CC BY
25Система координат doi: 10.24412/2076-4189-2021-12383
Новая липидснижающая терапия -5 лет успеха
Ю.А. Карпов
Длительное время терапия статинами была единственным методом снижения уровня холестерина (ХС) липопротеи-дов низкой плотности (ЛПНП) - главного и независимого фактора риска развития атеросклероза и связанных с ним заболеваний. Появление новых классов липидснижающих препаратов, эзетимиба и особенно моноклональных антител ингибиторов пропротеиновой конвертазы субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9), оказывающих мощное воздействие на уровень ХС ЛПНП, открыло новые возможности в предупреждении и замедлении прогрессирования атеросклероза и снижении риска сердечно-сосудистых осложнений. Была сформулирована и доказана новая концепция более интенсивного контроля липидных показателей, которая вошла в современные клинические рекомендации. Липидснижающая терапия с помощью статинов, эзетимиба и ингибиторов PCSK9, позволяющая безопасно достигать очень низких уровней ХС ЛПНП, является самым эффективным направлением как профилактики, так и лечения сердечнососудистых заболеваний, связанных с атеросклерозом.
Ключевые слова: холестерин липопротеидов низкой плотности, атеросклероз, сердечно-сосудистые заболевания, очень высокий риск, инфаркт миокарда, ингибиторы PCSK9, эволокумаб.
В 2015 г поиски нового мощного и одновременно безопасного липидснижающего препарата увенчались успехом, когда по результатам клинических исследований эволокумаб был зарегистрирован для лечения гиперхоле-стеринемии и в кардиологическую практику пришел класс моноклональных антител - ингибиторов пропротеиновой конвертазы субтилизин/кексин типа 9 (РСЭК9) [1-3]. Уже вскоре было установлено, что снижение уровня холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) с помощью подкожного введения эволокумаба не только предупреждает прогрессирование атеросклеротического процесса, но и сопровождается достоверным снижением риска развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с неконтролируемым на фоне терапии статинами уровнем ХС ЛПНП [4, 5]. Класс ингибиторов РСЭК9 повсеместно вошел в клинические рекомендации для лечения наиболее тяжелых категорий пациентов с дислипидемия-ми, стабильными и острыми формами ишемической болезни сердца (ИБС) и т.д. [6-9].
В последующее 5-летие появились новые данные о реальном потенциале этого класса липидснижающих препаратов, и в частности эволокумаба, что помогает практическому врачу лучше ориентироваться в правильном выборе препарата, чтобы назначить терапию с максимальной выгодой для пациента.
Эволокумаб - мощное липидснижающее действие
Эволокумаб представляет собой моноклональные человеческие антитела к РСЭК9, при подкожном введении препарат эффективно инактивирует фермент, предотвра-
Юрий Александрович Карпов - докт. мед. наук, профессор, рук. отдела ангиологии ФГБУ "НМИЦ кардиологии" МЗ РФ, Москва.
Контактная информация: yuri_karpov@inbox.ru
щая его связывание с ЛПНП-рецепторами, удлиняет время их активности, способствует увеличению захвата ХС ЛПНП гепатоцитами. Терапевтическая концентрация эволокумаба сохраняется в течение 2 нед после подкожного введения в дозе 140 мг и в течение 1 мес - при дозе 420 мг. В исследованиях II-III фазы у пациентов с гиперхолестеринемией и разной степенью сердечно-сосудистого риска эволокумаб снижал уровень ХС ЛПНП на 50-75% [2, 10, 11].
По результатам проведенных исследований в 2015 г ингибиторы PCSK9 (эволокумаб и алирокумаб) были зарегистрированы в Европе и США, а затем и в Российской Федерации (2016 г.) для лечения гиперхолестеринемии у пациентов с непереносимостью статинов, семейными формами заболевания, а также в случаях невозможности достижения целевого уровня ХС ЛПНП на фоне статино-терапии у пациентов с очень высоким сердечно-сосудистым риском. Также эволокумаб остается единственным на сегодняшний день зарегистрированным препаратом из класса ингибиторов PCSK9, который может применяться в терапии взрослых и подростков с 12 лет, страдающих гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (СГХС).
