уже во время Второй мировой войны, хинакрин использовали как противомалярийное средство [72] (рисунок 13). Первую стадию алкили-рования производных анилина проводили в присутствии карбоната калия и металлической меди. В качестве водоотнимаю-щего средства на второй стадии использовали полифосфорную кислоту (ПФК). Заключительную стадию проводили под действием трет-бутилата калия в растворе

диметилсульфоксида (ДМСО). Мохамма-ди-Ханапоштани с соавторами был представлен синтез новых 1,2,4-оксадиазолов на основе акридона в качестве потенциальных противосудорожных агентов [73].

В свою очередь, Ли с соавторами доказали, что производные акридинов могут быть эффективными лекарственными средствами для лечения раковых заболеваний [74, 75]. Описан синтез производных акридинов в трифторуксусной кислоте (ТФК) в условиях микроволнового облучения (MW) в качестве потенциальных противотуберкулёзных агентов (рисунок

14) [76].

№2,

К2Со3 с Си

ЕЮН, кипяч.

соон

г-Виок, ДМСО, кипяч. ■

Я1 = н, Я2= ссн3 Я1 = С1, Я2 = сн3 Я1 = осн3 Я2 = сн3 Я1 = Вг, Я2 = сн3 Я1 =сн33 Я2=сн3

Я1 = С^С^ Я2 = Сн Я1 =н, Я2=С1 Я1 = С1, Я2 = С1 Я1 = осн3; Я2 = С1 Я1 = Вг, Я2 = С1 Я1 =сн33 1Я2= С1 Я1 = С1, Я2 = осн3 Я1 = осн3; Я2 = оссн3 Я1 = Вг, Я2 = осн3

Рисунок 13. - Схема синтеза хинакридинов 73

ph о

R

+

R

ТФК, MW 400 W 6 мин

R

Ph O

ТфК, MW _ 400 W 3-4 мин*

R

R = Cl R = NO2

Me e

Рисунок 14. - Схема синтеза акридинов в качестве потенциальных противотуберкулёзных агентов

Производные акридина взаимодействуют с ДНК путём интеркаляции, что делает их потенциальными соединениями для разработки новых противоопухолевых препаратов. Эффект цитотоксичности большинства клинически полезных ДНК-интеркалирующих агентов включает инги-бирование фермента ДНК-топоизомеразы I или II [77]. Кроме того, соединения акридина способны вызывать повреждение ДНК, нарушать её репарацию и репликацию и вызывать гибель клеток [78, 79]. Ам-сакрин (m-AMSA) и №[(2-диметиламино) этил]акридин-4-карбоксамид (DACA) являются наиболее распространёнными ингибиторами акридин-ДНК-топоизомеразы. Например, m-AMSA и его аналог были клинически использованы для лечения лейкемии из-за их ДНК-интеркалирующей активности и ингибирования фермента ДНК-топоизомеразы I или II [80, 81].

В 2016 г. Добрич с соавторами синтезировали производные акридина, содержащие аминокислоты (L-глицин, L- и D-фенилаланин, L-гистидин и L-аспарагин) с потенциальным многоцелевым действием -интеркаляция ДНК и ингибирование киназ: не связанной с клеточным рецептором тиро-зинкиназы (Src), митогенактивируемой ки-назы (МЕК) и рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR-2) [66]. Поскольку гидрофобность влияет на вход лекарственного средства в активный сайт, а стерические эффекты заместителя влияют на связывание с активным сайтом, было предположено, что аффинность связывания является доминирующим фактором, влияющим на цитотоксич-ность получаемых соединений.

До сих пор существуют проблемы, ограничивающие использование ряда акридинов, - это их нежелательные реакции, лекарственная устойчивость и плохая биодоступность (растворимость) [77]. Новым подходом к решению поставленных задач является синтез гибридных молекул с повышенной активностью [82]. К примеру, Р. Чен с соавторами синтезировали и исследовали биологическую активность акридинтиосемикарбазидов, и было выяснено, что соединение d проявило наилучшую цитотоксичность, c - антимикробную активность и все полученные соединения, за исключением b, проявили сильную ин-гибирующую активность в отношении ДНК-топоизомеразы I (рисунок 15) [68].

Пикард и соавторы разработали пла-тино-акридиновые противоопухолевые гибридные агенты, где замена акридинового фрагмента на 7-аминобенз [с] акридин вызывала меньшую токсичность in vivo у мышей [83].

Достаточно известными бифункциональными ДНК-интеркаляторами с противораковыми свойствами являются бис- и тетракисакридины, в которых акридиновые части связаны через различные линкеры. В таких соединениях структура и длина связующей цепи и/или наличие, характер и положение заместителей в акридиновом скелете определяют их химические и биологические свойства [84].

В работах [85, 86] представлен синтез замещенных бисакридинов с помощью каскадной трехкомпонентной конденсации 1,5-динафтиламина, димедона и ароматических альдегидов. Эти бисакридины,

NaNCS

Аг О а-е

Си/К2СО3

Рисунок 15. - Схема синтеза акридинсемикарбазидов

а также и полупродукты для их синтеза 1,5-бисазометиннафталины [87] могут служить исходными соединениями для разработки на их основе эффективных фунгицидов.

6. Синтез и биологическая активность пиразолонов

Пиразолоновая составляющая представляет собои пятичленное лактамное кольцо, содержащее два атома азота и ок-согруппу в однои молекуле. К ним относят ампирон, метамизон, эдаравон (МС-186) и хорошо известныИ антипирин - все эти соединения известны благодаря своеи анальгетическои, противовоспалительнои, жаропонижающей активности [88, 89]. Ряд синтезированных производных пиразоло-на используют для лечения неиродегене-ративных заболеваний [90-93]. На данный момент стоит задача разработки более безопасных анальгетических и противовоспалительных соединений, исключающих ряд побочных эффектов. Одним из подходов является синтез гибридных молекул, где комбинация разных фармакофоров, каждый из которых обладает разным способом действия в одной и той же структуре, может привести к соединениям, обладающим большей эффективностью в биологической активности.

Из сообщения о синтезе 6-(4-заме-щенные пиперазин или пиперидин-1-ил)-3 (2#)-пиридазинон-2-ацетамидов и пропи-

онамидных производных следует (рисунок 16), что соединения, отмеченные как 3а, 3с и 3^ были в равной степени или более сильнодействующими анальгетиками и противовоспалительными агентами, чем аспирин и индометацин, в сравнении с которыми проводились испытания на активность. Также было обнаружено, что большинство соединений не являются уль-церогенными в условиях испытаний [89].

Парвез с соавторами предприняли попытку объединить два фармакофора, антипирин и азометиновую группировку, с целью получения более сильнодействующих антибактериальных соединений (рисунок 16). Синтез осуществлён методом «зелёной химии» при отсутствии растворителей или минимального количества этанола при комнатной температуре (рисунок 17). Ими был синтезирован ряд производных 4-аминоан-типирина с арилкарбонилами и проанализирована их активность по четырём критериям: активность лиганда G-белкового рецептора (GPCR), модуляция ионного канала, активность ингибирования киназы и активность лиганда ядерного рецептора). Все синтезированные соединения обладали хорошими антибактериальными свойствами [94]. Аналогичные синтезы азометино-вых производных 4-аминоантипирина по классической методике, кипячением с обратным холодильником в растворах метанола или этанола и методами клик-химии приведены в работах [41, 42, 95-97].

о

Я'

N

н3с

Я

Этилбромацетат/ Я Этилбромпропионат

а Я = фенилпиперазин К2Со3, ацетон

Ь Я = 4-С1-фенилпиперазин с Я = 4-Р-фенилпиперазин ё Я = 3-С1-фенилпиперазин е Я = 3,4-диметилфенилпиперазин { Я = 4-бензилфенилпиперазин

но /О NH2NH2 б н2о ^^ сн3соон,

н^о

обратный тоК

Я

Научные публикации ^.о

N

Я2

N

Ч^п

соос2н5

Я1 = фенил

Я1 = 4-метилфенил

о

о

конц. нС1

N ^(Сн2)п

соос2н5

Я

Я

1-(3-диметиламинопропил)

3-этилкарбодиимид, 1 4-Диметиламинопиридин

4-аминоантипирин Дихлорметан

соон

Рисунок 16. - Схема синтеза 6-(4-замещенные пиперазин или пиперидин-1-ил)-3(2#)-пиридазинон-2-ацетамидов

2

1

Рисунок 17. - Схема синтеза азометинов на основе 4-аминоантипирина

Результаты ряда исследований показывают, что производные подобного типа из-за возможности модификации заместителей O-, N-, S-фармакофорными группами могут служить перспективными моделями для изучения взаимодействия антибиотиков с вирусной мишенью [92-94, 98].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Рассмотрены современные методы синтеза производных никотинкарбоновых кислот, акридина и пиразолона. Приведен обзор данных по их биологической активности.

