Новые конъюгаты колхицина с адамантаном: антипролиферативная активность и эффект на сеть микротрубочек клеток карциномы А549 Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»



МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ «ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ» 31

Предложено изучение его цитотоксических свойств индиви- на сеть микротрубочек клеток карциномы легких человека дуально и в комбинации с платиновыми комплексами. А549. Цель исследования. Исследование влияния ТГСА на Материалы и методы. Методом амидирования моноэ-жизнеспособность опухолевых и нормальных фиброблас- фиров двухосновных кислот с адамантановыми спиртами топодобных клеток, а также на цитотоксические свойства N-дезацетилколхицином в присутствии N-этоксикарбо-комплексов платины. нил-2-этокси-1,2-дигидрохинолина синтезирована серия Материалы и методы. Объектом исследования являет- аналогов #(7-адамант-1-илокси-7-оксогептаноил)-#-де-ся гидроксамовая производная винной кислоты ТГСА. зацетилколхицина. Определение антипролиферативной В качестве платиновых комплексов были выбраны циспла- активности проведено в стандартном колориметрическом тин и аминонитроксильные комплексы платины (IV) е-ам- тесте с 3- (4,5-диметилтиазолил-2)-2,5-дифенил-2Н-тетра-мин^-(4-амино-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксил)-а, золилбромидом (МТТ) по отношению к культуре клеток /-бис(ацетат)-6, с-дихлороплатина (IV) и е-аммин-d- карциномы легких человека А549 (CCL-185), а также в экс-(4-амино-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксил)-а,/-бис перименте по прямому подсчету клеток под микроскопом. (пентаноат)-б, с-дихлороплатина (IV). Эксперименты про- Эффект на сеть микротрубочек клеток А549 определен водили на опухолевых клетках M-HeLa (эпителиоидная иммунофлуоресцентным методом с использованием монокарцинома шейки матки человека), а в качестве модели клональных антител мышей к ß-тубулину (Sigma, США) нормальных клеток использовали клетки FetMSC (фибро- и флуоресцентно меченных AlexaFlour488 козьих вторич-бластоподобные клетки костного мозга раннего эмбриона). ных антител против иммуноглобулинов мышей (Invitrogen, Исследование цитотоксичности проводили с помощью Германия). МТТ-теста. Определение концентрации IC50 проводили Результаты. Все полученные вещества проявили цито-через 24 и 72 ч после нанесения соединений. токсичность в низком наномолярном интервале концент-Результаты. При 72-часовой экспозиции в диапазоне раций и оказались в 3—6 раз более активны, чем колхицин концентраций от 200 мкМ и выше ТГСА проявляет силь- (IC50 = 30 ± 2 нМ), а 2 конъюгата — более активны, чем со-ное цитотоксическое действие на опухолевые клетки. Жиз- единение-лидер (IC50 = 11 ± 1 нМ). Показано, что умень-неспособность нормальных фибробластоподобных клеток шение длины линкера в структурах конъюгатов приводит не нарушается при аналогичных концентрациях ТГСА. к повышению их цитотоксичности, а позиция сложноэ-Кроме того, выявлено, что ТГСА увеличивает цитотокси- фирной связи не оказывает заметного влияния на актив-ческие свойства платиновых препаратов. ность. Все соединения серии вызывают деполимеризацию Заключение. Гидроксамовая кислота ТГСА обладает тубулина, проявляют сильный кластеризующий эффект высокой избирательной токсичностью по отношению и обладают способностью вызывать апоптоз клеток А549. к опухолевым клеткам. ТГСА обладает способностью зна- Заключение. Цитотоксичность 2 аналогов N-^-ада-чительно усиливать цитотоксический эффект платиновых мант-1-илокси-7-оксогептаноил)-^дезацетилколхицина комплексов. (с меньшей длиной линкера и/или изменением позиции сложноэфирной группы) по отношению к клеткам карци-Н.А. Зефиров, H.A. Чернышов, О.Н. Зефирова номы легких А549 сравнима с таковой для клинически НОВЫЕ КОНЪЮГАТЫ КОЛХИЦИНА используемого препарата таксола. С АДАМАНТАНОМ: АНТИПРОЛИФЕРАТИВНАЯ Работы поддержаны грантом РФФИ № 18-03-00524. АКТИВНОСТЬ И ЭФФЕКТ НА СЕТЬ МИКРОТРУБОЧЕК КЛЕТОК КАРЦИНОМЫ А549 Е. С. Иванова1. В.В. Татарский1. A.A. Зейфман2, МГУ им. М.В. Ломоносова, Москва, Россия О.В. Строганов2, В.С. Стройлов2, И.Ю. Титов2, Введение. Тубулокластин ^(7-адамант-2-илокси-7- Ф.Н. Новиков2, A.A. Калинина1, В.Ю. Шульгина2, оксогептаноил)-^дезацетилколхицин представляет собой Г.Г. Чилов2, A.A. Штиль1 конъюгат колхицина с присоединенным через линкерную МЕХАНИЗМЫ ГИБЕЛИ КЛЕТОК ХРОНИЧЕСКОГО цепь адамантановым фрагментом. Это соединение обладает МИЕЛОИДНОГО ЛЕЙКОЗА ПРИ ДЕЙСТВИИ высокой антипролиферативной активностью (IC50 <10 нМ) PF-114 — НОВОГО ИНГИБИТОРА по отношению к различным типам опухолевых клеток. ТИРОЗИНКИНАЗЫ BCR-ABL Введение тубулокластина (в низких дозах) эксперимен- 1ФГБУ«НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» тальным животным с трансплантированным лимфолейко- Минздрава России, Москва, Россия; зом Р-388 приводит к значимому и достоверному увеличе- 2ООО «Фьюжн Фарма», Москва, Россия нию продолжительности жизни животных. Тип действия Введение. Резистентность к ингибиторам тирозинки-тубулокластина и его аналога с узловым присоединением назы Bcr-Abl 1-2-го поколений — одна из главных проблем адамантана ^-(7-адамант-1-илокси-7-оксогептаноил)-Ж- при лечении пациентов с хроническим миелоидным лей-дезацетилколхицина] in vitro отличается от такового козом (ХМЛ). С использованием метода молекулярного для свободного колхицина способностью вызывать обра- моделирования разработан ингибитор Bcr-Abl 3-го поко-зование тубулиновых кластеров необычной морфологии. ления PF-114, показавший эффективность в доклиниче-Цель исследования. Синтез гомологов ^(7-адамант- ских исследованиях при ХМЛ с наиболее частой мутацией 1-илокси-7-оксогептаноил-^дезацетилколхицина с лин- T315I. кером меньшей длины и/или изменением позиции сложно- Цель исследования. Изучение механизмов гибели кле-эфирной группы, изучение их цитотоксичности и эффекта ток ХМЛ при действии PF-114.

Спецвыпуск / том 17 / 2018 РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