CC BY
135
В.Н.КУЗЬМИН, д.м.н., профессор, МГМСУ, Москва
Новые подходы диагностики и лечения
ВУЛЬВОВАГИНИТА У ЖЕНЩИН
Кандидозный вульвовагинит является наиболее распространенным инфекционным поражением слизистой вульвы и влагалища. За последние годы распространенность данного заболевания неуклонно растет, а его удельный вес в структуре инфекционных поражений вульвы и влагалища составляет 30—45%.
Ключевые слова: инфекция, вульвовагинит, кандидоз, антимикотики, иммуномодуляторы
В настоящее время среди всех инфекций влагалища кандидозный вульвовагинит занимает второе место и является одной из наиболее распространенных причин обращения женщин за медицинской помощью. Например, в США ежегодно регистрируется 13 млн случаев этого заболевания. Распространенность этой инфекции во время беременности достигает 40—46%, являясь одной из причин развития осложнений беременности. Часто кан-дидозный вульвовагинит диагностируют у женщин с различными эндокринными нарушениями.
Возбудителем кандидозного вульвовагинита являются дрожжеподобные грибы рода Candida. В настоящее время описано более 170 биологических видов дрожжеподобных грибов, причем в 85—90% случаев возбудителем является С. albicans, а среди остальных видов Candida клиническое значение имеют С. glabrata, С. tropicalis, С. parapsilosis, С. krusei, С. guilliermondi, С. pseudolropicalis и Saccharomyces ceremisiae. Грибы рода Candida — это условно-патогенные микроорганизмы, которые могут находиться на кожных покровах и слизистых оболочках здоровых людей в качестве сапрофитов.
Значительное увеличение случаев заболевания кандидозным вульвовагинитом обусловлено действием предрасполагающих факторов. Например, при назначении антибиотиков широкого спектра действия необходимо учитывать, что они подавляют не только патогенные бактерии, но и находящиеся во влагалище лактобациллы, которые, подавляя прикрепление Candida к клеткам эпителия и их размножение, являются физиологическими антагонистами дрожжеподобных грибов. В результате сдвига рН влагалищного содержимого в щелочную среду нарушается процесс самоочищения влагалища. Candida также способны использовать антибиотики в качест-
ве источников питания. Таким образом, для активного размножения Candida в половых органах женщины создаются благоприятные условия.
У 40—46% женщин первый эпизод кандидозного вульвовагинита отмечается во время беременности. Такие высокие показатели обусловлены изменениями гормонального баланса во время беременности, причем наибольшая степень колонизации отмечается в последнем триместре и у первородящих.
Вирулентность С. albicans увеличивается в условиях повышенной влажности (потливости). Поэтому ношение тесного синтетического нижнего белья, плотно облегающего тело, создающего микроклимат с повышенной влажностью и температурой, приводящего к мацерации рогового слоя кожи, способствует возникновению термостатных условий для развития местной микрофлоры, в том числе и кишечной, где среди грибов С. albicans составляет свыше 95%. Триггером развития реакции гиперчувствительности и предрасполагающим фактором к колонизации Candida является подмывание душем под напором, использование спреев, применение прокладок.
При отсутствии клинических признаков канди-дозного вульвовагинита грибы рода Candida могут быть выделены из влагалища практически здоровых женщин (носительство). Под действием экзогенных или эндогенных факторов эти грибы становятся патогенными и вызывают заболевание.
В настоящее время, несмотря на наличие многочисленных исследований, остаются предметом для дискуссии способы заражения и пути передачи возбудителя при кандидозном вульвовагините. Дрож-жеподобные грибы могут попадать в половые пути женщины из кишечника, при контакте с экзогенными источниками инфекции, через бытовые предметы. По некоторым данным при рецидивирующем кандидозном вульвовагините постоянным резервуаром грибов и источником реинфекции влагалища служит желудочно-кишечный тракт. Если грибы вы-
севаются из влагалища, они почти всегда обнаруживаются и в фекалиях, причем у большинства женщин влагалищные и интестинальные штаммы идентичны.