В качестве синтетических методов получения биологически активных сложных эфиров никотиновой и изоникотиновой кислот может быть выбрана реакция аци-лирования с использованием гидрохлоридов хлорангидридов никотиновой и изо-никотиновой кислот и различных гидрок-силсодержащих субстратов, в том числе гидроксилсодержащих бензальдегидов.

Для синтеза производных акридина удобными методами являются использование микроволнового излучения и каскадной трехкомпонентной конденсации 1,5-динафтиламина, димедона и ароматических альдегидов.

Перспективными синтезами азомети-новых производных пиразолона являются методы «зелёной химии» и клик-химии.

Соединения, приведённые в обзоре, являются потенциальными лекарственными средствами с антибактериальной, противовирусной, фунгицидной, противоопухолевой и другими видами биологической активности.

SUMMARY

D. V. Kazak, E. A. Dikusar, S. G. Stepin NEW APPROACHES TO SYNTHESIS OF HETEROCYCLIC DERIVATIVES OF PYRIDINE CARBOXYLIC ACIDS, ACRIDINE AND PYRAZOLONE

The urgent task of modern pharmaceutical chemistry is the development of new methods of synthesis, the study of chemical properties, as well as the search for biologically active compounds among derivatives of nicotinic and isonicotinic acids. The review examines synthetic approaches to the production of carboxylic acid esters including nicotinic and isonicotinic acids, gives ex-

amples of the biological activity of nicotinic and isonicotinic acids and their derivatives. The methods for the synthesis of azome-thines, substituted acridines and pyrazolones are discussed, examples of their biological activity are given. A promising concept for the synthesis of new potential drugs based on heterocyclic derivatives of nicotinic and isonicotinic acids is presented. The methods of functionalization of organic compounds considered in this review with regard to the synthesis of heterocyclic derivatives of nicotinic and isonicotinic acids make it possible to obtain new promising compounds potentially having antibacterial, antiviral, fungicidal and antitumor activity.

Keywords: nicotinic acid, izonicotinic acid, acid chlorides, esters, azomethins, condensation, substituted acridines and quino-lines, pirazolones, biological activity.

ЛИТЕРАТУРА

1. Boatman, P. D. Nicotinic Acid Receptor Agonists / P. D. Boatman, J. G. Richman, G. Sem-ple // J. Med. Chem. - 2008. - Vol. 51, N 24. -P. 7653-7662.

2. Трухачёва, Е. П. Значение никотиновой кислоты в современной кардиологии / Е. П. Трухачёва, М. В. Ежов // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2011. - Т. 7, № 3.- С. 365-370.

3. Nicotinic acid and derivatives as multifunctional pharmacophores for medical applications / N. Sinthpoom [et al.] // Eur. Food Res. Tech. - 2014. - Vol. 240, N 1. - P. 1-17.

4. Nicotinic Acid / B. G. Brown [et al.] // Clinical Lipidology: A Companion to Braunwald's Heart Disease / edited by C. M. Ballantyne. - [S. L.]: Elsevier Inc., 2009. - Chap. 25 - P. 298-314.

5. Nicotinic acid: pharmacological effects and mechanisms of action / A. Gille [et al.] // Ann. Rev. Pharm. Toxicol. - 2008. - Vol. 48, N 1. -P. 79-106.

6. Rader, J. I. Hepatic toxicity of unmodified and time-release preparations of niancin / J. I. Rader, R. J. Calvert, J. N. Hathcock // Am. J. Med. - 1992. - N 1. - P. 77-81.

7. Солдатенков, А. Т. Основы органической химии лекарственных веществ / А. Т. Солдатенков, Н. М. Колядина, И. В. Шендрик. - Москва: Химия. - 2001. - 192 с.

8. Синтез и цереброваскулярная противо-ишемическая активность новых производных 5-гидроксиадамантан-2-она / Е. В. Курза [и др.] // Хим. фармацевт. журн. - 2018. - Т. 52, № 2. - С. 3-7.

9. Синтез и анксиолитическая активность сложных эфиров и амидов 4-амино-2,6-

диметилникотиновых кислот / Т. А. Воронина [и др.] // Хим. фармацевт. журн. - 2001. - Т. 35, № 11. - С. 8-10.

10. Лукевиц, Э. Производные пиридина в арсенале лекарственных средств (К 150-летию химии пиридина) / Э. Лукевиц // Химия гетероциклических соединений. - 1995, № 6. -С. 723-734.

11. Ковганко, Н. В. Синтез 2-хлорникоти-натов, никотината и пиразиноата 7-замещен-ных 19-нортестостеронов / Н. В. Ковганко, И. В. Долгопалец, Ю. Г. Чернов // Весщ нац. акад. навук Беларусь Сер. хiм. навук. - 2018. -Т. 54, № 1. - С. 80-86.

12. Копелевич, В. М. Некоторые подходы к направленному поиску лекарств на основе никотиновой кислоты (обзор) / В. М. Копелевич, В. И. Гунар // Хим. фармацевт. журн. - 1999. -Т. 33, № 4. - С. 6-16.

13. Herbo-mineral based Schiff base ligand and its metal complexes: Synthesis, characterization, catalytic potential and biological applications / A. Kareem [et al.] // J. Photochem. Photo-biol. B: Biology. - 2016. - Vol. 160. - P. 163-171.

14. Otera, J. Esterification: Methods, Reactions and Applications / J. Otera, J. Nishikido. -2nd ed. - Weinheim, Germany: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, 2009. - 620 p.

15. Siengalewicz, P. Synthesis of Esters and Lactones / P. Siengalewicz, J. Mulzer, U. Rinner // Comprehensive Organic Synthesic. 2nd ed. -2014. - Vol. 6. - P. 355-410.

16. Carboxylic Acid Derivatives Synthesis // Name Reactions for Functional Group Transformations / edited by J. J. Li, E. J. Corey. - NJ, USA: John Wiley & Sons. Inc, 2007. - Chap. 6.

17. Mitsunobu, O. Preparation of esters of carboxylic and phosphoric acid via quaternary phosphonium salts / O. Mitsunobu, M. Yamada // Bull. Chem. Soc. Japan. - 1967. - Vol. 40, N 10. -P. 2380-2382.

18. Advances and mechanistic insight on the catalytic Mitsunobu reaction using recyclable azo reagents / D. Hirose [et al.] // Chem. Sci. - 2016. -Vol. 7. - P. 5148-5159.

19. Hirose, D. Recyclable Mitsunobu reagents: Catalytic Mitsunobu reactions with an iron catalyst and atmospheric oxygen / D. Hirose, T. Taniguchi, H. Ishibashi // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. - 2013. - Vol. 52, N 17. - P. 4613-4617.

20. But, T.Y.S. Organocatalytic Mitsunobu reactions / T. Y. S. But, P. H. Toy // J. Am. Chem. Soc. - 2006. - Vol. 128, N 30. - P. 9636-9637.

21. Manabe, K. Dehydratatio reactions in water. Surfactant-type Bronsted acid-catalyzed direct esterification of carboxylic acids with alcohols in an emulsion system/ K. Manabe, X. Sun, S. Kabayashi / J. Am. Chem. Soc. - 2001. -Vol. 123, N 41. - P. 10101-10102.

22. Dehydration reactions in water. Bronsted acid-surfactant-combined catalyst for ester, ether,

thioether and dithioacetal formation in water / K. Manabe [et al.] // J. Am. Chem. Soc. - 2002. -Vol. 124, N 40. - P. 11971-11978.

