CC BY
70
1. Hart R.G., Benavente O., McBride R., Pearce L.A. Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis. Ann Intern Med 1999;131:492-501.
2. Hohnloser S.H., Kuck K.H., Lilienthal J. Rhythm or rate control in atrial fibrillation — Pharmacological Intervention in Atrial Fibrillation (PIAF): a randomised trial. Lancet 2000;356:1789-94.
3. Marshall D.A., Levy A.R., Vidaillet H. et al. Cost-effectiveness of rhythm versus rate control in atrial fibrillation. Ann Intern Med 2004;141: 653—61.
4. ACC/AHA/ESC guidelines for the management of patients with atrial fibrillation. Eur Heart J 2001;22:1852-1923.
5. Arnold A.Z., Mick M.J., Mazurek R.P. Role of prophylactic anti-coagulation for direct cardioversion in patients with atrial fibrillation or atrial flutter. J Am Coll Cardiol. 1992;19: 851— 5.
6. Naccarelli G.V., Wolbrette D.L., Bhatta L. et al. A review of clinical trials assessing the efficacy and safety of newer antiar-rhythmic drugs in atrial fibrillation. J Interv Card Electrophysiol 2003;9(2):215—22.
ЛИТЕРАТУРА
7. Prystowsky E.N., Woodrow Benson. D. Jr., Fuster V. et al. Management of patients with atrial fibrillation. Circulation 1996;93:1262-77.
8. Black I., Fatkin D., Sagar K. et al. Exclusion of atrial thrombus by trans-esophageal echocardiography does not preclude embolism after cardioversion of atrial fibrillation. A multicenter study. Circulation 1994; 89:2509-13.
9. Дземешкевич С.Л., Панченко Е.П. Антикоагулянтная терапия у пациентов с клапанными пороками сердца. РМЖ 2001, 9 (10):427-30.
10. Панченко Е.П., Добровольский А.Б. Тромбозы в кардиологии. М., 1999.
11. Poller L. International normalized ratios (INR): the first 20 years. J Thromb Haemost 2004;2:849-60.
12. Ферстрате M., Фермилен Ж. Тромбозы. M.: Медицина, 1986.
13. Hirsh J., Dalen J.E., Anderson D.R. et al. Oral anticoagulants: Mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic range. Chest 2001; 119
(1 Suppl):8S-21S.
14. Кропачева Е.С., Панченко Е.П. Практические аспекты терапии
варфарином. РМЖ 2005;13(19):1246-50.
15. Fihn S.D., McDommel M., Matin D. et al. Risk factors for complications of chronic anticoagulation. A multicenter study. Warfarin Optimized Outpatient Follow-up Study Groop. Ann Intern Med 1993;118(7):511-20.
16. Copland M., Walker I.D., Campbell R. Oral anticoagulation and hemorrhagic complications in an elderly population with atrial fibrillation. Arch Inter Med 2001;161:2125-8.
17. Кропачева Е.С., Панченко Е.П, Добровольский А.Б. и соавт. Длительная терапия непрямыми антикоагулянтами больных с мерцательной аритмией без поражения клапанов сердца (проспективное наблюдение). Часть II. Эффективность и безопасность 3-летней терапии. Кардиология 2004;7:10-6.
18. Hylek E.M., Go A.S., Chang Y. et al. Effect of intensity of oral anticoagulation on stroke severity and mortality in atrial fibrillation. N Engl J Med 2003;349:1019-26.
НОВЫЕ АСПЕКТЫ ДЕЙСТВИЯ МИОРЕЛАКСАНТОВ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПОЗВОНОЧНИКА
Н.А. Шостак, А.А. Клименко
Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова, ГОУ ВПО РГМУРосздрава, Москва
Контакты: Клименко Алеся Александровна alexales@gcnet.ru Ключевые слова: дорсопатия, мышечный спазм, миорелаксанты Key words: dorsopathy, muscle spasm, myorelaxants
EFFECTS OF MYORELAXANTS IN SPINAL DISEASES N.A. Shostak, A.A. Klimenko
Acad. A.I. Nesterov Department of Faculty Therapy, Russian State Medical University, Ministry of Health of Russia, Moscow
The paper discusses the problems of dorsopathies and their treatment. Myotonic disorders in spondoarthritis and
ankylosing spondylitis are one of the most important mechanisms that are responsible for disease progression. Therefore, the main approaches to treating back pain are its elimination and relief and muscle spasm diminution. Myorelaxants reduce abnormal myotonia, relieve pain, improve motor functions, and make the performance of physiotherapy and therapeutic physical training easier.
