CC BY
48
РЕМШииМ ноябрь 2003 СПОНСОР РУБРИКИ
КОНЪЮНКТУРА И ИССЛЕДОВАНИЯ
Новые подходы к обеспечению
Андрей МЕШКОВСКИЙ, эксперт ВОЗ
КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВ
В настоящее время специалисты стран с наиболее развитой контрольно-разрешительной системой в сфере обращения лекарственных средств (США, государства Евросоюза) обсуждают предложения по ее дальнейшему совершенствованию. В центре обсуждения — более широкое использование в данной сфере современных научных знаний, а также подходов из области систем качества и управления рисками. Целью новых предложений в сфере GMP является изменение принципов и подходов к работе в различных областях и, в первую очередь, ассоциируемых с потенциальным риском для общественного здравоохранения.
Одновременно планируется оказать содействие предприятиям-разработчикам и производителям фармацевтических препаратов при внедрении инновационных технологий при сохранении или повышении достигнутого уровня обеспечения качества продукции. В материалах дискуссии отмечается, что речь идет о долгосрочной программе, требующей для своей реализации согласованного участия всех заинтересованных сторон. Кроме того, подчеркивается необходимость международной гармонизации намечаемых мер.
АМЕРИКАНСКАЯ ИНИЦИАТИВА
В августе 2002 г. Администрация по пищевым и лекарственным продуктам США (FDA) выступила с инициативой под названием «Правила GMP для XXI века — подход на основе анализа рисков» (www. fda.gov/oc/guidance/gmp.htm). Это совпало по времени с 40-летней годовщиной введения Конгрессом США требований относительно Надлежащей практики фармацевтического производства. Первоначально речь шла о намерении пересмотреть действующие в стране правила GMP с тем, чтобы предоставить предприятиям отрасли больше свободы в выборе новых методов и процессов производства ЛС. По мнению специалистов FDA, внедрение технологических инноваций в отрасли тормозится из-за того, что фирмы опасаются замедления допуска новых препаратов на рынок в случае использования ими нетрадиционных технологий и организационных приемов.
Однако можно предположить, что истинным мотивом данной инициативы яви-
лось желание специалистов FDA вернуть себе давно утраченное мировое лидерство в сфере GMP. Действительно, первые правила GMP были введены в США (1963 г.); в 70-х годах прошлого века в этой же стране впервые было сформулировано требование в отношении валида-ции технологических процессов, а затем и других элементов производства лекарственных средств. Затем развитие американских требований GMP прекратилось: за последние 25 лет в них не было внесено сколько-нибудь значительных изменений. Складывается впечатление, что в США, в связи с национальными особенностями юридической системы, осуществить пересмотр нормативов в этой области крайне трудно. В этой связи можно вспомнить о том, что еще в мае 1996 г. был инициирован проект ревизии правил GMP, в рамках которого у заинтересованных сторон запрашивались предложения по новому варианту текста, однако к каким-либо ощутимым результатам эта деятельность не привела. В то же время другие международно признанные руководства по GMP — ВОЗ, Евросоюза и PIC-FIC/S — ушли далеко вперед. Достаточно упомянуть главные нововведения последней четверти прошлого века: положение о гибком применении правил (американский текст GMP является жестким стандартом), концепцию «Уполномоченного лица» с уникальными функциями и правами, а также систему официальных приложений и дополнений к основному тексту требований. В США система GMP совершенствуется в основном за счет выпуска инструктивных материалов для инспекторов и методических рекомендаций для промышленности.