23. The esterification in cyclohexane/DBSA/ water microemulsion system / L. Jing [et al.] // Colloids and Surfaces A: Physicochem. Eng. Asp. -2008. - Vol. 326, N 1/2. - P. 37-41.

24. In-water and neat batch and continuous-flow direct esterification and transesterification by a porous polymeric asid catalyst / H. Baek [et al.] // Sci. Rep. - 2016. - Vol. 6. - P. 25925.

25. Direct dehydrative esterification of alcohols and carboxylic acids with a macroporous polymeric acid catalyst / M. Minakawa [et al.] // Org. Lett. - 2013. - Vol. 15, N 22. - P. 5798-5801.

26. Karimi, B. SBA-15-functionalized sulfonic acid confined acidic ionic liquid: A powerful ad water-tolerant catalyst for solvent-free es-terifications / B. Karimi, M. Vafaeezadeh // Chem. Commun. (Cambridge, England). - 2012. -Vol. 48, N 27. - P. 3327-3329.

27. p-Sulfonic acid calyx[n]arenes as homogeneous and recyclable organocatalysts for esterification reactions / S. A. Fernandes [et al.] // Tetrahedron Lett. - 2012. - Vol. 53, N 13. -P. 1630-1633.

28.Thonbas, R. S. Biomass derived P-cyclodextrin-SO3H as a solid acid catalyst for esterification of carboxylic acids with alcohols / R. S. Thonbas, A. R. Jadhav, V. H. Jadhav // RSC Adv. - 2015. - Vol. 5. - P. 12981-12986.

29. Cathodic esterification of carboxylic acids / T. Awata [et al.] // Chem. Lett. - 1985. -Vol. 14, N 3. - P. 371-374.

30. Esterification, etherification and al-dol condensation using cathodically-generated organic olate anions / T. Fichigami [et al.] // Bull. Chem. Soc. Jap. - 1986. - Vol. 59, № 9. -P. 2873-2879.

31. Esterification of carboxylic acids with al-kyl halides using elecroreduction / Y. Miyamoto [et al.] // Electrochemistry. - 2015. - Vol. 83. -P. 161-164.

32. Matsumoto, K. Recent Advances in the Synthesis of Carboxylic Acid Esters / K. Matsu-moto, Y. Rina, O. Yohei // Carboxylic Acid - Key Role in Life Sciences / edited by Georgiana Ileana Badea and Gabriel Lucian Radu. - London: Intech Open, 2018. - Chap. 2. - P. 7 - 34.

33. Oe, Y. Ruthenium catalyzed addition reaction of carboxylic acid across olefins without yS-hydride elimination / Y. Oe, T. Ohta, Y. Ito // Chem. Commun. - 2004, 21 jul. - N 14. -P. 1620-1621.

34. Yang, C. Gold(I)-catalyzed intermolecular addition of phenols and carboxylic acids to olefins / C. Yang, C. He // J. Am. Chem. Soc. -2005. - Vol. 127, N 19. - P. 6966-6967.

35. Taylor, G. J. Copper(II)-catalyzed addition of O-H bonds to norbornene / G. J. Taylor, N. Whittall, K. K. Hii // Chem. Commun.

(Camb.). - 2005, 28 oct. - N 40. - P. 5103-5105.

36. Chen, W. In (OTf)3-catalyzed intermolecular addition of carboxylic acids and phenols to norbornene under solvent-free conditions / W. Chen, J. Lu // Catal. Commun. - 2007. -Vol. 8, N 8. - P. 1298-1300.

37. Iron-catalyzed green synthesis of carboxylic esters by the intermolecular addition of carboxylic acids to alkenes / J. Choi [et al.] // Chemical Commun. - 2008, N 6. - P. 777-779.

38. Synthesis of RuCl2(xantphos)L (L = PPh3, P(OPh)3, DMSO) complexes and their catalytic activity for the addition of carboxylic acids onto olefins / S. Higashi [et al.] // J. Organomet. Chem. -2015, aug. - Vol. 791. - P. 46-50.

39. Функциональные производные 4-формил-2-метоксифенилизоникотината /

B. И. Поткин [и др.] // Журн. орган. хим. -2019. - Т. 55, № 10. - С. 1527-1539.

40. Производные изованилинового эфира изоникотиновой кислоты / Е. А. Дикусар [и др.] // Вестник фармации. - 2020. - № 3. -

C.55-64.

41. Акишина, Е. А. Синтез функционально замещенных сложных эфиров никотиновой и изоникотиновой кислот / Е. А. Акишина, Д. В. Казак, Е. А. Дикусар // Весщ Нац. акад. навук Беларусь Сер. xím. навук. - 2020. - Т. 56, № 3. - С. 301-310.

42. Гетероциклические производные 4-амино-1,5-диметил2-фенил-1,2-дигидро3Н-пиразол-3-она / Е. А. Акишина [и др.] // Журн. общ. химии. - 2020. - Т. 90, № 8. - С. 1223-1230.

43. Functional Derivatives of Ethyl 4-(Chloromethyl)-2,6-dimethylpyridine-3-car-boxylate / E. A. Dikusar [et al.] // Rus. J. Org. Chem. - 2018. - Vol. 54. - P. 87-94.

44. Soukhyarani, G. N. Synthesis of novel Schiff bases containing arylpyridines as promising antibacterial agents / G.N. Soukhyarani, P. Boja // Heliyon. - 2019. - Vol. 5, N 8. -P. e02318.

45. Nicotinic acid and derivatives as multifunctional pharmacophores for medical appli-cations/ N. Sinthupoom [et al] // Eur. Food Res. Technol. - 2015. - Vol. 240. - P. 1-17.

46. Zhou, P. P. Nicotinic Acid and its Derivatives: Synthetic Routes, Crystal Forms and Polymorphs / P. P. Zhou, X. B. Sun, W. Y. Qiu // Curr. Drug Discov. Technol. - 2014. - Vol. 11, N 2. -P. 97-108.

47. Chen, J. Niancin, an old drug, has new effects on central nervous system disease / J. Chen, M. Chopp // Open Drug Discov. J. - 2010. -Vol. 2. - P. 181-186.

48. Prousky, J.E. Treating dementia with vitamin B3 and NADH / J. E. Prousky // J. Orthomol. Med. - 2011. - Vol. 26, N 4. - P. 163-174.

49. Харкевич, Д. А. Фармакология: учеб. для студентов мед. вузов / Д. А. Харкевич. -10-е изд. - Москва: ГЭОТАР-Медиаб, 2010. -

908 с.

50. Клиническая фармакология и фармакотерапия: учеб. пособие / под ред. В. Г. Кукеса, А. К. Стародубцева. - 3-е изд., доп. и перераб. -Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 832 с.

51. Концепция направленной фармакоки-нетики противотуберкулезных препаратов / С. С. Гаврильев [и др.] // Успехи совр. естествознания. - 2009. - № 11. - С. 79-81.

52. Synthesis and Biological Evaluation of Some Novel Nicotinic Acid Derivatives / N. Ramalakshmi [et al.] // Malays. J. Sci. - 2009. -Vol. 28, N 2. - P. 197-203.

53. Cytotoxic Effects of Chemotherapeutic Drugs and Heterocyclic Compounds at Application on the Cells of Primary Culture of Neuroepithelium Tumors / V. A. Kulchitsky [et al.] // Med. Chem. - 2012. - Vol. 8, N 1. -P. 22-32.

54. Filz, O. A. Fragment-based lead design / O. A. Filz, V. V. Poroikov // Russ. Chem. Rev. -2012. - Vol. 81, N 2. - P. 158-174.

55. Saleem, L. M. N. Trans-cis isomerization of Shiff's bases (У-benzilideneanilines) on addition of lanthanide shift reagents / L. M. N. Saleem // Org. Magn. Reson. - 1982. - Vol.19, N 4. -P. 176-180.

56. Macho, V. One stage preparation of Shiff's bases from nitroarenes, aldehydes and carbon monoxide at presence of water / V. Macho, M. Kralic, J. Hudec // J. Mol. Catal. A. Chem. -2004. - Vol. 209, N 1. - P. 69-73.

