CC BY
24
УДК 616.12-008.313.2:575.174.015.3
АССОЦИАЦИЯ ПОЛИМОРФИЗМА rs2200733 ХРОМОСОМЫ 4q25 У БОЛЬНЫХ С ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ
В.А. Шульман, С.Ю. Никулина, Н.В. Аксютина, Е.Е. Поплавская, Б.В. Назаров, М.Ю. Котловский, A.B. Беспалов, Н.В. Красуля
ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» МЗ РФ г. Красноярск, Российская Федерация, 660022
Аннотация. Фибрилляция предсердий (ФП) остается наиболее распространенной тахиаритмией. В статье представлены результаты исследования, целью которого являлось определение ассоциации полиморфизма rs2200733 хромосомы 4q25 с развитием ФП. Выявлено, что редкий аллель Т и гомозиготный генотип по редкому аллелю Т изучаемого полиморфизма статистически значимо преобладает у больных с ФП по сравнению с лицами контрольной группы. Однако остается неясным вопрос о функциональном значении полиморфизма rs2200733 в развитии электрической нестабильности миокарда предсердий. Определение полиморфизма rs2200733 хромосомы 4q25 в клинической практике позволит, вероятно, более точно определять риск развития ФП у пациентов. Ключевые слова: фибрилляция предсердий, хромосома 4q25, онднонуклеотидный полиморфизм, rs2200733.
Фибрилляция предсердий (ФП) — одна из наиболее распространенных тахиаритмий, в популяции встречается с частотой 1—2% [1]. В большинстве случаев ФП неуклонно прогрессирует в постоянную форму, а также может иметь скрытое течение [1]. По данным Фрамингемского исследования. ФП увеличивает смертность у кардиологических больных вдвое, а также увеличивает риск инсульта приблизительно в 5 раз [2].
У большинства пациентов ФП ассоциирована с сердечно-сосудистыми заболеваниями, однако в 1/з случаев ФП возникает на фоне отсутствия каких-либо заболеваний, в таком случае речь идет о так называемой изолированной ФП. В последнее время появляется все больше литературных данных о генетической предрасположенности к ФП [1]. Наиболее пристальное внимание уделяется ассоциации ФП с однонуклеотидным полиморфизмом (ОНП) ю2200733 на хромосоме 4д25. Локус
^2200733 расположен на расстоянии 7000 пар оснований от гена Р1ТХ2, кодирующего фактор транскрипции и участвующего в эмбриональном развитии лево-правой асимметрии сердца. Делеция в гене Р1ТХ2 приводит к нарушению формирования так называемых «миокардиальных манжет» вокруг устьев легочных вен, миоциты которых обладают спонтанной электрической активностью, в отличие от миоцитов левого предсердия. Есть основание предполагать, что полиморфизм rs2200733 локуса 4д25 влияет на электрическую активность «миокардиальных манжет» вокруг устьев легочных вен [3; 4]. Ассоциация rs2200733 с развитием ФП исследовалась на больших группах пациентов Европейской [5—9] так и Азиатской [10] популяций. Однако данные о российских исследованиях вышеописанного ОНП у больных с ФП в литературе отсутствуют, в связи с чем нами проведено молекулярно-генетическое исследова-
—--—
~ 210 ~
Since 1999 ISSN 2226-7425
Шульман ВЛ. и др. Ассоциация полиморфизма rs2200733 хромосомы 4q25 у больных с фибрилляцией...
ние с целью определить роль полиморфизма ю2200733 на хромосоме 4q25 в развитии ФП в Российской популяции.
Материалы и методы. Нами было обследовано 76 пациентов (41 мужчина и 35 женщин) с ФП и 73 человека без сердечно-сосудистой патологии (38 мужчин и 35 женщин). У 82,9% пациентов диагностирована пароксизмальная форма ФП, у 17,1% пациентов — постоянная форма ФП. Медиана возраста пациентов составила 52,0 года [44,0; 63,0], и статистически значимо не отличалась от медианы возраста лиц контрольной группы (52,0 года [45,5; 63,5]).
Проводились следующие клинико-инструмен-тальные и лабораторные исследования: ЭКГ, ЭхоКГ, холтеровское ЭКГ-мониторирование, тест с физической нагрузкой, чреспищеводная стиму-
ляция левого предсердия, анализ крови на гормоны щитовидной железы. Всем обследованным проведено молекулярно-генетическое исследование. Статистическая обработка материала осуществлялась с использованием пакета прикладных программ «Excel», «Statistica for Windows 7.0» и «IBM SPSS 20». Для оценки ассоциации между определенными генотипами и риском развития заболевания подсчитывали отношение шансов (ОШ — odds ratio).
