CC BY
15
© Перцева Т.О., Конопгана Л.1., БотвУкова Л.А. УДК 616.24-002-007.272-036.1-037.-07
НОВ1 Д1АГНОСТИЧН1 МОЖЛИВОСТ1 ЩОДО ВСТАНОВЛЕННЯ ПРИРОДИ РЕСП1РАТОРНИХ СИМПТОМ1В У ХВОРИХ НА ХРОН1ЧНЕ ОБСТРУКТИВНЕ ЗАХВОРЮВАННЯ ЛЕГЕНЬ*
Перцева Т.О., КонопкнаЛ.1., Ботвнжова Л.А.
Державний заклад «Дыпропетровська медична академ1я МУстерства охорони здоров'я УкраТни», м. Джпропетровськ
На сегодняшний день окончательно неизвестно, почему у некоторых больных хроническим обструктивным заболеваниям легких (ХОЗЛ) в стабильную фазу патологического процесса в периферической крови появляется большое количество эозинофилов: не исключено, что это свидетельствует об ошибочно выставленном диагнозе ХОЗЛ вместо бронхиальной астмы (БА); возможно, респираторные симптомы у таких больных обусловлены не только действием аэрополлютантов, но и гиперчувствительностью к бытовым, эпидермальным, плевневым аллергенам; возможно, это случаи оверлап-синдрома. В последние годы для решения некоторых вышеуказанных вопросов появляются новые диагностические возможности, среди которых - метод молекулярной аллергодиагно-стики Phadiatop, который позволяет на молекулярном уровне определить структуру аллергенных белков, «виновных» в сенсибилизации организма к тем или иным респираторным аллергенам. Если результат проб теста Phadiatop положительный, необходимо определить группу ингаляционных аллергенов, а затем - и конкретные аллергены в группах с положительным результатом. Отрицательный результат проб теста Phadiatop означает, что причина, которая вызвала аллергоподобные симптомы, не является респираторной аллергией, поэтому необходимо провести исследования других органов и систем (пищеварительной, иммунной, эндокринной и др.). Нами было проведено пилотное исследование у 12 больных (средний возраст - 65,0±3,8 лет, мужчин - 7) с давно (более 5 лет назад) верифицированным диагнозом ХОЗЛ III стадии. Определение уровня эозинофилов и общего IgE в крови, изучение теста Phadiatop проводились в динамике на фоне плановой терапии больных - при включении их в исследование, через 6 и 12 месяцев. Результаты показали, что наличие признаков респираторного аллергоза у больного ХОЗЛ (по данным теста Phadiatop) наиболее часто сопровождается повышением уровня эозинофилов и/или уровня общего IgE в крови. Однако, у определенной части больных с лабораторными признаками респираторного аллергоза эти показатели могут быть и нормальными. Повышение уровня общего IgE в крови больного ХОЗЛ без подтверждения наличия у него признаков респираторного аллергоза (по данным теста Phadiatop) сужает рамки дальнейшего диагностического поиска в сторону другой (не респираторной) патологии. Беря во внимание полученные данные о том, что показатели теста Phadiatop могут изменяться в динамике наблюдения больных, можно думать, что проявления респираторного аллергоза могут изменяться во времени. Поскольку тест Phadiatop является более чувствительным и специфичным для выявления симптомов респираторного аллергоза, именно он (а не уровень эозинофилов крови и/или общего IgE) должен более широко использоваться как при скрининге, так и на этапах наблюдения больных ХОЗЛ.