Боль в спине (БС) отмечена как приоритетное направление в рамках Костно-мышечной декады, объявленной ВОЗ в 1999 г. (The Bone and Joint Decade 2000—2010 гг.) [1]. Согласно международным оценкам, от 80 до 100% взрослого населения хотя бы раз в жизни испытывают БС [1]. БС является самой частой причиной нетрудоспособности работающих моложе 45 лет, а
у людей трудоспособного возраста старше 45 лет занимает третье место после сердечно-сосудистых заболеваний [2, 3]. По данным R.M. Gullugher и P. Myers, затраты на лечение одного пациента, страдающего хроническим синдромом БС, в США составляют в среднем 26159 долл., что покрывает расходы на лечение трех больных с другими заболеваниями [1, 3].
Таблица 1. Критерии постановки диагноза анкилозирующего спондилита
Таблица 2. Клинические проявления
миофасциального синдрома
Ограничение движений в поясничном отделе позвоночника во всех плоскостях
Боли в крестцово-подвздошном сочленении, в поясничном отделе позвоночника
Ограничение дыхательных экскурсий до 2,5 см или менее на уровне IV межреберья
Рентгенологические критерии:
• двусторонний сакроилеит Ш—^ стадии;
• односторонний сакроилеит Ш—^ стадии или двусторонний сакроилеит II стадии
■
■
Известно, что основой синдрома БС является дорсопатия в сочетании с мышечно-связочными нарушениями. Под термином «дорсопатия» понимают болевые синдромы в области туловища и конечностей невисцеральной этиологии и связанные с дегенеративными заболеваниями позвоночника [1]. В соответствии с МКБ 10-го пересмотра выделяют 3 основных вида дорсопатии: деформирующие дор-сопатии, связанные с развитием деформаций позвоночника (кифоза, сколиоза, остеохондроза); спон-дилопатии, связанные с развитием артроза межпозвонковых суставов; дорсалгия, т.е. БС, которая может локализоваться в шейном, грудном, поясничном отделах позвоночника.
Среди спондилопатий наиболее распространенными являются спондилез (артроз и спондилоартроз — дегенерация фасеточных (дугоотростчатых) суставов) и анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева).
Спондилоартроз — самая частая причина болей в пояснице у лиц пожилого возраста. Доказано, что в дегенеративно измененном позвоночно-двигатель-ном сегменте происходит синтез провоспалительных цитокинов (интерлейкинов-1 и -6, фактора некроза опухолей-а) с формированием асептического «нев-рогенного воспаления». Этот патогенетический компонент формирования боли является одним из основополагающих при спондилоартрозе. Однако практически всегда на появление болевой импульсации откликаются мышцы, отвечая тонической рефлекторной реакцией. А их избыточное напряжение при длительном болевом синдроме приводит к дисфункции миофасциальных тканей и усугублению боли. Боль, вызванная локальным мышечным спазмом, сама по себе может являться стимулом, провоцирующим спазм [4]. Из вышесказанного следует, что болевой синдром при спондилоартрозе всегда осложняется формированием рефлекторных мышечно-тониче-ских реакций. Локализация боли при мышечно-то -нических синдромах чаще связана с подвергающимся ирритации корешком и особенностями вторичного поражения нервных стволов по компрессионно-ише-мическому типу на уровне спазмированных мышц.