Осенью 2002 и весной 2003 гг. в США, а затем и в Западной Европе было проведено несколько совещаний с участием представителей регуляторных органов и промышленности, в ходе которых рассматривались, в очень общей форме, возможные подходы к реформе системы GMP. В США в обсуждение включился созданный в 1999 г. Институт по изучению качества продукции (PQRI — www.pqri. org/gmpworkshop/). В ходе дискуссии произошло изменение акцентов. И если исходным посылом была необходимость пересмотра правил GMP, то в последующих документах высказывается мнение о возможности осуществить все намечаемые меры в рамках существующей нормативно-правовой базы. В июле текущего года эта тема в числе других обсуждалась в Брюсселе (Бельгия) на заседании руководящего комитета Международной конференции по гармонизации регистрационных требований к медицинским препаратам (ICH Steering Committee). Комитет в целом положительно оценил американскую инициативу. Было принято решение о продолжении начатой работы силами экспертов всех 6 сторон-участниц Конференции1 в двух направлениях:
+ использование принципов анализа рисков на этапе разработки фармацевтических препаратов и в течение всего жизненного цикла лекарственного средства; ♦ более точное определение подходов, на которых теория управления рисками может быть интегрирована в практику обеспечения качества фармацевтических препаратов, включая GMP. Производители, кроме того, должны подготовить документ, очерчивающий сферу применения систем качества в фармацевтической отрасли, включая GMP, с тем чтобы выявить различия в подходах в трех регионах, участвующих в ICH (www.ich.org). Планируется кратко затронуть эту тему в ходе 6-й Конференции по гармонизации (Осака, Япония, ноябрь 2003 г.).
Следует отметить, что, по свидетельству специалистов, присутствовавших на заседании Руководящего комитета, участники
1 Регупяторные органы и ассоциации промышленности США, ЕВросоюза и Японии.
СПОНСОР РУБРИКИ "«го^ ноябрь 2003
КОНЪЮНКТУРА И ИССЛЕДОВАНИЯ НОВЫЕ ПОДХОДЫ К ОБЕСПЕЧЕНИЮ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВ
от Японии заняли на нем сдержанную позицию и не высказали своего отношения к американской инициативе. Очевидно, с учетом этого европейские и американские специалисты решили вынести данную проблему на обсуждение в рамках другой международной организации — FIP — с привлечением представителей значительно большего числа стран. Такое совещание намечено провести также в ноябре с.г. в голландском городе Нордвик-ан-Зее (www.qualityworkshop.nl). По итогам обсуждения этих предложений на различных уровнях было подготовлено несколько обобщающих документов, в частности так называемый «Белый документ» (White Paper), озаглавленный как «Влияние регуляторной практики на технологическую инновацию» и отражающий позицию FDA, а также концептуальные материалы инновационных фирм США (PhRMA) «Качество через дизайн» и Европейской федерации ассоциаций фармацевтической промышленности (EFPIA)2 «Системы качества и регулятор-ная инновация для XXI века». Из указанных документов, с учетом ряда других относящихся к проблеме материалов, можно выделить несколько важных положений, приводимых ниже.
ПЕРЕДОВЫЕ НАУЧНО-ТЕХНИЧЕСКИЕ ДОСТИЖЕНИЯ
Американские специалисты напоминают о тезисе, выдвинутом еще в начале эпохи GMP: качество не может быть достигнуто путем испытания готового продукта; оно должно быть встроено (built in) в продукт в ходе его создания. В планировании экспериментов по разработке препаратов и процессов их получения FDA рекомендует промышленности шире использовать многофакторный анализ и методы математической статистики. Предполагается, что это позволит углубить понимание процессов и, более конкретно, собрать данные для установления обоснованных спецификаций качества для входного и производственного контроля, а также для официальных требований по регулятор-ному контролю готовой продукции. При этом подчеркивается, что широко используемый однофакторный анализ часто не позволяет определить зависимость качества готового продукта от со-четанного влияния нескольких меняющихся параметров, например, свойств активной субстанции, характеристик вспо-
могательных материалов, отклонений в функционировании технологического оборудования и в состоянии окружающей среды (изменения влажности, температуры воздуха и т.п.).