Результаты. Из представленных данных (рис. 1) видно, что гомозиготный генотип по редкому аллелю Т ОНП rs2200733 хромосомы 4q25 статистически значимо преобладал в группе больных ФП при сравнении с контрольной группой (15,79% относительно 4,11%, р = 0,036).
Рис. 1. Распространенность генотипов полиморфизма локуса г$2200733 хромосомы 4q25 у больных с ФП и лиц контрольной группы
Рис. 2. Отношение шансов частоты генотипов полиморфизма ™2200733 (Суммарно генотипов с редким аллелем в гомо- и гетерозиготном состоянии относительно гомозиготного генотипа по распространенному аллелю)
~ 211 ~
Since 1999 p-ISSN 2226-7425, e-ISSN 2412-9437
The Journal of scientific articles "Health and Education Millennium", 2016. Vol. 18. No 2
—■--—
Аллель С Аллель T
и Пациенты с ФП ü Контроль
Рис. 3. Частота встречаемости аллелей полиморфизма га2200733 у больных с ФП и лиц контрольной группы
Согласно отношению шансов, наличие генотипа TT увеличивает риск развития ФП в 1,4 раза (см. рис. 2).
Выявлено, что редкий аллель Т полиморфизма rs2200733 статистически значимо преобладал в группе больных ФП при сравнении с лицами контрольной группы (31,58% относительно 19,86%, р = 0,029) (рис. 3).
Анализ полученных результатов приводит к выводу, что наличие аллеля Т и гомозиготного генотипа TT ОНП rs2200733 хромосомы 4q25 ассоциировано с развитием ФП.
Таким образом, в соответствии с литературными, а также полученными нами впервые на Российской популяции данными, ОНП rs2200733 хромосомы 4q25 в настоящее время может служить важнейшим генетическим предиктором возникновения ФП. Определение этого генетического полиморфизма в клинике, по-видимому, позволит значительно более точно определять риск возникновения ФП у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, а также у здоровых лиц.
ЛИТЕРАТУРА
1. Диагностика и лечение фибрилляции предсердий. Рекомендации РКО, ВНОА и АССХ // Российский кардиологический журнал. 2013. № 4. Прил. 3.
2. Lifetime risk for development of atrial fibrillation: the Framingham Heart Study / D.M. Lloyd-Jones, T.J. Wang, E.P. Leip [et al.] // Circulation. 2004. Vol. 110, № 9.
P. 1042—1046. Epub 2004 Aug 16. PubMed PMID: 15313941.
3. Early and comprehensive management of atrial fibrillation: executive summary of the proceedings from the 2nd AFNET-EHRA consensus conference research perspectives in AF / Kirchhof P, Bax J, Blomstrom-Lundquist C [et al.] // Eur Heart J. 2009. Vol. 30. № 24. P. 2969—2977.
4. Catheter ablation for atrial fibrillation on uninterrupted warfarin: can it be done without echo guidance? / Page SP, Siddiqui MS, Finlay M [et al.] // J Cardiovasc Electrophysiol. 2011. Vol. 22. № 3. P. 265—270.
5. Variants conferring risk of atrial fibrillation on chromosome 4q25 / Gudbjartsson DF, Arnar DO, Helga-dottir A [et al.] // Nature. 2007. №19. P. 353—357.
6. Variant rs2200733 on chromosome 4q25 confers increased risk of atrial fibrillation: evidence from a metaanalysis / Mohanty S., Santangeli P., Bai R. [et al.] // J Cardiovasc Electrophysiol. 2013. Vol. 24. № 2. P. 155—161.
7. Goodloe A.H., Herron K.J., Olson T.M. Uncovering an intermediate phenotype associated with rs2200733 at 4q25 in lone atrial fibrillation // Am J Cardiol. 2011. Vol. 107. № 12. P. 1802—1805.
8. Independent susceptibility markers for atrial fibrillation on chromosome 4q25 / Lubitz S.A., Sinner M.F., Lu-netta K.L. [et al.] // Circulation. 2010. Vol. 122. № 10. P. 976—984.
9. Association of rs2200733 at 4q25 with atrial flutter/ fibrillation diseases in an Italian population / Viviani An-selmi C., Novelli V., Roncarati R. [et al.] // Heart. 2008. Vol. 94. № 11. P. 1394—1396.