Патогенез кандидозного вульвовагинита сложен и пока изучен недостаточно. Учитывая тот факт, что выделенные у больных кандидозным вульвовагини-том и у носителей штаммы С. albicans существенно не различаются по ряду биохимических характеристик, можно сделать вывод о ведущей роли состояния макроорганизма в развитии кандидозного вульвова-гинита, а не свойств возбудителя. Триггером развития заболевания является снижение резистентности организма хозяина, а не изменение свойств грибов.
В развитии кандидозной инфекции различают следующие этапы: адгезия грибов к поверхности слизистой оболочки; колонизация грибами слизистой оболочки; инвазия в эпителий, преодоление эпителиального барьера слизистой оболочки, попадание в соединительную ткань собственной пластинки, преодоление тканевых и клеточных защитных механизмов; проникновение в сосуды и гематогенная диссеминация с поражением различных органов и систем.
Различают три клинические формы кандидозно-го вульвовагинита: кандидоносительство; острая форма кандидозного вуль-вовагинита и хронический (рецидивирующий) канди-дозный вульвовагинит.
Для кандидоносительст-ва характерно отсутствие симптомов заболевания, но при микробиологическом исследовании в отделяемом влагалища в небольшом количестве (<104 КОЕ/мл) присутствуют дрожжепо-добные грибы рода Candida. У 15—20% небеременных женщин репродуктивного возраста отмечается бессимптомное носительство Candida.
Острая форма кандидозного вульвовагинита отличается ярко выраженной клинической картиной: гиперемия, отек, обильные или умеренные творожистые выделения из половых путей, высыпания в виде везикул на коже и слизистых оболочках вульвы и влагалища. При проведении микробиологического исследования в отделяемом влагалища наблюдаются дрожжеподобные грибы рода Candida в высоком титре (>104 КОЕ/мл). Длительность заболевания острой формой кандидоза не превышает 2 месяцев.
Для хронического кандидозного вульвовагинита характерна длительность заболевания более 2 месяцев. На коже и слизистых оболочках вульвы и влагалища преобладают вторичные элементы в виде инфильтрации, лихенизации и атрофичности тканей.
■ Чаще всего кандидозный вульвовагинит возникает эндогенно, вследствие дис-метаболических расстройств и дисфункции иммунной системы.
Даже при получении отрицательных результатов культурального исследования после завершения курса лечения эрадикация микроорганизма может быть неполной. Это может привести к возникновению рецидивов, причем этиологическую роль в их развитии обычно играет тот же штамм. Если в течение 12 месяцев имеют место четыре или более обострения заболевания, ставят диагноз рецидивирующий кан-дидозный вульвовагинит.
Клинические проявления кандидоза зависят от характера предшествующих заболеваний, стадии патологического процесса, сопутствующей микробной флоры. Для генитального кандидоза характерны следующие клинические симптомы: обильные или умеренные творожистые выделения из влагалища, зуд и жжение в области наружных половых органов, усиление зуда во второй половине дня, во время сна, после водных процедур, полового акта, длительной ходьбы, во время менструации.
Диагностику кандидозного вульвовагинита необходимо проводить в комплексе. Диагностическая ценность микробиологических методов исследования (микроскопии мазков вагинального отделяемого и культурального метода исследования) достигает 95%, поэтому им, наряду с клиническими симптомами, принадлежит ведущая роль в диагностике данного заболевания.
Одним из наиболее доступных и простых методов диагностики является микроскопическое исследование, которое проводят в нативных и окрашенных по Граму препаратах.
Культуральный метод позволяет определить количество, родовую и видовую принадлежность грибов, их чувствительность к антифунгальным препаратам, выявить характер и степень микробной обсе-мененности другими условно-патогенными бактериями.
В минимально короткие сроки с довольно высокой точностью выявить штаммы гриба при помощи готовых тест-систем с благоприятными средами для роста грибов позволяют методы экспресс-диагностики, которые применяют в последние годы. Использование экспресс-диагностики является перспективным, так как не занимает много времени и отличается простотой в использовании. Единственный недостаток заключается в том, что результаты тестов не позволяют судить о наличии сопутствующей флоры.
Определение титров антител к грибам рода Candida в сыворотке крови возможно при тяжелых, рецидивирующих формах кандидозного вульвова-гинита, сопровождающихся нарушениями в иммунной системе. Но из-за высокой частоты ложно-отрицательных и ложноположительных результатов этот метод исследования практически не применяется.