1. Связь боли с физиологической перегрузкой или ее возникновение после длительного пребывания в одном положении либо после прямого охлаждения мышцы
2. Распространение боли в области, достаточно отдаленные от напряженной мышцы, так называемый болевой паттерн
3. Наличие плотных болезненных тяжей без явлений гипо- и атрофии мышц
4. Наличие в пределах напряженных мышц участков еще большего мышечного уплотнения, при пальпации которых болезненность резко усиливается — «симптом прыжка»
5. Воспроизводимость боли в зоне отраженных болей при сдавлении триггерных точек и устранение симптомов при специфическом местном воздействии на напряженную мышцу
■
При анкилозирующем спондилите патологический процесс захватывает крестцово-подвздошные сочленения, тела позвонков, межпозвонковые диски, связки позвоночника в местах их прикрепления к телу позвонка и периферические суставы, и как реакция на воспалительный процесс в области позвоночника возникает рефлекторное напряжение мышц спины (табл. 1). Отмечается уплощение поясничного лордоза, что особенно заметно при наклоне вперед. Развиваются ограничения подвижности позвоночника в двух плоскостях — саггитальной и фронтальной, а также при тораколюмбальной ротации и движениях в шейном отделе.
Вызванное первоначально рефлекторным напряжением мышц ограничение подвижности позвоночника с течением времени усугубляется за счет анкилозирования дугоотростчатых суставов и осси-фикации фиброзных колец межпозвонковых дисков с формированием синдесмофитов. Таким образом, мышечно-тонические нарушения при анкилозиру-ющем спондилите также являются одним из механизмов прогрессирования заболевания.
Развитие миофасциальных болей связывается с перенапряжением мышц, приводящим к дисфункции миофасциальных тканей. Для каждой мышцы существует самостоятельный миофасциальный синдром с характерной локализацией боли при раздражении триггерной зоны, распространяющейся за пределы проекции мышцы на кожную поверхность (табл. 2).
Активная триггерная точка — постоянный источник боли, при ее пальпации в мышце боль усиливается; латентная триггерная точка вызывает боль только при ее пальпации. Неврологические симптомы поражения нервной системы отсутствуют, за исключением тех случаев, когда напряженные мышцы сдавливают нервный ствол.
Миофасциальный синдром диагностируется при наличии:
Таблица 3. Градация оценки состояния слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ при приеме НПВП
Градация состояния слизистой пищевода:
Градация состояния слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки:
0 — Нормальная слизистая
1 — Без видимых эрозий, но имеют место эритема, гиперемия, рыхлость слизистой
2 — Поверхностные эрозии, покрывающие <10% поверхности плоскоклеточной
слизистой оболочки пищевода в пределах 5 см ее дистального отдела
3 — Поверхностные эрозии с изъязвлением, покрывающие от 10 до 50%
поверхности плоскоклеточной слизистой оболочки пищевода в пределах 5 см ее дистального отдела
4 — Глубокое изъязвление в любом отделе пищевода либо сливная эрозия,
покрывающая >50% поверхности плоскоклеточной слизистой оболочки пищевода в пределах 5 см ее дистального отдела
0 — Нормальная слизистая
1 — 1—10 петехий
2 — > 10 петехий
3 — 1—5 эрозий
4 — 6—10 эрозий
5 — 11—25 эрозий
6 — >25 эрозий
7 — язва
■
■
• хронической локальной или региональной мышечной боли;
• триггерных точек;
• ограничения движений;
• нарушений сна;
• локального напряжения мышц;
• отсутствии двигательных и чувствительных нарушений.
У ряда больных имеется очаговая неврологическая симптоматика:
• миофасциальный синдром выступает как проявление радикулопатии;
• напряженная мышца сдавливает расположенный рядом нервный ствол.
Мышечный спазм, возникающий как проявление различных видов дорсопатий, представляет собой один из основных патогенетических механизмов болевого синдрома, вызывающий его поддержание по принципу порочного круга. В.А. Парфенов и Т.Т. Батышева [5] приводят следующую схему роли мышечного спазма при болях в спине (см. схему) .
Главными терапевтическими подходами к лечению синдрома БС являются: устранение источника боли, купирование боли, воспаления, уменьшение мышечного спазма. Лечение БС должно проводиться с учетом формы заболевания и варианта его течения с использованием консервативного и хирургического подходов.
Основные мероприятия при лечении БС:
• устранение причины БС;
• отдых в течение 2—5 дней;
• ношение бандажа (в острый период болезни, а в последующем — только по требованию, например, при планируемой тяжелой физической нагрузке);
• назначение нестероидных противовоспалительных средств (НПВП), миорелаксантов;
• локальная терапия.
