НОВЫЕ ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ У ЛИЦ РОССИЙСКОЙ ПОПУЛЯЦИИ Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»



УДК 616.12-008.313.2-06:575.174.015.3 http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2686-6838-2020-22-12-27-33

THE NEW GENETIC ASPECTS OF ATRIAL FIBRILLATION IN PERSONS OF THE RUSSIAN POPULATION

Aksyutina N.V., Shulman V.A., Aldanova E.E., Nikulina S.Yu., Mordovskii V.S., Kuznetsova E. Yu., Nikolaeva L. V.

Krasnoyarsk State Medical University named after Professor V. F. Voino-Yasenetsky, Krasnoyarsk, Russian Federation

НОВЫЕ ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ У ЛИЦ РОССИЙСКОЙ ПОПУЛЯЦИИ

Аксютина Н.В., Шульман В.А., Алданова Е.Е., Никулина С.Ю., Мордовский В.С., Кузнецова Е.Ю., Николаева Л.В.

ФГБОУ ВО "Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого", г. Красноярск, Российская Федерация

Аннотация. К одним из самых часто встречаемых и опасных нарушений ритма сердца относится фибрилляция предсердий (ФП). Изолированная ФП объясняется генетической предрасположенностью. В зарубежных исследованиях доказана ассоциация полиморфизма ^2200733 хромосомы 4q25 с ФП. В Российской федерации подобных исследований не проводилось. Цель исследования: определить ассоциацию полиморфизма ^2200733 хромосомы 4q25 с развитием ФП, и исключить возможную связь изучаемого полиморфного маркера с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией. Обследовано 247 пациентов с ФП (с изолированной 113 человек, с вторичной 134). Контрольная группа - 182 здоровых человека. Поведено: ЭКГ, ЭхоКГ, холтеровское ЭКГ-мониторирование, анализ крови на гормоны щитовидной железы, ВЭМ, КАГ, молеку-лярно-генетическое исследование. В группе больных с ФП генотип ТТ выявлен у 12,95%, что статистически значимо чаще, чем у лиц контрольной группы (4,94%), р<0,05. При наличии генотипа с редким аллелем Триск развития ФП возрастает в 1,5 раза. Генотип ТТ статистически значимо чаще выявлен в подгруппе больных с изолированной ФП (17,70%) в сравнении с контрольной группой (4,94%), р<0,05. В 1,8 раз увеличен риск развития изолированной ФП при наличии генотипа с редким аллелем Т. Сравнивая частоту встречаемости генотипов у пациентов с ГБ с пациентами без ГБ, больных ИБС с больными без ИБС, а также обследованных ФП, осложнившейся ХСН с больными с ФП без ХСН, статистически значимых различий не было выявлено (р>0,05). У пациентов с генотипом ТТ средний размер ЛП был 3,738±0,494 см, он статистически значимо меньше, чем у больных с генотипом СС, который соответствовал 3,925±0,629 см, р<0,05; и чем у лиц с

Abstract. Atrial fibrillation (AF) is one of the most common and dangerous heart rhythm disorders. Lone AF is due to a genetic predisposition. Foreign studies have proven the association of rs2200733 polymorphism of chromosome 4q25 with AF. No such studies have been conducted in the Russian Federation. Purpose of the study: to determine the association of the rs2200733 polymorphism of chromosome 4q25 with the development of AF, and to exclude the possible connection of the studied polymorphic marker with concomitant cardiovascular pathology. A total of 247patients with AF were examined (113 from lone AF, 134 from secondary). Control group - 182 healthy people. Behavior: ECG, EchoCG, Holter ECG monitoring, blood test for thyroid hormones, VEM, CAG, molecular genetic research. In the group of patients with AF, the TT genotype was detected in 12.95%, which is statistically significant more often than in the control group (4.94%), p<0.05. In the presence of a genotype with a rare T allele, the risk of developing AF increases by 1.5 times. The TT genotype was statistically significant more often in the subgroup of patients with isolated AF (17.70%) in comparison with the control group (4.94%), p<0.05. The risk of developing isolated AF in the presence of a genotype with a rare allele T is 1.8 times increased. Chronic heart failure, no statistically significant differences were found (p>0.05). In patients with the TT genotype, the mean LA size was 3.738 ± 0.494 cm, it was statistically significantly smaller than in patients with the CC genotype, which corresponded to 3.925 ± 0.629 cm, p<0.05; and than in individuals with a heterozygous CT genotype, its value in this subgroup is 4.018 ± 0.639 cm, p<0.05. Conclusions: Homozygous genotype for the rare TT allele and the T allele of the rs2200733 polymorphism of