Кольпоскопический метод диагностики не является специфическим, так как он выявляет изменения эпителия, характерные для воспалительного процесса, но не позволяет определить этиологию заболевания.
В зависимости от концентрации дрожжеподоб-ных грибов рода Candida и характера сопутствующей микрофлоры, выделяют три формы Candida-ин-фекции влагалища: бессимптомное носительство; истинный кандидоз (высокая концентрация грибов сочетается с высокой концентрацией лактобацилл); сочетанная форма бактериального вагиноза с канди-дозным вульвовагинитом (грибы вегетируют при подавляющем преобладании облигатных анаэробов). Данная нозологическая дифференциация целесообразна с точки зрения выбора рациональной этиот-ропной терапии.
Проблема лечения кандидозного вульвовагинита остается очень актуальной, несмотря на развитие фармакологической индустрии и огромный выбор антимикотических препаратов. Учитывая высокую частоту заболевания, длительное течение, а также частое рецидивирование процесса, можно предположить, что это обусловлено необоснованным подходом к диагностике и лечению данного заболевания. В связи с этим, важной задачей для исключения возможных рецидивов является необходимость разработки новых схем терапии кандидозного вульво-вагинита с привлечением уже известных антимико-тических препаратов, обладающих адекватным спектром действия, с одновременным воздействием непосредственно на возбудитель и на все возможные системные резервуары дрожжеподобных грибов.
Терапия кандидозного вульвовагинита зависит от клинической формы заболевания. Эрадикация возбудителя является основной целью лечения канди-дозного вульвовагинита.
В настоящее время, в соответствии с классификацией Л.С.Страчунского (1994), для лечения канди-дозного вульвовагинита применяют следующие основные противогрибковые препараты: полиенового ряда (натамицин, нистатин, леворин, амфотерицин В); имидазолового ряда (кетоконазол, омоконазол, клотримазол, миконазол, бифоназол); триазолового ряда (флуконазол, итраконазол) и пр. (гризеофуль-вин, флуцитозин, нитрофунгин, декамин, препараты йода).
Протоколом CDC официально рекомендовано при лечении неосложненного кандидозного вульвоваги-нита в качестве локальной терапии использовать:
■ бутоконазол (2% крем 5 г интравагинально 3 дня);
■ клотримазол (1% крем 5 г интравагинально 7—14 дней или 100 мг вагинальные таблетки 7 дней или 100 мг вагинальные таблетки — по 2 таблетки 3 дня);
■ миконазол (2% крем 5 г интравагинально 7 дней или 100 мг вагинальные таблетки 7 дней, или 200
мг вагинальные таблетки 3 дня, или 1200 мг вагинальные таблетки 1 день);
■ нистатин (100.000 Е вагинальные таблетки — 1 таблетка 14 дней);
■ тиоконазол (6,5% 5 г интравагинально);
■ терконазол (0,4% крем 5 г интравагинально 7 дней, или 0,8% крем 5 г интравагинально 3 дня, или 80 мг суппозитории 3 дня).
Обычно диагноз кандидозного вульвовагинита устанавливают достаточно легко, и большинство пациенток излечиваются благодаря местному применению противогрибковых препаратов. Но в связи с тем, что традиционное интравагинальное лечение нередко оказывается нерегулярным и оказывает такие побочные действия, как раздражение и чувство жжения во влагалище, учащенное мочеиспускание, отмечается плохая приверженность к лечению.
Женщины часто прекращают лечение сразу после исчезновения симптомов заболевания, тогда как эрадикации возбудителя не происходит. Однако необходимо учитывать, что показатели кандидной колонизации кишечника в период развития клинических проявлений кандидозного вульвовагинита оказываются достоверно выше. Для эрадикации кишечного резервуара могут быть использованы неабсор-бируемые пероральные антимикотики.
При лечении осложненных форм кандидозного вульвовагинита общей рекомендацией является удлинение терапевтической схемы (при использовании местных форм продолжительность лечения возрастает вдвое, что снижает комплаенс лечения, при использовании препаратов для системного воздействия рекомендуется повторный прием той же дозы через неделю при однократном назначении и т. д.).