Ключевые слова: хроническое обструктивное заболевание легких,респираторные аллергены
Багатьма науковцями-пульмонологами вже досить давно визнаний той факт, що у деяких хворих на хро-шчне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ) пщ час Ыфекцшного загострення посилюються ознаки еозинофтьного запалення, а у периферичнм кровi з'являеться його маркер - пщвищений рiвень еозино-фов. Чому ж насправдi вщбуваються тага змши i чому саме у цих конкретних па^ен^в - достеменно не вь домо. Стосовно ж стабтьноТ фази ХОЗЛ запитань ще бтьше: чи зуст^чаються взагалi хворi на ХОЗЛ з пщ-вищеним рiвнем еозинофов; якщо «так», то який ступЫь пщвищення для них найбтьш характерний; чи не е це випадки з помилково встановленим дiагнозом ХОЗЛ замють дiагнозу бронхiальноТ астми (БА); чи не обумовлен рестраторы симптоми у хворого на ХОЗЛ не лише дiею аерополютан^в (тютюновий дим, про-мисловi фактори), а й пперчутливютю до побутових,
епщермальних та плюнявих алергешв (то ж, може, це е оверлап-синдром) тощо?
Останшм часом для виршення деяких вищезазна-чених питань з'являються новi дiагностичнi можливо-cri. Одшею з таких можливостей е застосування методу молекулярно'Т алерпофагностики, а саме тесту Phadiatop, - нового рiвня верифкаци алерпчних за-хворювань [2, 5, 6]. Цей метод дозволяе на молекулярному рiвнi визначити структуру алергенних бтгав, «винних» у сенсиб^зацп оргаызму до тих чи Ыших алергешв.
Тест Phadiatop, розроблений компашею Pharmacia Diagnostics. Це комплексне скришнгове дослщження, за допомогою якого можна визначити схильнють до алерпчно'Т реакци на основы Ыгаляцмних алергеыв, уточнити природу еозинофтьного запалення та пщ-твердити (або виключити) ознаки алерпчно'Т природи
* Цитування при атестац/f кадрв: Перцева Т.О., Конопкна Л.1., Ботвнкова Л.А. Новi д1ааностичн1 можливот щодо встановлення природи респраторних симптомiв у хворих на хрончне обструктивне захворювання леаень // Проблеми еколоаН' i медицини. - 2016. - Т. 20, № 3-4. - С. 20-23.
рестраторних симптоммв, насамперед у хворих з бро-нхообструктивною патологieю. BiH дозволяе визначи-ти пiдвищення рiвня специфiчних iмуноглобулiнiв Е (IgE) одночасно до алергешв рiзних груп, таких як пи-лковi, плiснявi, клiщовi алергени, алергени тварин, таракашв тощо. З результату дослщження не буде вiдомо, до якого саме алергену виявлено пщвищення рiвня антитiл, але при отриманн негативного результату можливi алерпчш реакцií на найбiльш частi Ыга-ляцiйнi алергени будуть викпюченi. Пщ час аналiзу перевiряеться наявнiсть атопп - особистоí або амей-но'1' схильностi до виробки специфiчних IgE у вщповщь на нормальну дю алергенiв. Чим вищий рiвень IgE-антитiл, тобто ступiнь атопií, тим вищий ризик розвит-ку симптоматично' алерги.
Методика е iнновацiйною, фунтуеться на iмуно-флюоресцентному методi, забезпечуе у 300 разiв ви-щу чутливють, нiж iмуноферментний аналiз (1ФА) та е бiльш специфiчним. Для дiагностики алергiчних за-хворювань за цим методом дослщжуеться сироватка кровi без гемолiзу та хiльозу, застосовуеться аналiза-тор Phadia 100 з використанням тест-системи ImmunoCAP (Phadia AB).
Якщо результат проб тесту Phadiatop виявляеться позитивним, необхщно виконати наступне дослщження з певними групами алергеыв (домашшй пил, до-машн тварини, плiсняви, злаковi трави, бур'яни, яеч-ний бiлок, молоко, риба, пшениця, соя та iн.). На останньому етат, за необхiдностi, проводиться ви-значення конкретних алергенiв у групах з позитивним результатом. Якщо ж результат проб тесту Phadiatop виявляеться негативним, вiрогiднiсть виникнення алерпчних симптомiв або захворювання е мУмаль-ною, практично дорiвнюючи нулю. Це означае, що причина, яка викликала алергоподiбнi симптоми у хворого, не е алерпею, а отже необхщно провести об-стеження iнших оргашв i систем (травно', iмунноí, ен-докринно' та iн.).