гетерозиготным генотипом СТ, его величина в этой подгруппе 4,018±0,639 см, р<0,05.Выводы: Гомозиготный генотип по редкому аллелю ТТ и аллель Т полиморфизма п'2200733 хромосомы 4q25 относятся к предикторам возникновения изолированной ФП. Полиморфизм п'2200733 не имеет ассоциации с какой-либо сердечно-сосудистой патологией, такой как ГБ, ИБС и ХСН. Генотип ТТ и аллель Т полиморфизма п'2200733 не влияет на ремоделирование ЛПу больных с ФП.

Ключевые слова: фибрилляция предсердий, полиморфизм п'2200733, хромосома 4q25, изолированная фибрилляция предсердий, ремоделирование левого предсердия.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

[1] Школьникова М.А., Дикевич Е.П., Ерастова Е.К. Механизмы развития и поддержания трепетания и фибрилляции предсердий в детском возрасте // Лечащий врач. 2011. № 7. С. 50-55.

[2] Кушаковский М.С., Гришкин Ю.Н. Аритмии сердца: расстройства сердечного ритма и нарушения проводимости. Причины, механизмы, электрокардиографическая и электрофизиологическая диагностика, клиника, лечение: руководство для врачей. СПб.: Фолиант, 2014. 720 с.

bitz S.A., McManus D.D., Dupuis J., Ellinor P.T., Benjamin E.J. Atrial fibrillation: current knowledge and future directions in epidemiology and genomics.

chromosome 4q25 are predictors of lone AF. The rs2200733 polymorphism has no association with any cardiovascular pathology, such as hypertension, is-chemic heart disease and chronic heart failure. The TT genotype and the T allele of the rs2200733 polymorphism do not affect left atrial remodeling in patients with AF.

Keywords: atrial fibrillation, rs2200733 polymorphism, chromosome 4q25, lone atrial fibrillation, left atrial remodeling.

REFERENCES

[1] Shkol'nikova M.A., Dikevich E.P., Erastova E.K. Mechanisms of development and maintenance of atrial flutter and fibrillation in childhood. Le-chaschi Vrach Journal. 2011. no. 7. P. 50-55.

[2] Kushakovskiy M.S., Grishkin Yu.N. Heart arrhythmias : heart rhythm disorders and conduction disorders. Causes, mechanisms, electrocardiographic and electrophysiological diagnostics, clinic, treatment: a guide for doctors. St. Petersburg: Folio, 2014. 720 p.

Kirchhof P., Benussi S., Kotecha D., Ahlsson A., Atar D., Casadei B., Castella M., Diener H., Heidbuchel H., Hendriks J., Hindricks G., Manolis A.S., Oldgren J., Popescu B.A., Schotten U., Van Putte B., Vardas P. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developedin collaboration with EACTS. Russian Journal of Cardiology. 2017. no. 7. P. 7-86. DOI: 10.15829/15604071-2017-7-7-86

Bhanushali A., Nair A., Jagdale G., Suvarna T., Das B.R. Association of Genetic Variants at the 4q25 Locus with Atrial Fibrillation in Indian Population. Journal of clinical laboratory analysis. 2017. vol. 31. no. 1. P. e22017. DOI: 10.1002/jcla.22017