Регресс атером
при применении эволокумаба
Ранее в исследованиях с визуализацией коронарных артерий с помощью внутрисосудистого ультразвукового исследования было продемонстрировано, что более интенсивная терапия статинами замедляет прогрессирова-ние заболевания и способствует регрессу бляшек, причем степень пользы пропорциональна степени достигнутого снижения уровня ХС ЛПНП [12-14]. В дополнительных исследованиях было установлено, что снижение уровня С-реактивного белка (СРБ) с помощью статинов независимо ассоциировано с их влиянием на прогрессирование бляшек, это подтверждает сообщения о том, что статины
Исследование GLAGOV: первичные и вторичные конечные точки при исходной оценке и через 78 нед (М (95% ДИ)) [4]
Параметр Исходно 78 нед
плацебо(n = 423) эволокумаб (n = 423) плацебо(n = 423) эволокумаб (n = 423)
ООА, % 37,2 (36,4-38,0) 36,4 (35,6-37,2) 37,3 (36,5-38,1) 35,6 (34,8-36,4)
ОбОА, мм3 191,4 (183,2-199,6) 187,0 (179,1-194,8) 190,6 (182,5-198,7) 181,5 (174,1-188,9)
Обозначения: ДИ - доверительный интервал, ОбОА - общий объем атеросклеротической бляшки, М - среднее.
обладают противовоспалительными свойствами [15, 16]. После появления нового класса ингибиторов PCSK9 необходимо было уточнить, обладают ли эти препараты таким же действием. Целью исследования 01_А00У стала проверка гипотезы о том, что снижение уровня ХС ЛПНП при применении эволокумаба в дозе 420 мг подкожно 1 раз в месяц в течение 78 нед приведет к значительно большему уменьшению относительного объема атеросклеротиче-ской бляшки, или атеромы (ООА), от его исходного уровня в сравнении с группой плацебо у пациентов, получающих базисную терапию статинами [4]. В качестве метода оценки размеров атером было выбрано внутрисосудистое ультразвуковое исследование коронарных артерий, которое проводили при включении в исследование и через 78 нед терапии. В исследование были включены и получили лечение 968 пациентов с ИБС (27,8% женщин; средний возраст 59,8 года; средний уровень ХС ЛПНП при включении 2,39 ммоль/л, средний уровень высокочувствительного СРБ 1,6 мг/л) в 197 центрах. На момент рандомизации 58,9% пациентов получали высокоинтенсивную терапию статинами и 39,4% - умеренно интенсивную; не принимали статины 1,4% пациентов. Было отмечено, что терапия эволокумабом на протяжении 18 мес у получающих статины пациентов с ИБС сопровождалась выраженным снижением уровня ХС ЛПНП (в среднем до 0,95 ммоль/л, или на 59,8% от исходного; р < 0,001) (таблица). Показатель ООА не изменился в группе плацебо + статин (0,05%; р = 0,78 по сравнению с исходным) и уменьшился на 0,95% в группе эволокумаб + статин (р < 0,001 по сравнению с исходным; различие между группами 1,0%). Таким образом, было доказано, что длительное применение эволокумаба сопровождается регрессом атеромы. Назначение эволокумаба 1 раз в месяц в течение 78 нед пациентам с ангиографиче-ски доказанным атеросклеротическим поражением коронарных артерий, получающим терапию статинами в рекомендуемых дозах, по сравнению с плацебо приводило не только к значительному снижению уровня ХС ЛПНП, но и к более выраженному уменьшению объема атеромы [4].
Влияние эволокумаба на риск сердечно-сосудистых событий
Следующим, еще более важным этапом стало доказательство не только мощного липидснижающего действия ингибиторов PCSK9, в том числе на фоне ранее назначенных статинов, но и дополнительного снижения риска развития сердечно-сосудистых событий. В международном мно-
гоцентровом (27 564 пациента в 49 странах) плацебокон-тролируемом двойном слепом исследовании FOURIER в параллельных группах изучалась клиническая эффективность (снижение риска сердечно-сосудистых событий) и безопасность (более значительное снижение уровня ХС ЛПНП) эволокумаба при его добавлении к терапии статинами у пациентов с клинически выраженными проявлениями атеросклероза [5]. Включались пациенты в возрасте 40-85 лет с анамнезом перенесенного инфаркта миокарда (ИМ), ише-мического инсульта или с наличием гемодинамически значимого атеросклеротического поражения артерий нижних конечностей. Дополнительно у пациента должно было быть >1 фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и уровень ХС ЛПНП >1,8 ммоль/л на фоне терапии аторва-статином в дозе >20 мг (или другим статином в эквивалентной дозе) в комбинации с эзетимибом или без него.