10. Association of RS2200733 but not RS10033464 on 4q25 with atrial fibrillation based on the recessive model in a Taiwanese population / Lee KT, Yeh HY, Tung CP [et al.] // Cardiology. 2010. Vol. 116. №3. P. 151—156.
—--—
~ 212 ~
Since 1999 ISSN 2226-7425
Шулъман ВЛ. и др. Ассоциация полиморфизма rs2200733 хромосомы 4q25 у больных с фибрилляцией...
ASSOCIATION OF POLYMORPHISM RS2200733 ON CHROMOSOME 4Q25 IN PATIENTS WITH ATRIAL FIBRILLATION
V.A. Shulman, S.Y. Nicoulina, N. V. Aksyutina, E.E. Poplavskaya, B. V. Nazarov, M. Y. Kotlovskyi, A.V. Bespalov, I.V. Krasulya
SBEIHPE «Krasnoyarsk State Medical University named after V.F. Voino-Yasenetsky» MHRF Krasnoyarsk, Russian Federation, 660022
Annotation. Atrial fibrillation (AF) is most prevalent tachyarrhythmia. The article presents the results of a study which purpose was to determine the association of polymorphism rs2200733 on chromosome 4q25 with development of AF. It was revealed that the rare T allele and genotype homozygous for the rare allele T of the studied polymorphism was significantly prevailed in patients with AF compared with individuals in the control group. However, the question of the functional significance of polymorphism rs2200733 in the development of electrical instability of the atrial myocardium remains unclear. Definition of polymorphism rs2200733 on chromosome 4q25 in clinical practice will allow, perhaps, more accurately determine the risk of developing of AF in patients.
Key words: atrial fibrillation, chromosome 4q25, a single nucleotide polymorphism, rs2200733.
REFERENCES
1. Diagnosis and treatment of atrial fibrillation. Recommendation of RCS, ASSC and ACS. J. Rus. Cardiol., 2013, no. 4, Att. 3, 100 p.
2. Lloyd-Jones D.M., Wang T.J., Leip E.P. [et al.] Lifetime risk for development of atrial fibrillation: the Framingham Heart Study. Circulation, 2004, vol. 110, no. 9, pp. 1042—1046. Epub 2004 Aug 16. PubMed PMID: 15313941.
3. Kirchhof P., Bax J., Blomstrom-Lundquist C. et al. Early and comprehensive management of atrial fibrillation: executive summary of the proceedings from the 2nd AF-NET-EHRA consensus conference research perspectives in AF. Eur Heart J, 2009, vol. 30, no. 24, pp. 2969—2977.
4. Page S.P., Siddiqui M.S., Finlay M. et al. Catheter ablation for atrial fibrillation on uninterrupted warfarin: can it be done without echo guidance? J Cardiovasc Electro-physiol, 2011, vol. 22, no. 3, pp. 265—270.
5. Gudbjartsson D.F., Arnar D.O., Helgadottir A. et al. Variants conferring risk of atrial fibrillation on chromosome 4q25. Nature, 2007, no. 19, pp. 353—357.
6. Mohanty S., Santangeli P., Bai R. et al. Variant rs2200733 on chromosome 4q25 confers increased risk of atrial fibrillation: evidence from a meta-analysis. J Cardiovasc Electrophysiol., 2013, vol. 24, no. 2, pp. 155—161.
7. Goodloe A.H., Herron K.J., Olson T.M. Uncovering an intermediate phenotype associated with rs2200733 at 4q25 in lone atrial fibrillation. Am J Cardiol, 2011, vol. 107, no. 12, pp. 1802—1805.
8. Lubitz S.A., Sinner M.F., Lunetta K.L. et al. Independent susceptibility markers for atrial fibrillation on chromosome 4q25. Circulation, 2010, vol. 122, no. 10, pp. 976— 984.
9. Viviani Anselmi C., Novelli V., Roncarati R. et al. Association of rs2200733 at 4q25 with atrial flutter/fibrillation diseases in an Italian population. Heart, 2008, vol. 94, no. 11, pp. 1394—1396.
10. Lee K.T., Yeh H.Y., Tung C.P. et al. Association of RS2200733 but not RS10033464 on 4q25 with atrial fibrillation based on the recessive model in a Taiwanese population. Cardiology, 2010, vol. 116, no. 3, pp. 151—156.