Shi L., Li C., Wang C., Xia Y., Wu G., Wang F., Xu C., Wang P., Li X., Wang D., Xiong X., Bai Y., Liu M., Liu J., Ren X., Gao L., Wang B., Zeng Q., Yang B., Ma X., Yang Y., Tu X., Wang Q.K. Assessment of association of rs2200733 on chromosome 4q25 with atrial fibrillation and ischemic stroke in a Chinese Han population. Human genetics. 2009. vol. 126. no. 6. P. 843-849. DOI: 10.1007/s00439-009-0737-3 Kiliszek M., Franaszczyk M., Kozluk E., Lodzinski P., Piatkowska A., Broda G., Ploski R., Opolski G. Association between variants on chromosome 4q25, 16q22 and 1q21 and atrial fibrillation in the Polish population. PLoS One. 2011. vol. 6. no. 7. P. e21790. DOI: 10.1371/jour-nal.pone.0021790

[3] Kirchhof P., Benussi S., Kotecha D., Ahlsson A., Atar [3] D., Casadei B., Castella M., Diener H., Heidbuchel H., Hendriks J., Hindricks G., Manolis A.S., Oldgren J., Popescu B.A., Schotten U., Van Putte B., Vardas P. Рекомендации ESC по лечению пациентов с фибрилляцией предсердий, разработанные совместно с EACTS // Российский кардиологический журнал. 2017. № 7. С. 7-86. DOI: 10.15829/1560-4071-20177-7-86

[4] Bhanushali A., Nair A., Jagdale G., Suvarna T., Das [4]

B.R. Association of Genetic Variants at the 4q25 Locus with Atrial Fibrillation in Indian Population. Journal of clinical laboratory analysis. 2017. vol. 31. no. 1. P. e22017. DOI: 10.1002/jcla.22017

[5] Shi L., Li C., Wang C., Xia Y., Wu G., Wang F., Xu

C., Wang P., Li X., Wang D., Xiong X., Bai Y., Liu [5] M., Liu J., Ren X., Gao L., Wang B., Zeng Q., Yang B., Ma X., Yang Y., Tu X., Wang Q.K. Assessment of association of rs2200733 on chromosome 4q25 with atrial fibrillation and ischemic stroke in a Chinese Han population. Human genetics. 2009. vol. 126. no. 6. P. 843-849. DOI: 10.1007/s00439-009-0737-3

[6] Kiliszek M., Franaszczyk M., Kozluk E., Lodzinski P., Piatkowska A., Broda G., Ploski R., Opolski G. Association between variants on chromosome 4q25, 16q22 [6] and 1q21 and atrial fibrillation in the Polish population. PLoS One. 2011. vol. 6. no. 7. P. e21790. DOI: 10.1371/journal.pone.0021790

[7] Magnani J.W., Rienstra M., Lin H., Sinner M.F., Lu-

Circulation. 2011. vol. 124. no. 18. P. 1982-1893. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA. 111.039677

[7] Magnani J.W., Rienstra M., Lin H., Sinner M.F., Lubitz S.A., McManus D.D., Dupuis J., Ellinor P.T., Benjamin E.J. Atrial fibrillation: current knowledge and future directions in epidemiology and genomics. Circulation. 2011. vol. 124. no. 18. P. 1982-1893. DOI: 10.1161/CIRCULA-TIONAHA. 111.039677

Author ^^Mutions. Aksyutina N.V. - writing a text, Shulman V.A. - research concept and design, Aldanova E.E. - collection of materials (main group), Nikulina S. Yu. - formation of a control group, processing of materials, Mor-dovskii V.S. - literature review, Kuznetsova E.Yu. - statistical data processing, Nikolaeva L.V. - formation of a database, translation of the text into English.

Conflict of Interest Statement. The authors declare no conflict of interest.