В этом исследовании (медиана наблюдения составила 2,2 года), как и в ранее проведенных работах [10, 11], отмечена высокая липидснижающая эффективность эволокумаба со снижением уровня ХС ЛПНП в среднем на 59% от исходных значений (с 2,40 до 0,78 ммоль/л). Было показано положительное влияние терапии эволокумабом на сердечно-сосудистые исходы с достоверным снижением риска развития событий первичной конечной точки в основной группе на 15% (рис. 1), а основной вторичной точки на 20% в сравнении с группой плацебо. Эффективность эволокумаба не зависела от возраста, пола, исходных клинических характеристик пациентов и сохранялась у пациентов, относившихся к нижнему квартилю по уровню ХС ЛПНП с медианой 1,9 ммоль/л на момент начала терапии [17].
Высокая эффективность эволокумаба сопровождалась хорошими показателями безопасности: профиль нежелательных явлений не различался между группами эволоку-маба и плацебо, за исключением реакций в месте введения препарата (2,1% в группе эволокумаба в сравнении с 1,6% в группе плацебо).
Следует отметить, что абсолютные преимущества от использования липидснижающих препаратов зависят как от исходного риска, так и от абсолютного снижения уровня ХС ЛПНП. Обоснование необходимости достижения более низких целевых уровней этого показателя заключается в том, что существенный риск, которому подвержена эта группа пациентов, может быть уменьшен путем более интенсивного снижения уровня ХС ЛПНП [18]. Именно результаты исследований с применением ингибиторов
с
6 12 18 24 30 Срок наблюдения, мес
Количество пациентов в группе риска, абс.
Плацебо 13780 13278 12825 11871 7610 3690
Эволокумаб 13784 13351 12939 12070 7771 3746
686 689
Рис. 1. Влияние эволокумаба на риск событий комбинированной первичной конечной точки (смерть от сердечно-сосудистых причин, ИМ, инсульт, коронарная реваскуляриза-ция или госпитализация по причине нестабильной стенокардии) в исследовании FOURIER [5]. Отношение рисков 0,85 (95% доверительный интервал 0,79-0,92); p < 0,001.
PCSK9 послужили обоснованием необходимости и безопасности достижения более низких уровней ХС ЛПНП, в первую очередь у пациентов с самым высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений [5, 19].
В руководстве ESC/EAS (European Society of Cardiology/European Atherosclerosis Society - Европейское общество кардиологов/Европейское общество атеросклероза) по ведению дислипидемии для пациентов с установленным диагнозом ССЗ рекомендован целевой уровень ХС ЛПНП <1,4 ммоль/л (55 мг/дл) (класс рекомендаций I, уровень доказательности А) [6]. Для пациентов с ССЗ, у которых в течение 2 лет терапии статинами в максимально переносимых дозах происходит второе сосудистое событие (не обязательно того же типа, что и первое), может быть рассмотрен (класс рекомендаций 11а) более низкий целевой уровень ХС ЛПНП (<1,0 ммоль/л (40 мг/дл)).