Тест Phadiatop е безпечним для патента i може проводитись без обмежень - незалежно вщ стану шкiри, медикаментозного лкування (у тому числi ан-тигiстамiнними препаратами), активностi захворювання, наявност вагiтностi; вiн може проводитись як у д^ей, навiть грудного вку, так i у лп"шх людей.
Слiд нагадати, що рiвень загального IgE пщвищу-еться лише у 50% людей, чутливих до Ыгаляцшних алергенiв.
Таким чином, метою нашого дослiдження було ви-значити дiагностичну значущiсть тесту Phadiatop у встановленн природи респiраторних симптомiв при ХОЗЛ в рамках птотного дослщження.
Матерiали та методи дослiдження
У дослщження було включено 12 хворих на ХОЗЛ Ill стади (середшй вк - 65,0+3,8 рокiв; чоловшв - 7, жiнок - 5). Дiагноз ХОЗЛ усiм хворим було верифко-вано понад 5 рогав тому, а за результатами тривалого динамiчного спостереження за пацiентами вЫ не ви-кликав сумнiву (уа хворi були активними або екс-курцями з тривалiстю тютюнопалiння понад 10 рогав; за даними строметричного монiторингу усi хворi мали виражену незворотну або частково зворотну бронхо-обструкцю; у жодного хворого не було в анамнезi на-падiв ядухи як основно' кпiнiчноí ознаки можливо''' н шо' бронхообструктивно' хвороби - БА).
Формулювання дiагнозу ХОЗЛ та його стади проводилось згщно з Наказом МОЗ Укра'ни № 555 вщ 27.06.2013 р. [1].
Уа обстеженi хворi були комплаентними та трива-лий час (бтьш як протягом року) приймали планову тератю, що включала шгаляцшний глюкокортикосте-ро'д (1ГКС) i р2-агонют тривало' дií (комбiнований препарат сальметерол/флутиказону пропiонат (25/250 мкг) по 2 шгаляцмш дози 2 рази на добу), а також за потребою - р2-агонют коротко' дм сальбутамол (по 2 iнгаляцiйнi дози на прийом).
На етап включення хворих у дослiдження (на вiзи-тi 1) усiм проводили оцЫку кпiнiчноí симптоматики, дослiджували ступiнь вентиляцмних порушень, вста-новлювали рiвнi еозинофов кровi та загального IgE, а також визначали показник тесту Phadiatop. Через 6 та 12 мюя^в (вщповщно на вiзитах 2 i 3) хворим повторно проводили клшко-функцюнальш дослiдження, а також визначали сироватковий рiвень загального IgE та показник тесту Phadiatop.
Протягом усього дослщження хворi отримували планову терапю.
КлУчна симптоматика оцiнювалась за виразнютю симптомiв ХОЗЛ в цiлому з використанням Тесту оць нки ХОЗЛ (англ. - COPD Assessment Test (CAT)) [4]. Сума балiв за САТ, менша за 10, трактувалась як «мала гальгасть симптомiв ХОЗЛ», а бтьша за 10 - як «велика ктькють симтгшв ХОЗЛ».
Дослщження вентиляцмно''' функцií легень з ви-значенням рiвнiв показникiв (форсована життева ем-нiсть легень (ФЖСЛ), об'ем форсованого видиху за першу секунду (ОФВ1) та 'х стввщношення оФв^ФЖСЛ) проводилось методом комп'ютерно' спь рометрií з вимiрюванням петлi «потк-об'ем» за допо-могою апарату «Master Screen Body/Diff» («Jager», Нiмеччина). Уа показники обчислювались у вiдсотках належних величин, яга розраховувались за Knudson (1983). Спiрометрiя проводилась вранцi натще.