НПВП и миорелаксанты являются «золотым стандартом» лечения различных видов дорсопатий.
НПВП должны включаться в программу лечения как можно раньше, в 1-2-й день от начала заболевания. Противовоспалительный эффект НПВП обусловлен их способностью ингибировать провоспа-
лительный изофермент циклооксигеназу-2 (ЦОГ-2). Новейшие данные свидетельствуют, что НПВП не только угнетают циклооксигеназный метаболизм, но и активно влияют на синтез простагландинов, связанный с мобилизацией Са в гладких мышцах [6]. Важную роль в противовоспалительном действии НПВП играет их влияние на метаболизм и биоэффекты кининов. Снижение образования брадикинина приводит к уменьшению синтеза арахидоновой кислоты и, как следствие, проявлению эффектов продуктов ее метаболизма. Не менее важной является способность НПВП блокировать взаимодействие бра-дикинина с тканевыми рецепторами, что приводит к восстановлению нарушенной микроциркуляции, снижению выхода жидкой части плазмы, ее белков, провоспалительных факторов и форменных элементов, что опосредованно влияет на развитие других фаз воспалительного процесса [6, 7].
НПВП на болевые рецепторы не действуют, но, блокируя экссудацию, стабилизируя мембраны лизо-сом, опосредованно снижают число чувствительных к химическим раздражителям рецепторов [6]. Определенное значение придается влиянию этой группы препаратов на таламические центры болевой чувствительности (локальная блокировка простагланди-нов Е2, F2 в центральной нервной системе), которое приводит к торможению проведения болевых импульсов к коре [6, 7].
Однако НПВП обладают рядом побочных эффектов, что ограничивает применение препаратов данной группы, особенно у пациентов пожилого возраста. НПВП могут поражать любой отдел желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) — от пищевода до прямой кишки [8]. Спектр поражения пищевода включает эзофагит, язвы и формирование стриктур. Возможно отрицательное воздействие на тонкую кишку, которое проявляется эрозиями, язвами, сужением просвета кишки и, редко, энтеропатией с синдромом мальабсорбции [9]. Описано возникновение ректальных язв и стриктур при введении этих препаратов в виде свечей. Однако наиболее часто повреждающее действие НПВП оказывают на желудок и двенадцатиперстную кишку [9].
Боль в спине
(рефлекторные и компрессионные осложнения остеохондроза, миофасциальные боли)
Мышечный спазм
Раздражение болевых рецепторов
в спазмированной мышце
Ишемия
J
Повышение концентрации медиаторов боли
(брадикинина,
серотонина,
простагландинов)
Усиление болевого синдрома
Мышечный спазм при болях в спине
С 1986 г. повреждающее действие НПВП на слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки стали обозначать термином «НПВП-гастро-патия», предложенным S.H. Roth и соавт., которые установили, что у 68% больных, систематически принимающих НПВП не менее 6 нед, при эндоскопии обнаруживаются геморрагии и эрозии на слизистой оболочке желудка, а у 15% — язвы [8].
В настоящее время для описания изменений, возникающих в результате приема НПВП и выявляемых при эзофагогастродуаденоскопии (ЭГДС) пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки, принято использовать модифицированную шкалу Lanza (табл. 3). При этом эрозиями считают любые повреждения слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ без глубины, а язвами — повреждения слизистой оболочки более 3 мм в диаметре с видимой глубиной.
НПВП оказывают многостороннее повреждающее действие на слизистую оболочку желудка: уменьшают выработку желудочной слизи и бикарбонатов, снижают кровоток в слизистой оболочке желудка, способствуют повышению выработки соляной кислоты и пепсиногена, вызывают локальное повреждение слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, стимулируют апоптоз эпителиальных клеток, усиливают образование свободных радикалов, фактора некроза опухоли и увеличивают хемотаксис нейтрофилов, влияют на внутри -клеточное содержание кальция, снижают образование глутатиона, разобщают окислительное фосфо-рилирование [9]. Таким образом, под влиянием НПВП равновесие между факторами защиты и агрессии сдвигается в пользу последних.