Эффективность эволокумаба в группах очень высокого риска
У 3642 пациентов, включенных в исследование FOURIER (13,2% от общего количества участников), имелся периферический атеросклероз [20]. Было установлено, что у пациентов с поражением периферических артерий (ППА) прогноз заболевания был значительно хуже, чем у пациентов без него (рис. 2). Среди пациентов, имевших и не имевших признаки периферического атеросклероза при включении, на фоне терапии эволокумабом риск развития событий первичной конечной точки статистически значимо снизился - на 21 и 14% соответственно, а событий вторичной конечной точки - на 27 и 19% соответственно (рис. 3). Было сделано заключение, что максимальный эффект в плане
Число дней после рандомизации
— ППА (п = 1784)
— ИМ или инсульт и отсутствие ППА (п = 11 996)
(б) 16 14 12
Щ 10
о о о
14,9*
0 180 360 540 720 900 Число дней после рандомизации
— ППА с ИМ/инсультом (п = 1036) ППА без ИМ/инсульта (п = 748)
— ИМ или инсульт и отсутствие ППА (п = 11 996)
Рис. 2. Поражение периферических артерий и риск осложнений в группе плацебо в исследовании FOURIER [20]. а - основные вторичные конечные точки у получавших плацебо пациентов с ППА и без такового (скорректированное отношение рисков 1,81; 95% доверительный интервал 1,53-2,14; p < 0,001); б - основные неблагоприятные сердечно-сосудистые события у получавших плацебо пациентов в зависимости от состояния (скорректированный возраст, пол, раса, индекс массы тела, сахарный диабет, артериальная гипертония, курение, рецептор эпидермального фактора роста, хроническая сердечная недостаточность, перенесенный ИМ, аортокоронарное шунтирование/чрескожное коронарное вмешательство и инсульт или транзиторная ише-мическая атака в анамнезе). * p = 0,0028; ** p = 0,0001. Здесь и на рис. 3: ССС - сердечно-сосудистая смерть.
л
и
О О О
180
270
720
810
900
360 450 540 630 Число дней после рандомизации
777 Плацебо 777 Эволокумаб
Рис. 3. Риск ССС, ИМ или инсульта у пациентов с ППА и без него в исследовании FOURIER [20]. В группе с ППА (n = 3642): снижение совокупного риска ССС, ИМ или инсульта на 27%; отношение рисков (ОР) 0,73; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,59-0,91; p = 0,0040. В группе без ППА (n = 23 922): ОР 0,81; 95% ДИ 0,73-0,90; p < 0,001. рвэаимодвйствия = 0,41. * В группе с ППА: абсолютное снижение риска (АСР) 3,5%; число больных, которых необходимо пролечить (number needed to treat, NNT), 29. ** В группе без ППА: АСР 1,4%; NNT 72.
снижения риска основных сердечно-сосудистых осложнений может быть достигнут при применении эволокумаба у пациентов с периферическим атеросклерозом.
В этом же анализе было установлено, что липидсни-жающий эффект эволокумаба сопровождается снижением относительного риска развития основных событий, связанных с кровоснабжением нижних конечностей (комбинированная конечная точка: острая ишемия нижних конечностей, большие ампутации или экстренная реваску-ляризация вследствие ишемии), на 42%, с еще более выраженным положительным влиянием (снижение данного показателя на 57%) у пациентов при сочетании периферического атеросклеротического поражения с анамнезом ИМ или атеротромботического инсульта. Выявлена прямая связь между выраженностью снижения уровня ХС ЛПНП вплоть до 0,26 ммоль/л и снижением риска нарушения кровоснабжения нижних конечностей [20].
Клиническая эффективность и безопасность достижения очень низких концентраций ХС ЛПНП с помощью ингибитора PCSK9 эволокумаба: заранее запланированный анализ исследования FOURIER В этом анализе данных 25 982 пациентов из исследования FOURIER оценивалась взаимосвязь между достигнутой
через 4 нед лечения концентрацией ХС ЛПНП и сердечнососудистыми исходами. Первичной конечной точкой была комбинация сердечно-сосудистой смерти, ИМ, инсульта, коронарной реваскуляризации или нестабильной стенокардии; основной вторичной конечной точкой была комбинация сердечно-сосудистой смерти, ИМ или инсульта, и 10 заранее определенных событий безопасности, представляющих интерес, изучались в течение 2,2 года наблюдения [21].
В этом субанализе была установлена выраженная связь между достижением уровня ХС ЛПНП 0,2 ммоль/л и прогрессирующим снижением риска развития основных сердечно-сосудистых событий при сохраняющейся безопасности терапии. Полученные данные дополняют предыдущие результаты применения статинов и эзетимиба до достижения более низких концентраций ХС ЛПНП, чем сообщалось ранее [22, 23], в выборке большего объема и с использованием новейшей и наиболее эффективной ги-полипидемической терапии, одобренной в настоящее время [6]. Особо следует подчеркнуть, что все имеющиеся на сегодняшний день данные исследований по интенсивному снижению уровня липидов подтверждают эффективность и безопасность снижения уровня ХС ЛПНП у пациентов с очень высоким риском до концентраций ниже тех, которые рекомендовались до последнего времени.