Для уменьшения вероятности развития рецидивов врач должен всегда применять системный подход к диагностике и лечению заболевания с воздействием одновременно не только на возбудитель, но и на все возможные резервуары дрожжеподобных грибов.
В связи с тем, что беременность является основным предрасполагающим фактором развития кан-дидозного вульвовагинита, особую проблему представляет его лечение при этом состоянии. Главным требованием является безопасность лечения, поэтому предпочтение следует отдавать местной терапии. По данным различных авторов, при беременности не установлена необходимость в более продолжительных курсах лечения.
Из всего арсенала антимикотиков, существующих на сегодняшний день, для лечения кандидоз-ного вульвовагинита широко используются препараты, относящиеся к новому классу триазольных соединений и содержащие в своем составе флуко-назол.
Флуконазол (дифлюкан) в дозе 150 мг высокоактивен в отношении Candida albicans и лишь около 3—5% штаммов Candida albicans резистентны к препарату или имеют промежуточную чувствительность. Candida krusei и отдельные штаммы Candida glabrala резистентны к флуконазолу.
Флуконазол угнетает синтез стеролов (важной составной части клеточной стенки гриба), оказывает высокоспецифичное действие на грибковые ферменты, зависимые от цитохрома Р450, в результате чего ингибируется рост грибов. Препарат хорошо всасывается после приема внутрь, его уровни в плазме (и относительная биодоступность) превышают 90% уровней в плазме при внутривенном введении. Через 0,5—1,5 ч после приема натощак концентрация в плазме достигает пика, причем она находится в прямой пропорциональной зависимости от дозы. Период полувыведения флуконазола составляет около 30 ч. Через 2 ч после перорального приема 150 мг флуконазола его максимальная концентрация составляет 2,44—3,8 мг/л. Препарат хорошо растворяется в воде. Для флуконазола, в отличие от других противогрибковых препаратов группы азолов, характерна низкая степень связывания с протеинами плазмы крови (около 1,1%), поэтому его основное количество находится в свободном виде. Препарат хорошо проникает во все биологические жидкости организма, в ткани репродуктивной системы в количестве, сопоставимом с его содержанием в сыворотке крови. Также быстро он проникает из крови в ткани. Даже через 50 ч после приема его концентрация в плазме крови и репродуктивной системе превышает минимальную ингибирующую концентрацию на патогенные дрожжевые грибы. В связи с этим, флуконазол попадает в ткани женской репродуктивной системы в количестве, достаточном для лечения не только системных грибковых инфекций, но и кандидозного вульвовагини-та. Выводится флуконазол в основном почками. С мочой в неизмененном виде выводится примерно 80% введенной дозы. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Флуконазол, в отличие от других антимикотических препаратов, избирательно действует на клетку гриба, не оказывает влияния на метаболизм гормонов, не изменяет концентрацию стероидов в крови женщин. Не обнаружено метаболитов флуконазола в периферической крови. В связи с длительным периодом полувыведения препарата из плазмы (30 ч), при вагинальном
■ Большие трудности в лечении кандидозного вульвовагинита связаны с тем, что кандидоз является не заболеванием, передающимся половым путем, а маркером неблагополучия в организме женщин, что обусловливает проведение коррекции состояний, приводящих к развитию кандидоза.
кандидозе его можно назначать однократно. После однократного перорального приема 150 мг во влагалищном секрете создается терапевтическая концентрация, которая сохраняется достаточное количество времени, позволяя достичь терапевтического эффекта при кандидозном вульвовагините.
После двукратного применения флуконазола (одна доза 150 мг 1 раз в неделю, в течение 2 недель) эффективность лечения кандидозного вульвоваги-нита увеличивается примерно на 10—12% по сравнению с однократным приемом. Однако при осложненных формах кандидоза флуконазол следует назначать по 150 мг через 72 ч трехкратно. При рецидиве вагинального кандидоза рекомендуется прием капсул по 150 мг через 72 ч. При рецидивирующем кандидозе дифлюкан также применяют с профилактической целью по 150 мг в неделю или в месяц, в зависимости от частоты рецидивов. Капсулы дифлю-кана назначают для профилактики кандидоза при проведении длительной антибиотикотерапии по 150 мг в неделю до окончания курса антибактериальной терапии.