Симптоматические побочные эффекты наблюдаются у 30—40% больных, чаще при длительном приеме НПВП, и в 5—15% случаев могут являться причиной прерывания лечения уже в течение первых 6 мес терапии [9]. Боли в животе, диспепсия, ко-
торые нередко являются основанием для прерывания лечения, с одинаковой частотой развиваются у пациентов, принимающих «селективные» ингибиторы ЦОГ-2 и «неселективные» НПВП [10]. Кроме того, у пациентов, получавших «селективные» ингибиторы ЦОГ-2, также описано развитие тяжелых осложнений со стороны ЖКТ (желудочно-кишечные кровотечения — ЖКК, перфорации, обструкция), иногда приводящих к летальным исходам [9].
На основании крупномасштабных популяционных исследований, проведенных в Великобритании, было установлено, что 8528 госпитализаций в год связано с развитием язв желудка и двенадцатиперстной кишки, осложненных ЖКК [9]. Примерно 20—25% этих случаев ассоциировано с приемом НПВП, причем 10% госпитализаций были обусловлены приемом микродоз аспирина в качестве профилактики кардиоваскулярных осложнений у больных ишемической болезнью сердца. Было также показано, что частота госпитализаций в результате развития НПВП-гастропатии, осложненной ЖКК, у пациентов 60 лет и старше составляет 3500 случаев (среди которых 400 смертельных) в год [9, 10].
Учитывая важную роль мышечного спазма в клинической картине болевых синдромов при ревматических заболеваниях, а также большую значимость проблемы НПВП-гастропатии, целесообразно в комплексную терапию заболеваний позвоночника включать миорелаксанты [11].
Миорелаксанты снижают патологическое мышечное напряжение, уменьшают боль, улучшают двигательные функции, облегчают проведение физиотерапии и лечебной физкультуры [12]. Доказано, что при дорсалгии, возникающей вследствие мышечного спазма, добавление к стандартной терапии (НПВП, анальгетики, физиотерапия, лечебная гимнастика) миорелаксантов приводит к более быстрому регрессу боли, мышечного напряжения и улучшению подвижности позвоночника [13]. Лечение миорелаксантами начинают с обычной терапевтической дозы и продолжают все время, пока сохраняется болевой синдром.
Тизанидин (Сирдалуд®, КоуагЙБ, Швейцария) — релаксант скелетной мускулатуры центрального действия. Основная точка приложения его действия находится в спинном мозге. Стимулируя пресинаптиче-ские а2—рецепторы, он подавляет высвобождение возбуждающих аминокислот, которые стимулируют рецепторы к К-метил-Б-аспартату (КМБЛ-рецепто-
ры). Вследствие этого на уровне промежуточных нейронов спинного мозга происходит подавление поли-синаптической передачи возбуждения. Поскольку именно этот механизм отвечает за избыточный мышечный тонус, то при его подавлении мышечный тонус снижается. В дополнение к миорелаксирующим свойствам тизанидин оказывает также центральное умеренно выраженное анальгезирующее действие.
Клинические исследования показали, что при лечении локальных болевых синдромов, таких как боль в пояснице, тизанидин эффективен и в виде монотерапии, и в комбинации с НПВП [13]. Кроме того, экспериментальные и клинические данные продемонстрировали, что сочетанное применение тизанидина с НПВП может уменьшать частоту вызываемых НПВП желудочно-кишечных побочных эффектов [14, 15].
Значительную часть экспериментальных данных, подтверждающих гастропротективный эффект тизанидина, опубликовали К. Watanabe и соавт. [15]. Эти исследователи в экспериментах на крысах изучали влияние тизанидина на базальную и индуцированную секрецию соляной кислоты в желудке, содержание гликопротеинов в слизистой оболочке желудка и желудочном соке, а также на повреждение желудка, вызываемое аспирином, индометацином или стрессом (помещение животных в клетку, ограничивающую их движения) [14]. В качестве препаратов сравнения использовали клонидин, атропин и плацебо. Авторы пришли к выводу, что, как и клони-дин, тизанидин в больших дозах ингибирует секрецию соляной кислоты в желудке и образование вызываемых индометацином язв желудка. Поскольку тизанидин не подавлял периферически индуцированную секрецию соляной кислоты в желудке, но
уменьшал центрально индуцированную секрецию, авторы сделали вывод, что тизанидин может подавлять секрецию соляной кислоты в желудке посредством центральных а -адренергических эффектов [15].