Влияние эволокумаба на липопротеин (а)
Рекомендации по дислипидемии определяют ХС, не связанный с липопротеидами высокой плотности (ХС не-ЛПВП), и аполипопротеин В (АпоВ) в качестве дополнительных целей терапии и рассматривают липопротеин (а) (ЛП(а)) как важный маркер сердечно-сосудистого риска [6, 24]. Недавно был проведен анализ результатов исследований по оценке влияния эволокумаба на указанные параметры в различных группах пациентов [25]. Следует напомнить, что ЛП(а) признан фактором риска на основании результатов исследований с помощью рандомизации по Менделю для связанных с атеросклерозом заболеваний и сердечно-сосудистых событий, и его определение может помочь улучшить стратификацию сердечно-сосудистого риска [6, 7, 26, 27].
Данные 7690 пациентов, 4943 из которых получили по меньшей мере 1 дозу эволокумаба, в 15 исследованиях фазы 2 и 3 продолжительностью от 12 нед до 5 лет были объединены на основе продолжительности исследования, популяции пациентов и групп сравнения эволокумаба и плацебо [25]. Было изучено влияние эволокумаба на изменение от исходного уровня для ХС не-ЛПВП, АпоВ и ЛП(а) и достижение целей лечения для ХС не-ЛПВП и АпоВ. По сравнению с плацебо эволокумаб при обоих утвержденных режимах дозирования существенно снижал средний уровень ХС не-ЛПВП (от -49 до -56% при введении каждые 2 нед, от -48 до -52% при ежемесячном введении), средний уровень АпоВ (от -46 до -52% при введении каждые 2 нед, от -40 до -48% при ежемесячном введении) и медианный уровень ЛП(а) (от -22 до -38% при введении каждые 2 нед, от -20 до -33% при ежемесячном введении) в течение 12 нед. Гиполи-пидемические эффекты были одинаковыми среди обследованных групп пациентов (гиперхолестеринемия/смешанная дислипидемия, непереносимость статинов, гетерозиготная СГХС и сахарный диабет 2-го типа) [25].
0,5 г
Плацебо
я о. т о
К CS
Эволокумаб
360 540 720 900 Срок наблюдения, дни
Количество пациентов, абс. Плацебо 13780 Эволокумаб 13784
13515 13540
8616 8651
1080
1019 982
Рис. 4. Ассоциация приема эволокумаба с событиями, связанными с АС [36]. Пояснения в тексте.
Влияние эволокумаба на риск прогрессирования стеноза аортального клапана
Несмотря на недавние достижения в области протезирования аортального клапана, аортальный стеноз (АС) остается опасным для жизни состоянием, для которого не разработана фармакотерапия, модифицирующая прогноз. Кальцифицирующий АС характеризуется инфильтрацией липидов в клапанах и воспалением с последующей каль-цификацией [28]. В эпидемиологических и генетических исследованиях была выявлена связь между повышенным уровнем липидов и риском АС, однако статины не влияли на прогрессирование АС или риск клинических событий у пациентов с этим диагнозом [28-33]. Возможно, ХС ЛПНП не является основным липидным медиатором развития кальцифицирующего АС. Предполагается, что ЛП(а) может быть более тесно связан с патофизиологией АС, чем ХС ЛПНП [34, 35].