Производителям рекомендуется включать резюме важнейших данных, полученных в процессе разработки препаратов, в заявки на допуск препаратов в обращение, иначе говоря, в раздел «Качество» (по американской терминологии — «Химия, производство и контроль») регистрационных досье. В первую очередь речь идет о представлении более подробной информации в отношении разработки прописей, технологии, методов анализа, фармацевтических исследований (development pharmaceutics)3. Важным элементом является надежность процессов, оцениваемая с использованием методов математической статистики. Все эти данные позволили бы регуля-торным органам определять, насколько отработаны и изучены описанные в заявке методы производства, в какой степени предлагаемые спецификации качества для всех видов контроля основаны на реальных характеристиках процессов. В ходе серийного производства рекомендуется внедрение технологии анализа процессов (Process Analytical Technology — PAT — www.fda.gov/ cder/ ORS/ PAT.htm). Речь, в частности, идет о широком использовании автоанализаторов, сопряженных с технологическими процессами. В этой связи подчеркиваются различия в типичных подходах к контролю процессов: + традиционный анализ образцов продукции в лаборатории, т.е. анализ вне производственной зоны (off line); + испытания образцов вблизи производственного процесса (at line), например, с использованием экспресс-методов анализа; + автоматический отбор и анализ образцов с помощью анализаторов, установленных на потоке обрабатываемого материала (on line);
Ф включение контактных сенсоров непосредственно в поток материала (in line) с использованием неразрушающих методов контроля, например, спектрофотоме-рии в ближней области ИК спектра (NIR), что позволяет осуществлять измерения в реальном времени;
2 В мировой практике ассоциации фармацевтической промышленности формируются на национальном принципе. Региональное объединение EFPIA является исключением; оно было создано с тем, чтобы взаимодействовать с наднациональными органами Евросоюза.
3 В США, где отсутствует требование представления результатов фармацевтических исследований, такое требование может быть введено.
+ применение неинвазивных (бесконтактных) методов контроля, например, через окно в технологическом аппарате (спектроскопия Рамана). Применение автоматизированных систем производственного контроля позволяет получать огромный объем данных. Их обработка и извлечение из них выводов возможны лишь с применением компьютерной технологии и современных методов управления информацией. Таким образом, использование научно-технических достижений в области аналитической химии и физических методов испытания материалов влечет за собой применение современных методов обработки данных.
Получаемые в ходе производства статистические данные о параметрах процессов, связанных с качеством, позволяют непрерывно пополнять валидационные данные и одновременно являются прекрасным материалом для оценки вариабельности и прогнозирования устойчивости процессов (process capability studies). На определенном этапе накопления таких данных предприятие может получить разрешение на выпуск продукции «в реальном времени» (см. ниже).
СИСТЕМЫ КАЧЕСТВА
Системный подход к обеспечению качества фармацевтической продукции предполагает принятие интегрированных мер по изучению и совершенствованию препарата на всех этапах его жизненного цикла, включая разработку, регистрацию, производство, пострегистрационный контроль и т.п. Он также требует комплексной оценки всех звеньев производственной цепочки, от закупки сырья до реализации готового продукта. Как известно, важным элементом систем качества является требование постоянного улучшения условий производства, с одной стороны, на основе выявления и ликвидации слабых мест системы по результатам аудита систем качества, с другой — за счет использования новых технологий (включая управленческие). Отметим, что директивы Евросоюза требуют от фармацевтических производителей следить за научно-техническими достижениями в своей области и использовать их в работе.
Следует отметить, что данный тезис в определенной степени находится в противоречии с идеологией обеспечения качества
ршшиим
ноябрь 2003
СПОНСОР РУБРИКИ
АПТЕКИ
НОВЫЕ ПОДХОДЫ К ОБЕСПЕЧЕНИЮ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВ
КОНЪЮНКТУРА И ИССЛЕДОВАНИЯ
в фармацевтическом секторе, поскольку последняя в значительной степени основана на принципе стабильности условий лицензирования предприятий и регистрации конкретных препаратов. На практике это противоречие сглаживается за счет введения регуляторными органами более гибкой системы разрешений для производителей на внесение изменений в условия производства. В рамках рассматриваемой инициативы такие разрешения должны даваться с учетом принципов теории управления рисками (см. ниже). По мнению европейских специалистов (ЕБР1А), применение принципов систем качества к правилам GMP должно привести к более четкому разделению правил на обязательные требования в части того, что должно быть сделано, и рекомендации относительно того, как эти требования могут быть выполнены. Такая постановка вопроса означает, по существу, акцент на предоставление большей свободы производителям в части выбора методов реализации стандартов GMP. Вместе с тем в документе ЕБР1А предлагается более четко прописать в правилах GMP обязанности каждого производителя в части «встраивания качества» в продукты и в процессы на этапе их разработки, а также создания и поддержания системы качества, отвечающей особенностям выпускаемой продукции.