Тест на зворотнють бронхообструкцií проводився з 400 мкг сальбутамолу; при цьому визначався рiвень ОФВ1 до вдиху сальбутамолу (у пре-доз^ та через 15-20 хвилин пюля його вдиху (у пост-доз^.
Загальний аналiз кровi з визначенням лейкоцитарной' формули проводився вранцi натще. Ктькють ео-зинофiлiв визначалась як у абсолютному (референсш значення - 0,00-0,56 Г/л), так i у вщносному (рефере-нснi значення - 0,0-6,0%) показниках.
Ктькюний рiвень загального IgE у сироватц кровi хворих на ХОЗЛ визначався iмунофлюоресцентним методом (референсш значення - 0,0-113,0 МО/мл).
Тест Phadiatop виконувався за iмунофлюоресцен-тним методом з використанням тест-системи ImmunoCAP. При референсних значеннях 00,35 кОдА/л результат вважався негативним, при значеннях, вищих за 0,35 кОдА/л, - позитивним.
Статистична обробка отриманих результат вико-нана за допомогою стандартного пакету функцш «MS Exel».
Результати та ix обговорення
Аналiз отриманих результат показав, що на момент включення хворих у дослщження уа вони мали досить високу виразнють клУчно''' симптоматики (за САТ) та досить виражену бронхiальну обструкцю (за рiвнем ОФВ1; при цьому у всiх хворих стввщношення ОФВ^ФЖСЛ було меншим за 0,7) (табл. 1).
Таблиця ^ 1
Середн pieHi шшко-функцональних та лабораторних показникв у обстежений хворих на ХОЗЛ на ei3umi 1
№ з/п Показники Значения показниюв
1. САТ, бали (М±т) 15,91 ±0,80
2. Рiвень ОФВ-i, % належноТ величини (М±т):
у пре-дозi 42,53±3,18
у пост-дозi 45,30±2,80
3. Рiвень еозинофiлiв кровi:
абс. (М±т) 0,39±0,08
% (М±т) 5,63±1,13
4. IgE, МО/мл 273,5±101,2
Привернуло увагу те, що у жодного хворого на вь зит 1 не було суми балiв за САТ, меншоТ за 13; при цьому у одного з них показник склав навпъ 24, у реш-ти ж коливався вщ 13 до 17. Таким чином, ус хворi мали «велику ктькють симптомiв ХОЗЛ», незважаючи на те, що, здавалося б, на тл тривалого прийому 1ГКС та бронходилятаторiв подовженоТ дiТ вони повинн були б мати значно менше проявiв захворювання.
Останне свiдчить про те, що лкарсьга засоби, якi рекомендуються на сьогодш хворим на ХОЗЛ (згiдно як з нацюнальними, так i з европейськими стандартами [1, 5]), все ще не в змозi усунути усю клiнiчну симптоматику захворювання навпъ у випадку, коли хворий абсолютно комплаентний та прихильний до призна-ченоТ лкарем терапп. Виникають пiдстави до необхщ-ност з'ясування причин пролонгацiТ патологiчного процесу з окресленням нових патогенетичних ланок формування ХОЗЛ, а також до обгрунтування нових пiдходiв щодо плановоТ терапп хворих з розробкою у майбутньому нових груп ефективних лкарських засо-бiв. Одним з таких напрямiв може бути вияснення пи-тань стосовно внеску еозинофiльного запалення та/або рестраторного алергозу (сенсибiлiзацiТ до найбтьш частих iнгаляцiйних алергенiв) у патогенез ХОЗЛ, а отже i впливу цих процеав на певну нестабь льнiсть стану пацiентiв.