Как было ранее отмечено, эволокумаб снижает концентрацию циркулирующих ХС ЛПНП на 50-60% и ЛП(а) на 20-30%. Для изучения возможного влияния эволокумаба на риск развития АС у пациентов с атеросклеротически-ми ССЗ был проведен post hoc анализ базы данных исследования FOURIER, в который были включены сведения о 27 564 пациентах со стабильным ССЗ, связанным с атеросклерозом, принимавших статины, в том числе вместе с эволокумабом или с плацебо, в течение 2,2 (1,8-2,5) года [36]. Для этого анализа в базе данных по безопасности был проведен поиск событий, связанных с впервые выставленным диагнозом АС или ухудшением состояния, связанным с АС, а также с проведенной операцией с хирургической или транскатетерной заменой аортального клапана (так называемые связанные с АС события). Скорректированный риск развития связанных с АС событий рассчитывали с помощью модели, включающей концентрации ЛП(а) и ХС ЛПНП с поправкой на содержание ЛП(а), а также возраст, пол, сахарный диабет, артериальную гипертонию, курение и расчетную скорость клубочковой фильтрации. Эффективность эволокумаба оценивали с использованием модели пропорциональных рисков Кокса. События, связанные с АС, произошли у 63 пациентов (48 мужчин (76%); средний возраст 69 лет) в среднем за 2,2 года наблюдения. Повышенная концентрация ЛП(а) была ассоциирована с более высокой частотой событий, связанных с АС (отношение рисков (ОР) 1,55; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,17-2,05; p = 0,002), включая протезирование аортального клапана (ОР 2,22; 95% ДИ 1,38-3,58; p = 0,001), после многомерной корректировки (рис. 4). Скорректированная концентрация ХС ЛПНП не была достоверно связана с этими событиями (ОР 1,23; 95% ДИ 0,93-1,61; p = 0,14). Общее ОР событий, связанных с АС, в группе эволокумаба составило 0,66 (95% ДИ 0,40-1,09), без достоверной ассоциации в 1 -й год (ОР 1,09; 95% ДИ 0,48-2,47; p = 0,84),
Плацебо
Число дней после рандомизации
Количество пациентов, абс.
Плацебо 2651 2547 2457 2224 1457 651 148
Эволокумаб 2686 2595 2526 2293 1498 664 138
Число дней после рандомизации
Количество пациентов, абс.
Плацебо 11129 10731 10369 9647 6219 3039 Эволокумаб 11098 10756 10415 9777 6340 3082
1080
635 662
Рис. 5. Достижение первичной конечной точки пациентами, стратифицированными по предшествующему инсульту и рандомизированному лечению (рвэаимодвйствия = 0,91) [41]: а - пациенты с предшествующим инсультом (ОР 0,85; 95% ДИ 0,72-1,00; р = 0,047); б - пациенты без предшествующего инсульта (ОР 0,85; 95% ДИ 0,79-0,93; р < 0,001). Кривые Каплана-Мейера для первого случая смерти от ССЗ, ИМ, инсульта, нестабильной стенокардии, требующей госпитализации, или коронарной ревас-куляризации в группах эволокумаба и плацебо.
но с появлением статистически значимых различий после 1 -го года лечения (ОР 0,48; 95% ДИ 0,25-0,93; p = 0,03).
В этом анализе исследования FOURIER было установлено, что более высокие уровни ЛП(а), а не скорректированные на ЛП(а) уровни ХС ЛПНП были ассоциированы с более высоким риском последующих событий, связанных с АС, включая протезирование аортального клапана. Долгосрочная терапия эволокумабом может способствовать уменьшению количества случаев АС, и это повышает вероятность того, что такая гиполипидемическая терапия может предотвращать или замедлять прогрессирование АС. Полученные результаты заслуживают дальнейшего изучения в специальном рандомизированном клиническом исследовании [36].
Снижение риска инсульта
Результаты метаанализа 21 рандомизированного исследования свидетельствуют о том, что назначение стати-нов снижало относительный риск развития ишемического инсульта на 21% на каждые 1 ммоль/л снижения уровня ХС ЛПНП за 5 лет наблюдения [37]. Ранее, в исследовании IMPROVE-IT, эзетимиб при добавлении к терапии статинами у пациентов, госпитализированных по поводу острого коронарного синдрома, значительно снижал риск ишемического инсульта по сравнению с плацебо в среднем в течение 6 лет наблюдения [23, 38]. Как уже отмечалось, более выраженное снижение уровня ХС ЛПНП может быть достигнуто при добавлении моноклональных антител, которые ингибируют PCSK9 [39, 40]. В частности, в клиническом исследовании FOURIER на фоне лечения эволокумабом отмечалось сни-
жение уровня ХС ЛПНП на 59% (до 0,8 (0,5-1,2) ммоль/л), сопровождавшееся достоверным уменьшением риска развития основных сердечно-сосудистых событий [5].