57. Bey, P. Synthesis of alpha-alkyl and alpha-functionalized methyl-alpha-amino acids / P. Bey, J. P. Vevert // Tetrahedron Lett. - 1977. -Vol. 18, N 17. - P. 1455-1458.

58. Nayak, S. G. Synthesis of novel Shiff bases containing arylpyrimidines as promising antibacterial agents / S. G. Nayak, B. Poojary // Heliyon. - 2019. - Vol. 5, N 8. - P. e02318.

59. Heterocyclic Schiff base Cu (II) metal complexes and their X-Ray diffraction study / V. Devdatta [et al.] // Eur. J. Pharm. Med. Res. -2017. - Vol. 4, N 9. - P. 680-683.

60. Yadav, P. Synthesis and Biological Activities of Schiff bases and Their Derivatives: A Review of Recent Work / P. Yadav, A. Sarkar, A. Kumar // J. Bas. Ap. Eng. Res. - 2019. - Vol. 6, N 1. - P. 62-65.

61. Sinthuja, S. A. Synthesis, Characterization and Evaluation of Biological Properties of Transition Metal Chelates with Schiff base Li-gands Derived from Glutaraldehyde with L-Leu-cine / S. A. Sinthuja, Y. C. Shaji, G. L. Rose // Int. J. Sci. Res. Sci. Technol. - 2018. - Vol. 4, N 2. - P. 587-592.

62. Studies on the mixed ligand complexes of Co (II), Ni (II) and Cu (II) with phthalimide and heterocyclic amines / Md. Kudrat-E-Zahan [et al.] // Intern. J. Mat. Sci. Ap. - 2015. - Vol. 4, N 2. -P. 120-123.

63. Spectroscopy, electrochemistry and structure of 3D-transition metal complexes of thiosemicarbazones with quinoline core: evaluation of antimicrobial property / N. V. Kulkarni [et al.] // Spectrosc. Lett. - 2010. - Vol. 43, N 3. -P. 235-246.

64. Muslim, R. F. Synthesis, Characterization and Evaluation of Biological Activity of Novel Heterocyclic Derivatives from Azomethine Compounds / R. F. Muslim, S. E. Saleh // Oriental J. of Chem. - 2019. - Vol. 35, N 4. - P. 1360-1367.

65. Synthesis, Characterization and Biological Activity Studies of Mixed Ligand Complexes with Schiff base and 2,2'-Bipyridine / Md. S. Hossain [et al.] // Int. J. Apppl. Sci.-Res. Rev. -2019. - Vol. 6, N 1/2. - P. 1-7.

66. Design, synthesis and evaluation of acri-dine derivatives as multitarget Scr and MEK ki-nase inhibitors for anti-tumor treatment / Z. Cui [et al.] // Bioorg. Med. Chem. - 2016. - Vol. 24, N 2. - P. 261-269.

67. Recent Progress of Acridine Derivatives with Antitumor Activity / X. Lang [et al.] // Prog. Chem. - 2012. - Vol. 24, N 8. - P. 1497-1505.

68. Design, Synthesis, Antimicrobial and Anticancer Activities of Acridine Thiosemicarba-zides Derivatives / R. Chen [et al.] // Molecules. -2019. - Vol. 24, N 11. - P. 2065.

69. Gensicka-Kowalewska, M. Recent developments in the synthesis and biological activity of acridine/acridone analogues / M. Gensicka-Kow-alewska, G. Cholewinski, K. Dzierzbicka // RSC Adv. - 2017. - Vol. 7, N 26. - P. 15776-15804.

70. Demeunynck, M. Interest of acridine derivatives in the anticancer chemotherapy / M. Demeunynck, F. Charmantray, A. Martelli // Curr. Pharm. Des. - 2001. - Vol. 7, N 17. -P. 1703-1724.

71. Niknam, K. 1-Butyl-3-Methylimidazoli-um Hydrogen Sulfate [bmim]HSO4: An Efficient Reusable Acidic Ionic Liquid for the Synthesis of 1,8-Dioxo-Octahydroxanthenes / K. Niknam, M. Damya // J. Chin. Chem. Soc. - 2009. - Vol. 56, N 3. - P. 659-665.

72. Nasim, A. Genetic effects of acridine compounds / A. Nasim, T. Brychcy // Mutat. Res. - 1979. - Vol. 65, N 4. - P. 261-288.

73. Design, synthesis, pharmacological evaluation and docking study of new acridone-based 1,2,4-oxadiazoles as potential anticonvulsant agents / M. Mohammadi-Khanaposhtani [et al.] // Eur. J. Med. Chem. - 2016, apr. - Vol. 112. -P. 91-98.

74. Acriflavine inhibits HIF-1 dimerization, tumor growth, and vascularization / K. Lee [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2009. - Vol. 106, N 42. - Р. 17910-17915.

75. Synthesis and in vitro biological evaluation of aminoacridines and artemisinin-acridine hybrids / J. P. Joubert [et al.] // Eur. J. Pharm. Sci. -2014 Jun. - Vol. 56. - P. 16-27.

76. Muscia, G.C. Design, synthesis and evaluation of acridine and fused-quinoline derivatives as potential anti-tuberculosis agents / G. C. Muscia, G. Y. Buldain, S. E. Asis // Eur. J. Med. Chem. -2014 Feb. - Vol. 73. - P. 243-249.

77. Synthesis and biological evaluation of modified acridines: the effect of N- and O-substit-uent in the nitrogenated ring on antitumor activity / I. Sanchez [et al.] // Eur. J. Med. Chem. - 2006. -Vol. 41, N 3. - P. 340-352.

78. Novel tetra-acridine derivatives as dual inhibitors of topoisomerase II and the human pro-teasome / S. Vispe [et al.] // Biochem. Pharmacol. -2007. - Vol. 73, N 12. - P. 1863-1872.

79. Acridine and acridone derivatives, anticancer properties and synthetic methods: where are we now? / P. Belmont [et al.] // Anti-Cancer Agents Med. Chem. - 2007. - Vol. 7, N 2. -P. 139-169.

80. Novel acridine-based compounds that exhibit an anti-pancreatic cancer activity are catalytic inhibitors of human topoisomerase II / L. M. Oppegard [et al.] // Eur. J. Pharmacol. - 2009. -Vol. 602, N 2/3. - P. 223-229.

81. Electrochemical oxidation and interaction of 9-chloroacridine with DNA at glassy carbon electrode / J. Pantic [et al.] // Physical Chemistry 2016: proceedings of 13th International Conference on Fundamental and Applied Aspects of Physical Chemistry. - Belgrade, Serbia. - 2016. -Vol. 1. - P. 383-386.

82. A chloroquine-like molecule designed to reverse resistance in Plasmodium falciparum / S. J. Burgess [et al.] // J. Med. Chem. - 2006. -Vol. 49, N 18. - P. 5623-5625.

83. Redesigning the DNA-targeted chromo-phore in platinum-acridine anticancer agents: a structure - activity relationship study / A. J. Pickard [et al.] // Chemistry. - 2014. -Vol. 20, N 49. -P. 16174-16187.

84. Nowak, K. Chemical structures and biological activities of bis- and tetrakis-acridine derivatives: A review / K. Nowak // J. Mol. Struct. -2017. - Vol. 1146. - P. 562-570.

85. 8,16-Дизамещенные производные 2,3,4,5,8,10,11,12,13,16-декагидро-3,3,11,11-тетраметилакридино[4,3-с]акридин-1,9-диона. Сообщ. 1 / Е. А. Дикусар [и др.] // Вестник фармации. - 2019. - № 1. - С. 25-35.

86. 8,16-Дизамещенные производные 2,3,4,5,8,10,11,12,13,16-декагидро-3,3,11,11-тетраметилакридино[4,3-с]акридин-1,9-диона. Сообщ. 2 / Е. А. Дикусар [и др.] // Вестник фармации. - 2020. - N 1. - С. 67-74.

87. (Д£)-8,16-диазометины на основе 1,5-диаминонафталина. Сообщ. 3 / Е. А. Дикусар [и др.] // Вестник фармации. - 2020. -№ 2. - С. 47-57.