Aksyutina N. V. Shulman V.A. -Aldanova E.E. — Nikulina S. Yu. — Mordovskii V.S. Kuznetsova E. Yu Nikolaeva L. V. —

- SPINID:5028-3792; ORCID ID: 0000-0002-4856-2729 SPIN ID: 3845-0004; ORCID ID: 0000-0002-1968-3476

- SPIN ID: 5093-0645; ORCID ID: 0000-0002-7670-0316 SPIN ID: 1789-3359; ORCID ID: 0000-0002-6968-7627

- SPIN ID: 4476-9548; ORCID ID: 0000-0001-9666-2487 — SPIN ID: 6824-3692; ORCID ID: 0000-0002-8877-0805 SPIN ID: 8620-8695; ORCID ID: 0000-0002-2560-253X

Вклад авторов. Аксютина Н.В. - написание текста, Шульман В.А. - концепция и дизайн исследования, Ал-данова Е.Е.-сбор материала (основной группы), Никулина С.Ю.-формирование группы контроля, обработка материалов, Мордовский В. С. - обзор литературы, Кузнецова Е.Ю - статистическая обработка данных, Николаева Л.В. -формирование базы данных, англоязычный перевод текста. Заявление о конфликте интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Аксютина Н.В. — SPINID:5028-3792; ORCID ID: 0000-0002-4856-2729 Шульман В.А. — SPIN ID: 3845-0004; ORCID ID: 0000-0002-1968-3476 Алданова E.E. — SPIN ID: 5093-0645; ORCID ID: 0000-0002-7670-0316 Никулина С.Ю. — SPIN ID: 1789-3359; ORCID ID: 0000-0002-6968-7627 Мордовский В.С. — SPIN ID: 4476-9548; ORCID ID: 0000-0001-9666-2487 Кузнецова Е.Ю. — SPIN ID: 6824-3692; ORCID ID: 0000-0002-8877-0805 Николаева Л.В. — SPIN ID: 8620-8695; ORCID ID: 0000-0002-2560-253X

Введение. К одним из самых часто встречаемых и опасных нарушений ритма сердца относится фибрилляция предсердий (ФП). Данное нарушение ритма выявляется у 1-2% населения [1]. Вследствие ФП возникают кардиоэмболии, прогрессирует сердечная недостаточность, развивается аритмогенная кардиомиопатия и даже внезапная сердечная смерть [2]. Ремоделирование предсердий и растяжение устьев легочных вен являются основными предрасполагающими факторами в возникновении и развитии ФП у пациентов со структурными заболеваниями сердца [1]. Субстратом же для рецидивирования и сохранения аритмии могут послужить различные сердечно-сосудистые заболевания, ассоциированные с ФП [2]. В тех же случаях, когда при обследовании исключена сердечно-сосудистая патология, тиреотоксикоз, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, обструктивные заболевания легких, и выявить видимых причин появления ФП не удается у пациентов в возрасте до 60 лет, речь идет об изолированной ФП. Она диагностируется у трети пациентов с данным нарушением ритма [3] и объясняется

генетической предрасположенностью. Доказано семикратное увеличение риска возникновения ФП при обнаружении в геноме 14 полиморфизмов, часть из которых расположена на хромосоме 4д25 около гена Р1ТХ2 [3]. Результаты проведенных в различных странах Европы, Азии, в США многочисленных исследований, изучающих полиморфизм rs2200733 хромосомы 4д25 при ФП свидетельствуют об ассоциации данного полиморфизма с ФП, в частности с изолированной ее формой [4-7]. Что касается Российской Федерации, то до настоящего времени подобных исследований не проводилось. Учитывая тот факт, что для каждой популяции свои генетические предикторы заболевания, нами было проведено исследование с целью: определить ассоциацию полиморфизма ^2200733 хромосомы 4д25 с развитием ФП и исключить возможную связь изучаемого полиморфного маркера с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией.