В этой связи недавно был представлен анализ риска развития цереброваскулярных событий в общей популяции и у пациентов, стратифицированных по наличию перенесенного инсульта, среди принимавших участие в этом исследовании [41]. Среди 27 564 пациентов 469 (1,7%) перенесли в общей сложности 503 инсульта, из которых 421 (84%) был ишемическим. Предшествующий ишемиче-ский инсульт, сахарный диабет, повышенный уровень СРБ, сердечная недостаточность в анамнезе, пожилой возраст, небелая раса, заболевания периферических артерий и почечная недостаточность были независимыми предикторами риска развития инсульта. Прием эволокумаба ассоциировался с меньшей вероятностью развития инсульта (1,5 против 1,9%; ОР 0,79; 95% ДИ 0,66-0,95; р = 0,01), прежде всего ишемического (1,2 против 1,6%; ОР 0,75; 95% ДИ 0,62-0,92; р = 0,005), без различий в вероятности геморрагического инсульта (0,21 против 0,18%; ОР 1,16; 95% ДИ 0,68-1,98; р = 0,59). Эти выводы оказались справедливыми и при подгрупповом анализе, в том числе среди 5337 пациентов (19%) с предшествующим ишемическим инсультом, у которых ОР (95% ДИ) составило 0,85 (0,72-1,00) для основных сердечно-сосудистых событий, 0,90 (0,68-1,19) для всех инсультов и 0,92 (0,68-1,25) для ишемического инсульта (р = 0,91; р = 0,22 и р = 0,09 соответственно по сравнению с пациентами без предшествующего ишемиче-ского инсульта) (рис. 5).
ГЭ9
(а)
£
га
1- О.
о ш
ь JS
о га т а>
о; к т н i X га
01 ц
с
1 со
о
с
Плацебо
(б)
Анализируемый период, дни
Количество пациентов в группе риска, абс. Плацебо 2890 2748 2628 2462
Эволокумаб 2821 (В) *
га
t о-
р ш
É я
?1 со
о
2602
2470
1716 1705
999 988
Плацебо
я > fc
р аз
н «
?1 со
1080
299
Плацебо Эволокумаб
180 360 540 720 900 1080 Анализируемый период, дни
Количество пациентов в группе риска, абс. Плацебо 8301 8034 7770 7204 Эволокумаб 8308 8058 7796 7286
(Г)
(О > fc
р аз
4695 4791
2298 2332
468 480
Плацебо
900 1080
ззо
317
н «
?1 со
Анализируемый период, дни
Количество пациентов в группе риска, абс.
Плацебо 8301 8124 7949 7456 4896 2433 Эволокумаб 8308 8142 7984 7537 5008 2457
1080
502 507
Анализируемый период, дни
Количество пациентов в группе риска, абс.
Плацебо 2890 2813 2732 2586 1823 1066
Эволокумаб 2821 2754 2697 2582 1793 1045
Рис. 6. Дополнительный анализ результатов исследования FOURIER: влияние эволокумаба на прогноз у пациентов с недавним (а, в) и отдаленным (б, г) ИМ в анамнезе [43]. а, б - первичная конечная точка; в, г - вторичная конечная точка. Достоверность различий между группами эволокумаба и плацебо: а - p = 0,004; б - p = 0,08; в - p = 0,003; г - p = 0,09. Число больных, которых необходимо пролечить (number needed to treat, NNT): а - NNT 27; б - NNT 91; в - NNT 31; г - NNT 79. Учитывая более высокую частоту неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов с недавним (<1 года) ИМ, снижение абсолютного риска в отношении основной вторичной конечной точки при использовании эволокумаба было более выраженным. Разница в лечении между группами эволокумаба и плацебо была очевидна через ~6 мес в группе недавно перенесенного ИМ и через ~>1 года в группе отдаленного ИМ.
Был сделан вывод о том, что ингибирование PCSK9 с помощью эволокумаба, добавленного к статинотерапии, у пациентов с диагностированным ССЗ, связанным с атеросклерозом, уменьшало риск развития ишемического инсульта и сердечно-сосудистых событий в общей популяции и в ключевых подгруппах, в том числе у пациентов с предшествующим ишемическим инсультом [41].
Эволокумаб у пациентов с ИМ в анамнезе
В клинических рекомендациях указывается, что пациенты с недавним (в последние 12 мес) ИМ представляют собой одну из групп очень высокого риска, нуждающихся в интенсивной гиполипидемической терапии, и им следует присоединить ингибитор PCSK9 к максимально переносимой дозе статина в сочетании с эзетимибом, если уровень ХС ЛПНП не достиг целевого (превышает 1,4 ммоль/л) [6, 7]. Обоснование для начала гиполипидемической терапии после ИМ подтверждается данными исследований, свидетельствующими о том, что начало приема статинов или до-
бавление эзетимиба к статинам вскоре после ИМ улучшило клинические результаты [22, 23, 42].