Препарат хорошо переносится. В связи с тем, что возможный риск для плода превышает показания, нецелесообразно применение флуконазола у беременных и кормящих женщин для лечения кандидоз-ного вульвовагинита.
Комбинированные препараты — это комплекс антибиотиков неомицина А, неомицина В и неомицина С, образующихся в результате жизнедеятельности лучистого грибка актиномицета Streptomyces fradie или родственных ему микроорганизмов. К таким препаратам относится полижинакс, содержащий сульфат неомицина, сульфат полимиксина В и нистатина. Достоинством неомицина сульфата является широкий спектр бактерицидного действия на грамположи-тельную и грамотрицательную флору (стафилококки, стрептококки, кишечную палочку, протей). Антибиотик легко растворим в воде, эффективен при местном применении, хорошо зарекомендовал себя при лечении гнойных заболеваний кожи, устойчивость к нему развивается медленно. Однако препарат не действует на грибы, вирусы, анаэробную флору. Сульфат полимиксина В — полипептидный антибиотик из группы полимиксинов, высокоэффективен в отношении грамотрицательных микроорганизмов, включая синегнойную палочку. Препарат легко растворим в воде, практически не всасывается при местном применении. Устойчивость и повышенная чувствительность (сыпь, зуд) к полимиксину встречается редко. Препарат не действует на аэробную кокковую флору, анаэробы, большинство штаммов протея. Нистатин — антибиотик полиеновой группы, продуцируемый актиномицетом Streptomyces noersei, активен в отношении дрожжеподобных грибов рода Candida и аспергилл. Входящий в состав вспомога-
тельных веществ гель диметилполисилоксана оказывает обволакивающее, успокаивающее и противо-отечное действие, способствует проникновению действующих веществ в вагинальные складки, обладает местным противовоспалительным и гипосенсибили-зирующим эффектом. Полижинакс можно применять во время беременности, так как он практически не всасывается с поверхности слизистой оболочки и его системная токсичность не выражена. Показанием для применения полижинакса является неспецифический воспалительный процесс вульвы и влагалища с присоединением кандидоза или без него у женщин во время беременности, в послеродовом периоде, у гинекологических больных (по 1 капсуле в течение 6—12 дней). Учитывая спектр действия препарата по-лижинакс, мы провели клиническое исследование его эффективности при лечении цервиковагинитов, вульвовагинитов смешанной этиологии у беременных женщин во II и III триместрах с последующей целью профилактики. Полижинакс применялся у 30 беременных со смешанными формами генитальных инфекций, доказанных бактериоскопическим и бактериологическим методами диагностики. Влагалищные капсулы препарата назначались в течение 12 дней ежедневно на ночь после туалета наружных половых органов. При применении полижинакса для лечения бактериального или бактериально-канди-дозного вульвовагинита отмечалось исчезновение
зуда, жжения, уменьшение объема влагалищного отделяемого.
Таким образом, на современном этапе схемы лечения кандидозного вульвовагинита должны быть комплексными и учитывать тяжесть клинического течения, а также наличие сопутствующей инфекции. Это позволяет снизить частоту и рецидивы развития данного заболевания и повысить уровень здоровья женщин в популяции.
ЛИТЕРАТУРА
1. Прилепская В.Н. Клиника, диагностика и лечение вульвовагинального кандидоза (клиническая лекция). // Гинекология. 2001, №6, т. 3, с. 201—205.
2. Bingham J.S. What to do with the patient with recurrent vulvovaginal candidiasis. // Sex. Transm. Inf. 1999. 75. 225 — 227.
3. Granger S.E. The etiology and pathogenesis of vaginal candidosis: an update. // Br. J. Clin. Bact. 1992. V. 46. №4. 258—259.
4. Horowitz В. Mycotic vulvovaginitis: a broad overview. // Am. 1. Obstet. Gynecol. 1991. V. 165. №4. 1188—1192.
5. Mikamo Н., Kawazoe К., SatoY.. Izumi К., Ito T. Penetration of Oral Fluconazole into Gynecological Tissues. // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1999. Vol. 43. №1. 148—151.
6. Perry С. M., Whittington R. Fluconazole. // Drugs. 1995. Jun. 49(6). 984—1006.
7. Руководство по ИППП, CDC — 2006, с. 54—56.