88. Синтез противогрибковых и противовирусных соединений в ряду производных антипирина / В. И. Крутиков [и др.] // Изв.

СПбГТИ (ТУ). - 2014. - № 26. - С. 53-57.

89. Synthesis of antipirine/pyridazinone hydrids and investigation of their in vivo analgesic and anti-inflammatory activities / S. Baytas [et al.] // Turk. J. Chem. - 2012. - Vol. 36, N 5. -P. 734-748.

90. Coordination chemistry and bioactivity of Ni2+, Cu22+, Cd2+ and Zn2+ complexes containing bidentate Schiff bases derived from S benzyldi-thio-carbazate and the X-ray crystal structure of bis[S-benzyl-b-N-(5-methyl-2 furyl-methylene) dithiocarbazato]cadmium(II) /M. T. H. Tarafder [et al.] // Polyhedron. - Vol. 21, N 25/26. -P. 2547-2554.

91. Meshram, J. Towards a novel approach to bis-b-lactam synthesis using Vilsmeier reagent as an efficient entity via Staudinger cycloaddition reaction / J. Meshram, A. Parvez, V. Tiwari // J. Heterocycl. Chem. - 2010. - Vol. 47, N 6. -P. 1454-1458.

92. Meshram, J. Zeolite as an efficient and recyclable activation surface for the synthesis of Bis-thiazolidinones: theoretical screening owing to experimental biology / J. Meshram, A. Parvez, V. Tiwari // Green Ghem. Lett. Rev. - 2010. -Vol. 3, N 3. - P. 195-200.

93. Ali P. Exploring microwave synthesis for co-ordination: synthesis, spectral characterization and comparative study of transition metal complexes with binuclear core derived from 4-ami-no-2,3-dimethyl-1-phenyl-3-pyrazolin-5-one / P. Ali, P. Ramakanth, J. Meshram // J. Coord. Chem. - 2010. - Vol. 63, N 2. - P. 323-329.

94. Predictions and correlations of structure activity relationship of some aminoantipyrine derivatives on the basis of theoretical and experimental ground / A. Parvez [et al.] // Med. Chem. Res. - 2012. - Vol. 21. - P. 157-164.

95. Гетероциклические производные 4-амино-2,3-диметил-1-фенилпиразолона-5 / Е. А. Акишина [и др.] // Current chemical problems (CCP-2020): book of abstr. of the III International (XIII Ukrainian) scientific conf. for students and young scientists, 25-27 march, 2020 year, Vinnytsia. - Vinnytsia: Vasyl' Stus Donetsk National University, 2020. - P. 68.

96. Степин, С. Г. Синтез азометиновых производных 4-амино-2,3-диметил-1-фенил пиразолона-5 / С. Г. Степин, Е. А. Дикусар, Д. С. Ворона // Современные достижения фармацевтической науки и практики: материалы Междунар. конф., посвящ. 60-летию фармацевт. фак. учреждения образования «Витебский гос. ордена Дружбы народов мед. ун-т», 31 окт., 2019 г., Витебск. - Витебск: ВГМУ, 2019. - С. 27-29. - 1 электрон. опт. диск (CD-ROM).

97. Синтез и физико-химические характеристики (£)-4-[(2-гидрокси-3-метоксибензилиден) амино] -1,2-дигидро-1,5-диметил-2-фенил-3#-пиразолона-3 / С. Г. Стёпин [и др.] // Достиже-

ния фундаментальной, клинической медицины и фармации: материалы 75-ой науч. сес. ВГМУ, 29-30 янв. 2020 г., Витебск. - Витебск: ВГМУ, 2020. - С. 316-318. - 1 электрон. опт. диск (CD-ROM).

98. Novel naproxen derivatives: lewis acid/ transition-metal free synthesis via C-C bond forming reaction / S. Pal [et al.] // Lett. Org. Chem. -2007. - Vol. 4, N 4. - P. 292-296.

REFERENCES

1. Boatman PD, Richman JG, Semple G. Nicotinic Acid Receptor Agonists. J Med Chem. 2008; 51(24): 7653-62. doi: 10.1021/jm800896z

2. Trukhacheva EP, Ezhov MV. The importance of nicotinic acid in modern cardiology. Ratsional'naia farmakoterapiia v kardiologii. 2011; 7(3):365-70. (In Russ.). doi: 10.20996/1819-6446-2011-7-3-365-370

3. Sinthuroom N, Prachayasittikul V, Pra-chayasittikul S, Ruchiawat S, Prachayasittikul V. Nicotinic acid and derivatives as multifunctional pharmacophores for medical applications. Eur Food Res Technol. 2014;240(1):1-17. doi: 10.1007/s00217-014-2354-1

4. Brown BG, Canner PL, McGovern ME, Guyton JR, Carlson LA. Nicotinic Acid. In: Bal-lantyne CM, editor. Clinical Lipidology: A Companion to Braunwald's Heart Disease. S L: Elsevier Inc.; 2009. p. 298-314. doi: 10.1016/B978-141605469-6.50029-9

5. Gille A, Bodor ET, Ahmed K, Offermanns S. Nicotinic acid: pharmacological effects and mechanisms of action. Ann Rev Pharm Toxicol. 2008;48(1):79-106. doi: 10.1146/annurev.pharm-tox.48.113006.094746

6. Rader JI, Calvert RJ, Hathcock JN. Hepatic toxicity of unmodified and time-release preparations of niancin. Am J Med. 1992;1:77-81. doi: 10.1016/0002-9343(92)90018-7

7. Soldatenkov AT, Koliadina NM, Shendrik IV. Fundamentals of Organic Chemistry of Medicinal Substances. Moskva: Khimiia; 2001. 192 p.

8. Kurza EV, Avdiunina NI, Gan'shina TS, Maslennikov DV, Turilova AI, Piatin BM et al. Synthesis and cerebrovascular anti-ischemic activity of new derivatives of 5-hydroxyadamantan-2-one. Khim farmatsevt zhurn. 2018; 52(2):3-7. (In Russ.). doi: 10.30906/0023-1134-2018-52-2-3-7

9. Voronina TA, Molodavkin GM, Glozman OM, Zhmurenko L.A., Lezina VP. Synthesis and anxiolytic activity of esters and amides of 4-ami-no-2,6-dimethylnicotinic acids. Khim farmatsevt zhurn. 2001;35(11):8-10. (In Russ.)

10. Lukevits E. Pyridine derivatives in the arsenal of medicines (To the 150th anniversary of pyridine chemistry). Khimiia geterotsiklicheskikh soedinenii. 1995;(6):723-34. (In Russ.)

11. Kovganko NV, Dolgopalets IV, Chernov IuG. Synthesis of 2-chloronicotinates, nicotinate and pyrazinoate of 7-substituted 19-nortestos-terones. Vestsi Nats. akad. Navuk Belarusi. Ser. khim. navuk. 2018;54(1):80-6. (In Russ.). doi: 10.29235/1561-8331-2018-54-1-80-86

12. Kopelevich VM, Gunar VI. Some approaches to targeted drug discovery based on nicotinic acid (review). Khim farmatsevt zhurn. 1999; 33(4): 6-16. (In Russ.)