Материалы и методы. Обследовано 247 пациентов с ФП медиана возраста (59,00 лет [47,00;65,00]). Из них: изолированная у 113 человек (45 женщин, 68

мужчин) вторичная у 134 больных (79 женщин, 55 мужчин). 182 здоровых человека вошло в контрольную группу (93 женщины, 89 мужчин), с медианой возраста (59,00 лет [47,75;65,00]). В исследование пациенты набирались за период их стационарного лечения в КГБУЗ «КМКБ №20 им. И.С. Берзона» и в ФГБУ «ФЦССХ» г. Красноярска. Для проведения исследования, в соответствии с Хельсинской декларацией, было получено разрешение Локального Этического комитета при Красноярском государственном медицинском университете им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого. Включая пациента в исследование, им подписывалось информированное согласие, в том числе и на проведение молекулярно-гене-тического исследования.

Основные методы исследования: ЭКГ, ЭхоКГ, хол-теровское ЭКГ-мониторирование. Для исключения или подтверждения сопутствующей патологии брался анализ крови на гормоны щитовидной железы, делались ВЭМ, КАГ. В НИИ Терапии и профилактической медицины - филиала ИЦиГ СО РАН (г. Новосибирск) проводилось молекулярно-

генетическое исследование. В статистическом анализе при определении характера распределения количественных показателей применялся критерий Шапиро-Уилкса. В виде медианы и перцентилей представлена описательная статистика. Критерий Крускала-Уоллиса использовался для выявления значимости различий при множественном сравнении, критерий Манна-Уитни — для попарного сравнения. критерий %2 применялся для выявления различия в распределении частот аллелей и генотипов между подгруппами. Оценка ассоциации определенных генотипов с ФП вычислялась посредством отношения шансов (ОШ).

Результаты и обсуждение. В группе больных с ФП генотип ТТ полиморфизма г'2200733 хромосомы 4д25 выявлен у 12,95%, что статистически значимо чаще, чем у лиц контрольной группы (4,94%), р<0,05. Как показывает ОШ, в 1,5 раз возрастает риск развития ФП при наличии генотипа с редким аллелем Т, чем его отсутствие (рисунок 1).

Примечание. Расчет различий исследуемых показателей осуществлялся с применением критерия х2

Рис.1 — Частота встречаемости и отношение шансов при наличии генотипов с редким аллелем Т (СС относительно СТ+ТТ) полиморфизма ю2200733 хромосомы 4q25 в группе больных с ФП.

Note. The differences in the studied indicators were calculated using the x2 criterion

Fig.1 — Frequency of occurrence and odds ratio in the presence of genotypes with a rare T allele (CC versus CT + TT) of rs2200733 polymorphism of chromosome 4q25 in the group of patients with AF.

Генотип ТТ статистически значимо чаще выявлен в подгруппе больных с изолированной ФП (17,70%) в сравнении с контрольной группой (4,94%), р<0,05. ОШ показал увеличение риска развития изолированной ФП в 1,8 раз при наличии генотипа с редким аллелем Т, чем при его отсутствии (рисунок 2).

Примечание. Расчет различий исследуемых показателей осуществлялся с применением критерия х2

Рис.2 — Частота встречаемости и отношение шансов при наличии генотипов с редким аллелем Т (СС относительно СТ+ТТ) полиморфизма г'2200733 хромосомы 4q25 в группе больных с изолированной ФП.

Note. The differences in the studied indicators were calculated using the x2 criterion

Fig.2 — Frequency of occurrence and odds ratio in the presence of genotypes with a rare T allele (CC versus CT + TT) of rs2200733 polymorphism of chromosome 4q25 in the group of patients with isolated AF.

Частота встречаемости генотипа ТТ в подгруппе со вторичной ФП (8,96%) и контрольной группе (4,94%) не имеет статистически значимых отличий, р>0,05.

У 87 (64,91%) пациентов со вторичной ФП этиологическим фактором была гипертоническая болезнь; ИБС: стенокардия 1-Ш ф. кл. и/или постинфарктный кардиосклероз (ПИКС) у 31,35% обследуемых; у 4 больных (2,99%) пароксизм ФП возник как проявление так называемого «синдрома праздничного сердца» после злоупотребления алкоголем. Дилатационная кардиомиопатия была причиной развития ФП у 1 (0,75%) пациента.