УПРАВЛЕНИЕ РИСКАМИ
В материалах дискуссии неоднократно подчеркивается, что конечной целью всех усилий в данной области должен являться в первую очередь выпуск препаратов, пригодных к использованию по назначению, т.е. эффективных и безопасных. Применение принципов управления рисками в фармацевтическом производстве тесно связано с отмеченным выше курсом на углубленное понимание процессов. Понимание в данном случае трактуется как способность предвидеть степень устойчивости процессов или, наоборот, их изменчивости во времени на основании данных, полученных в ходе создания препарата и его серийного производства.
Выдвинут тезис о том, что уровень риска выпуска потенциально опасного для потребителя препарата обратно пропорционален степени изученности производственных процессов. На этом основании регуляторные органы, в зависимости от
«убедительности» содержащихся в регистрационных материалах данных о параметрах процессов, могут выбирать различные уровни контроля. Это касается степени тщательности экспертизы регистрационных материалов, частоты и глубины предрегистрационного и последующих инспекционных обследований производства, а также пределов изменений, которые производителю разрешается вносить в условия производства. Примером применения такого подхода может быть разрешение производителю осуществлять «выпуск продукции в реальном времени». Под этим понимается возможность реализации препаратов непосредственно после завершения производственного цикла на основании результатов контроля производства. Этот прием является развитием применяемого в настоящее время (в США с 1985 г.) принципа «параметрического выпуска» инъекционных препаратов без испытания на стерильность, только на основе оценки параметров процесса стерилизации (например, при автоклавировании — температура и давление пара, продолжительность стерилизации, состояние термоиндикаторов и т.п.). В настоящее время в практике индустриальных стран допустимые изменения условий фармацевтического производства разделены на несколько категорий в зависимости от уровня риска выпуска некачественной продукции и опасности для потребителя, связанной с использованием субстандартных препаратов. По каждой категории изменений определен порядок согласования с регуляторным органом или его уведомления, включая представление обоснований. Напомним наиболее распространенные формы такого согласования/уведомления: « критические изменения (например, изменения в составе действующих веществ) требуют регистрации нового препарата. В случае положительного решения по новой заявке выдается новое регистрационное свидетельство под новым номером; срок действия свидетельства исчисляется со дня его выдачи;
4 значительные изменения могут вноситься только на основании письменного разрешения регуляторного органа. Для получения такового необходимо представление заявки на изменение или дополнение к регистрационному досье. При этом сохраняются без изменений номер и исходный срок действия регистрации препарата;
4 существенные изменения допустимы при условии предварительного письменного уведомления регуляторного органа о намеченных изменениях. В случае неполучения отказа по истечении установленного срока (например, 2 месяца) изменения могут быть осуществлены без согласия регу-ляторного органа (согласие по умолчанию);
« незначительные изменения вносятся при одновременном уведомлении регуля-торного органа, т.е. без срока ожидания (принцип «Сообщи и делай»). В случае своего несогласия регуляторный орган может приостановить производство, направив предприятию соответствующее предписание;
« текущие (малосущественные) изменения осуществляются с последующим уведомлением. Информация о них включается в годовой отчет по качеству, а в странах, где отсутствует практика представления таких отчетов, отражается в материалах очередного инспектирования предприятия.
В рамках обсуждаемой инициативы предлагается пойти дальше и классифицировать по степени риска не только изменения условий производства, но также и сами процессы, а вместе с тем и препараты, в производстве которых используются эти процессы. На этом основании и фирмы-производители могут делиться на более или менее ассоциируемые с риском для потребителя. Вслед за тем выдвигается тезис о том, что регуляторные органы должны контролировать в большей степени производства, ассоциируемые с большим риском, и наоборот, снижать интенсивность контроля в отношении препаратов, связанных с меньшим риском. Очевидно, что эти предложения направлены на ослабление надзорных функций в отношении передовых предприятий отрасли, проводящих углубленные исследования на этапе разработки технологических процессов.