13. Kareem A, Laxmi L, Arshad M, Nami ShAA, Nishat N. Herbo-mineral based Schiff base ligand and its metal complexes: Synthesis, characterization, catalytic potential and biological applications. J Photochem Photobiol B. 2016;160:163-71. doi: 10.1016/j.jphotobiol.2016.03.030

14. Otera J, Nishikido J. Esterification: Methods, Reactions and Applications. 2nd ed. Weinheim, Germany: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA; 2009. 620 p. doi: 10.1002/9783527627622

15. Siengalewicz P, Mulzer J, Rinner U. Synthesis of Esters and Lactones. In: Comprehensive Organic Synthesic. 2nd ed. 2014;6:355-410. doi: 10.1016/B978-0-08-097742-3.00612-1

16. Carboxylic Acid Derivatives Synthesis. In: Li JJ, Corey EJ, editors. Name Reactions for Functional Group Transformations. NJ (USA): John Wiley & Sons Inc; 2007. chap. 6. doi: 10.1002/9780470176511.ch6

17. Mitsunobu O, Yamada M. Preparation of esters of carboxylic and phosphoric acid via quaternary phosphonium salts. Bull Chem Soc Jpn. 1967;40(10):2380-2. doi: 10.1246/bcsj.40.2380

18. Hirose D, Gazvoda M, Kosmrlj J, Tani-guchi T. Advances and mechanistic insight on the catalytic Mitsunobu reaction using recyclable azo reagents. Chem Sci. 2016;7:5148-59. doi: 10.1039/c6sc00308g

19. Hirose D, Taniguchi T, Ishibashi H. Recyclable Mitsunobu reagents: Catalytic Mitsunobu reactions with an iron catalyst and atmospheric oxygen. Angew Chem Int Ed Engl. 2013;52(17):4613-7. doi : 10.1002/ anie.201300153

20. But TYS, Toy PH. Organocata-lytic Mitsunobu reactions. J Am Chem Soc. 2006;128(30):9636-7. doi: 10.1021/ja063141v

21. Manabe K, Sun XM, Kabayashi S. Dehydratation reactions in water. Surfactant-type Bronsted acid-catalyzed direct esterification of carboxylic acids with alcohols in an emulsion system. J Am Chem Soc. 2001;123(41):10101-2. doi: 10.1021/ja016338q

22. Manabe K, Limura S, Sun XM, Kabayashi S. Dehydration reactions in water. Bronsted acid-surfactant-combined catalyst for ester, ether, thio-ether and dithioacetal formation in water. J Am Chem Soc. 2002;124(40):11971-8. doi: 10.1021/ ja026241j

23. Jing L, Li XJ, Han Y, Chu Y. The esteri-fication in cyclohexane/DBSA/water microemul-

sion system. Colloids Surf A Physicochem Eng Asp. 200S;326(1:2):37-41. doi: 10.1016/j.colsur-fa.200S.05.00S

24. Baek H, Minakawa M, Yamada YMA, Han JW, Uozumi Y. In-water and neat batch and continuous-flow direct esterification and trans-esterification by a porous polymeric asid catalyst. Sci Rep. 2016;6:25925. doi: 10.103S/srep25925

25. Minakawa M, Baek H, Yamada YMA, Han JW, Uozumi Y. Direct dehydrative esteri-fication of alcohols and carboxylic acids with a macroporous polymeric acid catalyst. Org Lett. 2013;15(22):579S-S01. doi: 10.1021/ol402S495

26. Karimi B, Vafaeezadeh M. SBA-15-func-tionalized sulfonic acid confined acidic ionic liquid: A powerful ad water-tolerant catalyst for solvent-free esterifications. Chem Commun (Camb). 2012;4S(27):3327-9. doi: 10.1039/c2cc17702a

27. Fernandes SA, Natalino R, Gazolla PAR, Silva MJ, Jham GN. p-Sulfonic acid calyx[n] arenes as homogeneous and recyclable organo-catalysts for esterification reactions. Tetrahedron Lett. 2012;53(13):1630-3. doi: 10.1016/j.tet-let.2012.01.07S

2S. Thonbal RS, Jadhav AR, Jadhav VH. Biomass derived ß-cyclodextrin-SO3H as a solid acid catalyst for esterification of carboxylic acids with alcohols. RSC Adv. 2015;5:129S1-6. doi: 10.1039/C4RA16699J

29. Awata T, Baizer MM, Nonaka T, Fuchi-gami T. Cathodic esterification of carboxylic acids. Chem. Lett. 19S5;14(3):371-4. doi: 10.1246/ cl.19S5.371

30. Fichigami T, Awata T, Nonaka T, Baizer MM. Esterification, etherification and aldol condensation using cathodically-generated organic olate anions. Bull Chem Soc Jpn. 19S6;59(9):2S73-9. doi: 10.1246/bcsj.59.2S73

31. Miyamoto Y, Yamada Y, Shimazaki H, Shimada K, Nokami T, Nishiwaki K et al. Esterification of carboxylic acids with alkyl halides using electroreduction. Electrochemistry (Tokyo). 2015;S3:161-4. doi: 10.5796/ electrochemistry.S3.161

32. Matsumoto K, Rina Y, Yohei O. Recent Advances in the Synthesis of Carboxylic Acid Esters. In: Badea GI, Radu GL, editors. Carbox-ylic Acid - Key Role in Life Sciences. London: IntechOpen; 201S. p. 7-34. doi: 10.5772/intecho-pen.74543

33. Oe Y, Ohta T, Ito Y. Ruthenium catalyzed addition reaction of carboxylic acid across ole-fins without ß-hydride elimination. Chem Commun (Camb). 2004 Jul 21;(14):1620-1. doi: 10.1039/b404229h

34. Yang C, He C. Gold(I)-catalyzed intermolecular addition of phenols and carboxylic acids to olefins. J Am Chem Soc. 2005;127(19):6966-7. doi: 10.1021/ja050392f

35. Taylor GJ, Whittall N, Hii KK. Coppers-catalyzed addition of O-H bonds to norbornene.

Chem Commun (Camb). 2005 Oct 2В;(40):5103-5. doi: 10.1039/b509933a

36. Chen W, Lu J. In(OTf)3-catalyzed intermolecular addition of carboxylic acids and phenols to norbornene under solvent-free conditions. Catal Commun. 2007;В(В):129В-300. doi: 10.1016/j.catcom.2006.11.031

37. Choi J, Kohno K, Masuda D, Yasuda H, Sakakura T. Iron-catalyzed green synthesis of carboxylic esters by the intermolecular addition of carboxylic acids to alkenes. Chemical Commun. 200В;(6):777-9

3В. Higashi S, Takenaka H, Ito Y, Oe Y, Ohta T. Synthesis of RuCl2(xantphos)L (L = PPh3, P(OPh)3, DMSO) complexes and their catalytic activity for the addition of carboxylic acids onto olefins. J Organomet Chem. 2015 Aug;791:46-50. doi: 10.1016/j.jorganchem.2015.04.016

39. Potkin VI, Bumagin NA, Dikusar EA, Petkevich SK, Kurman PV. Functional derivatives of 4-formyl-2-methoxyphenylisonicotinate. Zhurn organ khimii. 2019;55(10):1527-39. (In Russ.). doi: 10.1134/S0514749219100069

40. Dikusar EA, Petkevich SK, Kazak DV, Potnik VI, Stepin SG. Isovanillic ester derivatives of isonicotinic acid. Vestnik farmatsii. 2020;(3):55-64. (In Russ.)

41. Akishina EA, Kazak DV, Dikusar EA. Synthesis of functionally substituted esters of nicotinic and isonicotinic acids. Vestsi Nats akad navuk Belarusi. Ser khim navuk. 2020;56(3):301-10. (In Russ.). doi: 10.29235/1561-В331-2020-56-3-301-310

42. Akishina EA, Kazak DV, Dikusar EA, Za-lesskaia EG, Zhukovskaia NA, Stepin SG. Zhurn obshch Khimii. 2020;90(В):1223-30. (In Russ.). doi: 10.31В57^0044460Х200В0107

43. Dikusar EA, Petkevich SK, Kletskov AV, Zvereva TD, Zhukovskaya NA, Gadzh-ily RA. Functional Derivatives of Ethyl 4-(Chloromethyl)-2,6-dimethylpyridine-3-car-boxylate. Rus J Org Chem. 201В;54:В7-94. doi: 10.1134^107042В01В010074

44. Soukhyarani GN, Boja P. Synthesis of novel Schiff bases containing arylpyridines as promising antibacterial agents. Heliyon. 2019;5(В)х0231В. doi: 10.1016/j.heliyon.2019. e023^

45. Sinthupoom N, Prachayasittikul V, Pra-chayasittikul S, Ruchirawat S, Prachayasittikul V. Nicotinic acid and derivatives as multifunctional pharmacophores for medical applications. Eur Food Res Technol. 2015;240:1-17. doi: 10.1007/ s00217-014-2354-1

46. Zhou PP, Sun XB, Qiu WY. Nicotinic Acid and its Derivatives: Synthetic Routes, Crystal Forms and Polymorphs. Curr Drug Discov Technol. 2014;11(2):97-10В. doi: 10.2174/15701 63В11666140225152610

47. Chen J, Chopp M. Niancin, an old drug, has new effects on central nervous system dis-

ease. Open Drug Discov J. 2010;2:181-6. doi: 10.2174/18773818010020101

48. Prousky JE. Treating dementia with vitamin B3 and NADH. J Orthomol Med. 2011;26(4):163-74

49. Kharkevich DA. Farmakologiia: ucheb dlia studentov med vuzov. 10-e izd. Moskva: GEOTAR-Media; 2010. 908 p. (In Russ.)