Щодо еозинофтп кровi, нами було встановлено, що у певноТ категорiТ хворих на ХОЗЛ вона може спо-стер^атись не лише у фазу загострення (на що вказу-еться у лп"ературних джерелах [1, 3]), а й у стабтьну фазу патолопчного процесу, причому на фон тривалого прийому пацiентами плановоТ терапи, включаючи 1ГКС. Так, у 4 iз 12 (33,3%) обстежених нами па^ен^в було виявлено пщвищення вщсоткового рiвня еози-нофiлiв кров^ у двох з них - ще й пщвищення абсолютно!' Тх ктькостк lндивiдуальний аналiз показав, що у хворих з пщвищеним лише вщсотковим рiвнем ео-зинофов кровi рiвень загального IgE був нормальним (7,1 та 29,2 МО/мл), а показник тесту Phadiatop - не-гативним, в той час як при пщвищенш i вщсоткового, i абсолютного рiвня еозинофiлiв кровi рiвень загального IgE був значно вищим за норму (304,3 та 1039,3 МО/мл), а показник тесту Phadiatop був пози-тивним.
Цкавим виявився той факт, що у подальшому (на вiзитах 2 i 3) у одного хворого з початково нормальним рiвнем загального IgE та негативним тестом Phadiatop показники змЫились (IgE досяг рiвня 188,1 МО/мл на вiзитi 2 та 324,1 МО/мл на вiзитi 3, а тест Phadiatop став позитивним; не виключено, що у нього вщбувся контакт з алергеном), у другого хворого показники лишились без суттевих змн При початково пщвищеному рiвнi загального IgE та позитивному тест Phadiatop у подальшому (на вiзитах 2 i 3) у одного хворого показники не змшились, тодi як у другого
хворого при piBHi загального IgE, вищому за норму майже у 10 pa3iB, тест Phadiatop став негативним (найбтьш вiрогiдно, у нього контакт з алергеном при-пинився).
У хворих з початково нормальним рiвнем еозино-фов кровi i у вщсотковому, i у абсолютному значены (у 8 з 12 (66,6%) обстежених) рiвнi загального IgE та показники тесту Phadiatop також були рiзними. У по-ловини з них (4 з 8 (50%)) рiвень загального IgE виявився нормальним, а показник тесту Phadiatop був негативним. У шшоТ половини хворих результати були наступними: у одного патента при нормальному рiвнi загального IgE (41,1 МО/мл) показник тесту Phadiatop був позитивним; у другого, навпаки, при пщвищеному рiвнi загального IgE (488,9 МО/мл) показник тесту Phadiatop був негативним; ще у двох оаб i рiвнi загального IgE були пщвищеними (426,8 та 804,7 МО/мл), i показники тесту Phadiatop були позитивними.
На етапах спостереження уах вищезазначених 8 хворих (на вiзитах 2 i 3) показники загального IgE та тесту Phadiatop не змЫювались.
Слщ додати, що клУчна симптоматика ХОЗЛ у обстежених хворих у динамiцi спостереження (на вь зитах 2 i 3) залишалась досить виразною - у вах па-|^ен^в сума балiв за САТ залишалась вищою за 10.
Отримаш нами результати, хоча й на досить скромна вибiрцi па^енпв, навели нас на цту низку науко-вих роздумiв, з якими вважаемо за необхщне подти-тись.
1. За виразнютю клiнiчноï симптоматики у хворого на ХОЗЛ (за даними САТ) лкар не може ан пщтвер-дити, анi спростувати наявнiсть у нього рестраторно-го алергозу; для виршення цього питання необхiдне проведення специального дiагностичного пошуку. Не виключено, що па^енти з вираженою бронхiальною обструкцiею, вiдсутнiстю клiнiчноï симптоматики рес-пiраторного алергозу та наявнiстю лабораторних його ознак е хворими з оверлап-синдромом.
2. Пщвищеш рiвнi еозинофов та загального IgE у кровi хворого на ХОЗЛ не завжди вiдображають наяв-нiсть респiраторного алергозу; |i змiни можуть мати шшу причину системно!' алергiчноï реакцiï, наприклад, гельмiнтоз кишечника (вiдомо, що IgE приймае участь у формуванш захисного протигельмштного iмунiтету).