Действие тизанидина на ЖКТ не ограничивается подавлением секреции соляной кислоты в желудке и влиянием на содержание гликопротеинов в слизистой оболочке. Эксперименты на животных показали, что тизанидин подавляет спонтанную моторику подвздошной кишки морских свинок и желудка крыс, а также замедляет кишечный транзит у мышей [15]. Наиболее вероятным механизмом этих эффектов считается стимуляция а 2-адренергических рецепторов на внутренних автономных нервах, иннер-вирующих мышцы ЖКТ, в результате чего уменьшается высвобождение ацетилхолина и ингибируется спонтанное движение.
Гастропротективная активность была обнаружена в нескольких клинических исследованиях, а эксперименты на животных позволили сделать предположение о ее механизме [15]. Эти эксперименты показали, что тизанидин обладает независимой анти-ноцицептивной активностью и некоторым противовоспалительным действием.
Таким образом, в настоящее время для лечения БС предлагается использовать препараты группы НПВП в комбинации с миорелаксантами благодаря высокой эффективности последних (отчетливо выраженное положительное влияние на динамику БС, регресс болевых проявлений). Преимущество комбинированной терапии НПВП и миорелаксантами состоит в том, что тизанидин оказывает синергиче-ское действие при лечении заболеваний позвоночника, а также защищает ЖКТ от побочных эффектов, вызываемых НПВП.
1. WHO. Department of noncomunicable disease management. Low back pain initiative. Geneva, 1999.
2. Яхно Н.Н., Штульман Д.Р. Болезни нервной системы. Руководство для врачей (т. 1). М.: Медицина, 2001.
3. Клинические рекомендации для практических врачей, основанные на доказательной медицине: Пер. с англ. Под ред. И.Н. Денисова, В.И. Кулакова, Р.М. Хаитова. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001.
4. Mense S. Considerations concerning the neurobiological basis of muscle pain. Can J Physiol Pharmacol 1991;69: 610-6.
5. Парфенов В.А., Батышева Т.Т. Боли в спине: болезненный мышечный спазм и его лечение миорелаксантами. Лечащий врач 2003;4:34-7.
6. Catella-Lawson F., Reilly M.P., Kapoor S.C. et al. Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effects of aspirin. N Engl J
ЛИТЕРАТУРА
Med 2001;345:1809-17.
7. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты (перспективы применения в медицине). М.: Анко, 2000.
8. Roth S.H. Nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy. We started it - can we stop it? Arch Intern Med 1986; 146(6):1075-6.
9. Garcia Rodriguez L.A. Variability in risk of gastrointestinal complications with different nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Am J Med 1998; 104(3A):30-4.
10. Cullen D.J., Seager J.M., Holmes S. et al. Pharmacoepidemiology of non-steroidal anti-inflammatory drug use in Nottingham general practices. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:177-85.
11. Waddel G. The back pain revolution. Edinburg. Churchill Livingstone, 1998.
12. Borenstein D. Эпидемиология,
этиология, диагностическая оценка и лечение поясничной боли. Международный медицинский журнал 2000;35:36-42.
13. Ketenci A., Ozcan E., Karamursel S. Assessment of efficacy and psychomotor performances of thiocolchicoside and tizanidine in patients with acute low back pain. Int J Clin Pract 2005;59(7):764-70.
14. Burget D.W., Chiverton K.D., Hunt R.H. Is there an optimal degree of acid suppression for healing of duodenal ulcers? A model of the relationship between ulcer healing and acid suppression. Gastroenterology 1990;99:345-51.
15. Watanabe K., Watanabe H., Maeda-Hagiwara M., Kanaoka R. Influence of a muscle relaxant, tizanidine, on gastric acid secretion and gastric ulcers in the rats [in Japanese]. Nippon Yakurigaku Zasshi 1983;82:237-45.