50. Kukes VG, Starodubtsev A K, redaktory. Clinical pharmacology and pharmacotherapy: study. allowance. 3-e izd dop i pererab. Moskva: GEOTAR-Media; 2013. 832 p. (In Russ.)

51. Gavril'ev SS, Vinokurova MK, Pavlova ES, Iakovleva LP, Illarionova TS. The concept of targeted pharmacokinetics of anti-tuberculosis drugs. Uspekhi sovr. Estestvoznaniia. 2009;(11):79-81. (In Russ.)

52. Ramalakshmi N, Aruloly L, Lango K, Puratchikody A. Synthesis and Biological Evaluation of Some Novel Nicotinic Acid Derivatives. Malays J Sci. 2009;28(2):197-203. doi: 10.22452/mjs.vol28no2.8

53. Kulchitsky VA, Potkin VI, Zubenko YuS, Chernov AN, Talabaev MV, Demidchik YuE et al. Cytotoxic Effects of Chemotherapeutic Drugs and Heterocyclic Compounds at Application on the Cells of Primary Culture of Neuroepithelium Tumors. Med Chem. 2012;8(1):22-32. doi: 10.2174/157340612799278298

54. Filz OA, Poroikov VV. Fragment-based lead design. Russ Chem Rev. 2012;81(2):158-74. doi: 10.1070/RC2012v081n02ABEH004222

55. Saleem LMN. Trans-cis isomeriza-tion of Shiff's bases (N-benzilideneanilines) on addition of lanthanide shift reagents. Org Magn Reson. 1982;19(4):176-80. doi: 10.1002/ mrc.1270190403

56. Macho V, Kralic M, Hudec J. One stage preparation of Shiff's bases from nitroarenes, aldehydes and carbon monoxide at presence of water. J Mol Catal A Chem. 2004;209(1):69-73. doi: 10.1016/j.molcata.2003.08.018

57. Bey P, Vevert JP. Synthesis of alpha-alkyl and aipha-functionalized methyl-alpha-amino acids. Tetrahedron Lett. 1977;18(17):1455-8. doi: 10.1016/S0040-4039(01)93073-4

58. Nayak SG, Poojary B. Synthesis of novel Shiff bases containing arylpyrimidines as promising antibacterial agents. Heliyon. 2019;5(8):e02318. doi: 10.1016/j.heliyon.2019. e02318

59. Devdatta V, Kulkarni PA, Deshpande VG, Habib SI. Heterocyclic Schiff base Cu(II) metal complexes and their X-Ray diffraction study. Eur J Pharm Med Res. 2017;4(9):680-3

60. Yadav P, Sarkar A, Kumar A. Synthesis and Biological Activities of Schiff bases and Their Derivatives: A Review of Recent Work. J Bas Ap Eng Res. 2019;6(1):62-5

61. Sinthuja SA, Shaji YC, Rose GL. Synthesis, Characterization and Evaluation of Biologi-

cal Properties of Transition Metal Chelates with Schiff base Ligands Derived from Glutaralde-hyde with L-Leucine. Int J Sci Res Sci Technol. 2018;4(2):587-92. doi: 10.32628/IJSRST1841138

62. Kudrat-E-Zahan Md, Haque MM, Ahmmed L, Ali MS, Islam MS. Studies on the mixed ligand complexes of Co (II), Ni (II) and Cu (II) with phthalimide and heterocyclic amines. Intern J Mat Sci Ap. 2015;4(2):120-3. doi: 10.11648/j.ijmsa.20150402.18

63. Kulkarni NV, Hegde GS, Budagumpi S, Sathisha MP, Revankar VK. Spectroscopy, electrochemistry and structure of 3D-transition metal complexes of thiosemicarbazones with quinoline core: evaluation of antimicrobial property. Spectrosc Lett. 2010;43(3):235-46. doi: 10.1080/00387010903329383

64. Muslim RF, Saleh SE. Synthesis, Characterization and Evaluation of Biological Activity of Novel Heterocyclic Derivatives from Azomethine Compounds. Oriental J Chem. 2019;35(4):1360-7. doi: 10.13005/ojc/350416

65. Hossain MdS, Camellia FK, Uddin N, Banu LA, Kudrat-E-Zahan Md, Haque MdM. Synthesis, Characterization and Biological Activity Studies of Mixed Ligand Complexes with Schiff base and 2,2'-Bipyridine. Int J Apppl Sci -Res Rev. 2019;6(1:2):1-7. doi: 10.21767/23949988.100086

66. Cui Z, Li X, Li L, Zhang B, Gao C, Chen Yu et al. Design, synthesis and evaluation of ac-ridine derivatives as multitarget Scr and MEK ki-nase inhibitors for anti-tumor treatment. Bioorg Med Chem. 2016;24(2):261-9. doi: 10.1016/j. bms.2015.12.011

67. Lang X, Luan X, Gao Ch, Jiang Y. Recent Progress of Acridine Derivatives with Antitumor Activity. Prog Chem. 2012;24(8):1497-1505

68. Chen R, Huo L, Jaiswal Y, Huang J, Zhong Z, Zhong J et al. Design, Synthesis, Antimicrobial and Anticancer Activities of Acridine Thiosemicarbazides Derivatives. Molecules. 2019;24(11):2065. doi: 10.3390/ molecules24112065

69. Gensicka-Kowalewska M, Cholewinski G, Dzierzbicka K. Recent developments in the synthesis and biological activity of acridine/ac-ridone analogues. RSC Adv. 2017;7(26):15776-804. doi: 10.1039/C7RA01026E

70. Demeunynck M, Charmantray F, Martelli A. Interest of acridine derivatives in the anticancer chemotherapy. Curr Pharm Des. 2001;7(17):1703-24. doi: 10.2174/1381612013397131

71. Niknam K, Damya M. 1-Butyl-3-Methy-limidazolium Hydrogen Sulfate [bmim]HSO4: An Efficient Reusable Acidic Ionic Liquid for the Synthesis of 1,8-Dioxo-Octahydroxanthenes. J Chin Chem Soc. 2009;56(3):659-65. doi: 10.1002/ jccs.200900098

72. Nasim A, Brychcy T. Genetic effects of acridine compounds. Mutat Res. 1979;65(4):261-

88. doi: 10.1016/0165-1110(79)90005-8

73. Mohammadi-Khanaposhtani M, Shabani M, Faizi M, Aghaei I, Jahani R, Sharafi Z et al. Design, synthesis, pharmacological evaluation and docking study of new acridone-based 1,2,4-oxa-diazoles as potential anticonvulsant agents. Eur J Med Chem. 2016 Apr;112:91-8. doi: 10.1016/j. ejmech.2016.01.054

74. Lee K, Zhang H, Qian DZ, Rey S, Liu JO, Semenza GL. Acriflavine inhibits HIF-1 dimer-ization, tumor growth, and vascularization. Proc Natl Acad Sci USA. 2009;106(42):17910-15. doi: 10.1073/pnas.0909353106

75. Joubert JP, Smit FJ, Plessis L, Smith PJ, NDa DD. Synthesis and in vitro biological evaluation of aminoacridines and artemisinin-acridine hybrids. Eur J Pharm Sci. 2014 Jun;56:16-27. doi: 10.1016/j.ejps.2014.01.014

76. Muscia GC, Buldain GY, Asis SE. Design, synthesis and evaluation of acridine and fused-quinoline derivatives as potential anti-tuberculosis agents. Eur J Med Chem. 2014 Feb;73:243-9. doi: 10.1016/j.ejmech.2013.12.013