3. Наявнiсть лабораторних ознак рестраторного алергозу у хворого на ХОЗЛ (за даними тесту Phadiatop) все ж таки найчастше супроводжуеться пщви-щенням рiвня еозинофов та/або рiвня загального IgE у кровк В™, слiд пам'ятати, що у певноТ частини па-цiентiв з лабораторними ознаками рестраторного алергозу як рiвень еозинофiлiв кров^ так i рiвень загального IgE може бути нормальним. Останне вказуе на наявнють у хворого рестраторного алергозу з пре-валюванням локальних ознак над системними та не виключае необхiдностi проведення подальшого дiаг-
ностичного пошуку причини pecnipaTopHoro алергозу (у тому чи^ з визначенням piBHiB aлepгeнcпeцифiч-них IgE), а також обгрунтовуе вибip саме iнгaляцiйнoгo шляху пoдaчi лiкapcькoгo засобу задля усунення вщ-пoвiдних пaтoлoгiчних змiн.
5. Пщвищення piвня загального IgE у кpoвi хворого на ХОЗЛ без пщтвердження нaявнocтi у нього ознак рестраторного алергозу (за даними тесту Phadiatop) звужуе рамки подальшого дiaгнocтичнoгo пошуку у 6iK iншoï (не рестраторноТ) пaтoлoгiï.
6. Оcкiльки тест Phadiatop е бтьш чутливим та cпeцифiчним для виявлення pecпipaтopнoгo алергозу, саме вЫ повинен якомога ширше використовуватись на етап cкpинiнгу пaцiентiв (у тому чи^ й пaцiентiв з ХОЗЛ), а не piвeнь еозинофов кpoвi та/або загально-го IgE.
7. Беручи до уваги дат щодо можливоТ змЫи по-кaзникiв тесту Phadiatop у динaмiцi спостереження хворих, можна думати, що прояви рестраторного алергозу можуть змiнювaтиcь у чaci (не виключено, й у зaлeжнocтi вщ пори року).
Таким чином, усе вищезазначене дозволило нам дмти висновшв, що:
1. проведене пiлoтнe дослщження продемонстру-вало, що тест Phadiatop е цшним iнcтpумeнтoм для дiaгнocтики pecпipaтopнoгo алергозу (pecпipaтopнoï aлepгiчнoï сенсибозацп) у хворих на ХОЗЛ та дозво-ляе розкрити природу рестраторних cимптoмiв у ба-гатьох з них;
2. отриман нами результати привертають увагу до
Heo6xi6HOCTi бтьш глибокого вивчення qieí проблеми
та обгрунтовують необхiднiсть проведення досль
джень Í3 залученням значно бiльшоí ктькосл хворих.
Лiтература
1. Наказ МОЗ Укра'ни № 555 в1д 27.06.2013 р. «Про затвердження та впровадження медико-технолог1чних документ1в з1 стандартизацп медично' допомоги при хрон1чному обструктивному захворю-ванн1 легень» / Ки'в, 2013. - 146 с.
2. Fattahi, F. Atopy is a risk factor for respiratory symptoms in COPD patients: results from the EUROSCOP study / Fattahi F. et al. // Resp. Res. - 2013. - Vol. 14. - P. 10.
3. Global initiative for chronic obstructive lung disease (GOLD). Global strategy for diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Update 2016. [Електронний ресурс] - Режим доступу:
http://www.goldcopd.org/uploads/users/files/Watermark edGlobal%20Strategy%202016(1).pdf.
4. Jones, P.W. Development and first validation of the COPD Assessment Test. / Jones P.W. et al. // Eur. Respir. J. - 2009. - Vol. 34. - P. 648-654.
5. Raherison, C. IgE level and Phadiatop® in an elderly population from the PAQUID cohort: relationship to respiratory symptoms and smoking / Raherison C. et al. // Allergy. - 2004. - Vol. 59 (9). - P. 940-945.
6. Vidal, C. Evaluation of the phadiatop test in the diagnosis of allergic sensitization in a general adult population / Vidal C. et al. // J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. -2005. - Vol. 15 (2). - P. 124-130.