При обследовании пациентов в подгруппе со вторичной ФП выявлены следующие осложнения: ХСН 1-11 стадии - у 65 (48,51%) человек, острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) по ишемическому типу в анамнезе - у 8 (5,97%).

Сравнивая частоту встречаемости генотипов у пациентов с ГБ с пациентами без ГБ, больных ИБС с больными без ИБС, а также обследованных ФП, осложнившейся ХСН с больными с ФП без ХСН, статистически значимых различий не было выявлено (р>0,05) (рисунок 3).

Больные с ФП и ГБ и без ГБ

Больные с ФП и ИБС и без ИБС

Больные с ФП и ХСН и без ХСН

■ Больные с ФП и ИБС «Больные с Ф1 без ИБС

I БольмысоФГ иХСН I Больные с ФП без ХСН

Генотип СС Генотип CT Генотип TT

ГенотипСС ГенотипСТ ГенотипТТ

Генотип СС ГенотипСТ Генотип ТТ

Примечание. Расчет различий исследуемых показателей осуществлялся с применением критерия х2

Рис.3 — Показатели частоты встречаемости генотипов га2200733 у пациентов с ФП с учетом наличия ГБ, ИБС, ХСН.

Note. The differences in the studied indicators were calculated using the X criterion

Fig.3 — Indicators of the frequency of occurrence of rs2200733 genotypes in patients with AF, taking into account the presence of hypertension, ischemic heart disease, CHF.

Примечание. Расчет различий исследуемых показателей осуществлялся с применением критерия Манна-Уитни Рис.4 — Размер ЛП у пациентов с ФП при различных генотипах полиморфизма rs2200733. Note. The differences in the studied indicators were calculated using the Mann-Whitney test Fig. 4 — LA size in AF patients with different genotypes of rs2200733 polymorphism.

У пациентов с гомозиготным генотипом по редкому аллелю ТТ средний размер ЛП был 3,738±0,494 см, он статистически значимо меньше, чем у больных с генотипом СС, который соответствовал 3,925±0,629 см, р<0,05; и чем у лиц с гетерозиготным генотипом СТ , его величина в этой подгруппе 4,018±0,639 см,р<0,05 (рисунок 4).

Выводы. Полученные в ходе исследования результаты свидетельствуют о том, что гомозиготный генотип по редкому аллелю ТТ и аллель Т полиморфизма rs2200733 хромосомы 4q25 относятся к предикторам возникновения изолированной ФП. Полиморфизм rs2200733 не имеет ассоциации с другой сердечно-сосудистой патологией, такой как ГБ, ИБС и ХСН. Генотип ТТ и аллель Т полиморфизма rs2200733 не влияет на ре-моделирование ЛП у больных с ФП.

Подтверждение наличия ассоциации изолированной ФП с полиморфизмом г'2200733 не только в Европейских и Азиатских исследованиях, в исследованиях, проведенных в США [4-7], но и на Российской популяции, позволит разработать более четкие критерии оценки генетического риска развития ФП у каждого пациента для улучшения персонифицированной профилактики и лечения. Геномный анализ в будущем может стать полезным для диагностики и выбора оптимальной стратегии контроля ритма или ЧСС при ФП.

Ответственный за переписку: Аксютина Наталья Валерьевна - доктор медицинских наук, доцент кафедры факультетской терапии с курсом ПО ФГБОУ ВО "Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В. Ф. Войно-Ясенецкого"Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Красноярск, Российская Федерация,Е-шай aks-n-v@yan-

dex.ru

Corresponding author: Aksyutina Natalya Valeryevna - doctor of medicine, associate Professor of the Department offaculty therapy with a course of PE Professor V.F. Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University, Krasnoyarsk, Russian

Federation, E-mail aks-n-v@yandex.ru