77. Sanchez I, Reches R, Caignard DH, Renard P, Pujol MD. Synthesis and biological evaluation of modified acridines: the effect of N- and O-substituent in the nitrogenated ring on antitumor activity. Eur J Med Chem. 2006;41(3):340-52. doi: 10.1016/j. ejmech.2005.11.006

78. Vispe S, Vandenberghe I, Robin M, An-nereau JP, Creancier L, Pique V et al. Novel tetra-acridine derivatives as dual inhibitors of topoi-somerase II and the human proteasome. Biochem Pharmacol. 2007;73(12):1863-72. doi: 10.1016/j. bcp.2007.02.016

79. Belmont P, Bosson J, Godet T, Tiano M. Acridine and acridone derivatives, anticancer properties and synthetic methods: where are we now? Anticancer Agents Med Chem. 2007;7(2):139-69. doi: 10.2174/187152007780058669

80. Oppegard LM, Ougolkov AV, Luchini DN, Schoon RA, Goodell JR, Kaur H et al. Novel acridine-based compounds that exhibit an anti-pancreatic cancer activity are catalytic inhibitors of human topoisomerase II. Eur J Pharmacol. 2009;602(2:3):223-9. doi: 10.1016/j. ejphar.2008.11.044

81. Pantic J, Aleksic MM, Dobricic V, Cu-dina O, Brboric J, Vladimirov S. Electrochemical oxidation and interaction of 9-chloroacridine with DNA at glassy carbon electrode. In: Cupic Z, Anic S, editors. Physical Chemistry 2016. Proceedings of 13th International Conference on Fundamental and Applied Aspects of Physical Chemistry; 2016 sep 26-30; Belgrade, Serbia. Belgrade; 2016;1:383-6

82. Burgess SJ, Selzer A, Kelly JX, Smilk-stein MJ, Riscoe MK, Peyton DH. A chloro-quine-like molecule designed to reverse resistance in Plasmodium falciparum. J Med Chem.

2006;49(18):5623-5. doi: 10.1021/jm060399n

83. Pickard AJ, Liu F, Bartenstein TF, Haines LG, Levine KE, Kucera GL et al. Redesigning the DNA-targeted chromophore in platinum-acridine anticancer agents: a structure-activity relationship study. Chemistry. 2014;20(49):16174-87. doi: 10.1002/chem.201404845

84. Nowak K. Chemical structures and biological activities of bis- and tetrakis-acridine derivatives: A review. J Mol Struct. 2017;1146:562-70. doi: 10.1016/j.molstruc.2017.05.042

85. Dikusar EA, Petkevich SK, Stepin SG, Potkin VI. 8,16-Disubstituted derivatives 2,3,4,5,8,10,11,12,13,16-decahydro-3,3,11,11-tetramethylacridino [4,3-c] acridine-1,9- dione. Message 1. Vestnik farmatsii. 2019;(1):25-35. (In Russ.)

86. Dikusar EA, Petkevich SK, Stepin SG, Potkin VI. 8,16-Disubstituted derivatives 2,3,4,5,8,10,11,12,13,16-decahydro-3,3,11,11-tetramethylacridino [4,3-c] acridine-1,9- dione. Message 2. Vestnik farmatsii. 2020;(1):67-74. (In Russ.)

87. Dikusar EA, Filippovich LN, Shakhab SN, Petkevich SK, Stepin SG. (E, E) -8,16-dia-zomethines based on 1,5-diaminonaphthalene. Message 3. Vestnik farmatsii. 2020;(2):47-57. (In Russ.)

88. Krutikov VI, Erkin AV, Krutikova VV, Zakharova ES. Synthesis of antifungal and antiviral compounds in a series of antipyrine derivatives. Izv. SPbGTI (TU). 2014;(26):53-57. (In Russ.). doi: 10.15217/issn1998984-9.2014.26.53

89. Baytas S, Inceler N, Mavaneh KF, Uludag O, Abacioglu N, Gokce M. Synthesis of antipirine/ pyridazinone hydrids and investigation of their in vivo analgesic and anti-inflammatory activities. Turk J Chem. 2012;36(5):734-48. doi: 10.3906/ kim-1111-29

90. Tarafder MTH, Jin KT, Crouse KA, Ali AM, Yamin BM, Fun HK. Coordination chemistry and bioactivity of Ni2+, Cu22+, Cd2+ and Zn2+ complexes containing bidentate Schiff bases derived from S benzyldithio-carbazate and the X-ray crystal structure of bis[S-benzyl-b-N-(5-methyl-2 furyl-methylene) dithiocarbazato]cadmium(II). Polyhedron. 2002;21(25:26):2547-54

91. Meshram J, Parvez A, Tiwari V. Towards a novel approach to bis-b-lactam synthesis using Vilsmeier reagent as an efficient entity via Staudinger cycloaddition reaction. J Heterocycl Chem. 2010;47(6):1454-8. doi: 10.1002/jhet.455

92. Meshram J, Parvez A, Tiwari V. Zeolite as an efficient and recyclable activation surface for the synthesis of Bis-thiazolidinones: theoretical screening owing to experimental biology. Green Ghem Lett Rev. 2010;3(3):195-200. doi: 10.1080/17518251003660154

93. Ali P, Ramakanth P, Meshram J. Exploring microwave synthesis for co-ordination: synthesis, spectral characterization and comparative study of transition metal complexes with binuclear core derived from 4-amino-2,3-dimethyl-1-phenyl-3-pyr-azolin-5-one. J Coord Chem. 2010;63(2):323-9. doi: 10.1080/00958970903305437

94. Parvez A, Meshram J, Sheikh J, Tiwari V, Dongre R, Hadda TB. Predictions and correlations of structure activity relationship of some aminoantipyrine derivatives on the basis of theoretical and experimental ground. Med Chem Res. 2012;21:157-64. doi: 10.1007/s00044-010-9505-0

95. Akishina EA, Kazak DV, Dikusar EA, Zalesskaia EG, Stepin SG. Heterocyclic derivatives of 4-amino-2,3-dimethyl-1-phenylpyrazolone-5. In: Shendrik OM, Zhil'tsova SV, Opeida IO, Radio SV, Rozantsev GM, Shved OM, redaktory. Current chemical problems (CCP-2020). Book of abstr. of the III International (XIII Ukrainian) scientific conf. for students and young scientists; 2020 March 25-27; Vinnytsia, Ukrain. Vinnytsia: Vasyl' Stus Donetsk National University; 2020. p. 68. (In Russ.)

96. Stepin SG, Dikusar EA, Vorona DS. Synthesis of azomethine derivatives of 4-amino-2,3-dimethyl-1-phenyl pyrazolone-5. V: Shchastnyi AT, redactor. Sovremennye dostizheniia farmat-sevticheskoi nauki i praktiki [CD-ROM]. Materia-ly Mezhdunar. konf., posviashch. 60-letiiu farmat-sevt. fak. uchrezhdeniia obrazovaniia «Viteb-skii gos. ordena Druzhby narodov med. un-t»; 2019 Okt 31; Vitebsk. Vitebsk: VGMU; 2019. p. 27-9. (In Russ.)

97. Stepin SG, Dikusar EA, Vorona DS, Akishina EA. Synthesis and physicochemical characteristics of (E)-4-[(2-hydroxy-3-methoxy-benzylidene)amino]-1,2-dihydro-1,5-dimethyl-2-phenyl-3H-pyrazolone-3. V: Shchastnyi AT, redactor. Dostizheniia fundamental'noi, klinicheskoi meditsiny i farmatsii [CD-ROM]. Materialy 75-oi nauch. ses. VGMU; 2020 Ianv 29-30; Vitebsk. Vitebsk: VGMU; 2020. p. 316-8. (In Russ.)

98. Pal S, Bindu P, Venna PR, Dubey PK. Novel naproxen derivatives: lewis acid/transition-metal free synthesis via C-C bond forming reaction. Lett Org Chem. 2007;4(4):292-6. doi: 10.2174/157017807781024255

Адрес для корреспонденции:

220072, Республика Беларусь, г. Минск, ул. Сурганова, 13, Институт физико-органической химии Национальной академии наук Беларуси, тeл.: +375-17-2841600, моб. +375-29-6228644, e-mail: [email protected], Дикусар Е. А.

Поступила 13.10.2020 г.