РЕГУЛЯТОРНЫЕ ФУНКЦИИ
В рамках данной инициативы обсуждаются не только меры по повышению качества на производстве, но и планы укрепления контрольно-разрешительной системы, прежде всего в США. Из них могут быть выделены такие моменты, как: « укрепление кадрового состава регуля-торных органов за счет приглашения новых, высококвалифицированных специа-
АПТЕКИ
СПОНСОР РУБРИКИ
ноябрь 2003
РШШШМ
КОНЪЮНКТУРА И ИССЛЕДОВАНИЯ
НОВЫЕ ПОДХОДЫ К ОБЕСПЕЧЕНИЮ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВ
листов в области фармации и фармацевтических технологий и т.п., а также имеющих навыки инспектирования; 4 создание специализированного инспектората по фармацевтическому производству (отметим, что в США до сего времени такого органа нет); « дальнейшая детализация требований к регистрационным материалам по разделу «Качество»; « более тесное увязывание экспертизы регистрационных материалов с инспекционной оценкой технического уровня производства и соблюдения правил GMP, что требует усиления контактов между подразделениями контрольно-разрешительной системы; « расширение перечня изменений, которые предприятие может вносить в организацию производства без предварительного согласования с регистрационным органом; « установление приоритетов в государственной инспекционной программе в соответствии с прогнозируемыми рисками;
4 повышение уровня методического руководства предприятиями отрасли со стороны регуляторных органов в форме выпуска более подробных и четких инструктивных материалов, разъяснения проводимой политики и намечаемых мер в ходе совещаний и консультаций и т.п.
1
АКТУАЛЬНОСТЬ ДИСКУССИИ ДЛЯ РОССИЙСКОГО I ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО СЕКТОРА
Ознакомление с материалами дискуссии позволяет также вспомнить некоторые известные, но оказавшиеся забытыми тезисы, из которых можно выделить два основных: + под качеством лекарственных препаратов понимается не их соответствие «государственному стандарту качества» (как указано в ФЗ «О лекарственных средствах»), но, прежде всего, пригодность к применению (fitness for use);
+ надлежащего качества продуктов этой категории нельзя достичь только путем усиленной проверки (например, в форме сертификации)
после завершения производственного цикла. Оно может быть обес-
печено лишь за счет применения специальных мер в процессе разработки препаратов и на каждом этапе производственного процесса.
Исходя из этого, представляется желательным отслеживание хода дискуссии, учет и анализ обсуждаемых идей и концепций под углом зрения их использования в отечественной практике. Напомним, что дискуссия ведется в странах, в число которых Россия стремится попасть. ж
✓
эрофарм
Дискуссия о путях развития теории и практики обеспечения качества лекарственных препаратов в индустриальных странах совпала по времени с реформированием отечественной контрольно-разрешительной системы в свете Федерального закона «О техническом регулировании». Обсуждаемые в ее рамках проблемы весьма актуальны для российского фармацевтического сектора. Здесь можно отметить повышение квалификации специалистов, занятых регулированием отрасли, создание инспектората по контролю фармацевтических предприятий, укрепление регистрационной системы по разделу «Качество», использование производителями передовых приемов в сфере технологии, контроля процессов и управления информацией и др.
ИРУНИН •
Итраконаэол
Системный противогрибковый препарат широкого спектра действия
ЗИ-ФАКТОРфакгор безопасности
Азитромицин
Антибиотик широкого спектра действия
(адро-рибавирин
Эффекгивное лечение гепатита С
Верофарм онкология
Современные онкологические препараты
МОТИЛАК
Домперидон
Нормальный ритм желудка
ЗАО «ВЕРОФАРМ»
Москва, 107082 • ул. Большая Почтовая, 36
Тел.: (095) 792-53-30, факс: (095) 792-53-38 • www.verapharm.ru