Целью вторичного анализа результатов исследования FOURIER было изучение клинической эффективности эво-локумаба у пациентов с недавним ИМ. Пациенты из этого исследования с предшествующим ИМ с известной датой (n = 22 320) были стратифицированы как имеющие недавний (в течение 12 мес после рандомизации) или отдаленный (более чем за 12 мес до рандомизации) ИМ [43]. Согласно протоколу, пациенты, перенесшие ИМ в течение 4 нед до рандомизации, были исключены из исследования FOURIER.
Как и в основном исследовании, первичной составной конечной точкой была комбинация смерти по сердечно-сосудистым причинам, ИМ, инсульта, госпитализации по поводу нестабильной стенокардии или коронарной реваскуляризации, а вторичной конечной точкой - комбинация сердечно-сосудистой смертности, ИМ и инсульта. Среди 22 320 включенных в исследование пациентов
было 17 516 мужчин (78,5%), средний возраст составил 62,2 года. По сравнению с 16 609 пациентами с отдаленным ИМ 5711 пациентов с недавним ИМ были моложе и чаще получали высокоинтенсивную терапию статинами (77,3% (п = 4415) против 69,3% (п = 11 506)). В группе плацебо 3-летняя кумулятивная частота событий первичной конечной точки составила 17,2% у пациентов с недавним ИМ по сравнению с 14,4% у пациентов с отдаленным ИМ (скорректированное ОР 1,45; 95% ДИ 1,29-1,64; р < 0,001). Аналогичным образом, 3-летняя кумулятивная частота событий вторичной конечной точки также была выше у пациентов с недавним ИМ (10,9 против 9,5%; скорректированное ОР 1,45; 95% ДИ 1,24-1,69; р < 0,001). У пациентов с недавним ИМ эволокумаб снижал риск первичной и вторичной конечных точек на 19% (ОР 0,81; 95% ДИ 0,70-0,93) и 25% (ОР 0,75; 95% ДИ 0,62-0,91) соответственно (рис. 6). У пациентов с отдаленным ИМ эволокумаб снижал риск первичной и вторичной конечных точек на 8% (ОР 0,92; 95% ДИ 0,84-1,01; ^„„ия = 0,13) и 15% (ОР 0,85; 95% ДИ 0,76-0,96; Рвзаимодействия = 0,24) соответственно. Учитывая более высокую частоту событий у пациентов с недавним ИМ, абсолютное снижение риска в течение 3 лет в группе эволокумаба составило 3,7% у пациентов с недавним ИМ против 1,1% у пациентов с отдаленным ИМ для первичной конечной точки и 3,2 против 1,3% соответственно для ключевой вторичной конечной точки [43].
Таким образом, пациенты с перенесенным менее 1 года назад ИМ имеют более высокий риск сердечно-сосудистых событий и, как правило, большее абсолютное снижение риска при применении эволокумаба, чем пациенты с отдаленным ИМ (более 1 года назад). Эти результаты подтверждают представленную в американских и европейских рекомендациях концепцию по интенсивному снижению уровня ХС ЛПНП у пациентов с очень высоким риском, таких как пациенты с недавним ИМ [6, 7].
Оценка влияния ингибирования PCSK9 на морфологию атеросклеротических бляшек в коронарных артериях при помощи оптической когерентной томографии Одной из главных задач в лечении пациентов в остром периоде ИМ является снижение риска развития повторных ишемических событий. Одним из эффективных инструментов ее решения должна стать стабилизация атеросклеро-тической бляшки, нестабильность которой запускает процесс тромбообразования. В клиническом исследовании HUYGENS у пациентов с острым коронарным синдромом оценивалось влияние эволокумаба, добавленного к оптимизированному лечению статинами, на характеристики стабильности бляшек, включая толщину фиброзной капсулы (ТФК), с использованием оптической когерентной томографии (ОКТ) [44]. В исследование был включен 161 пациент, отвечающий следующим критериям: 1) ИМ без
150
§ 5
о
X
100
50
142,1
140,4
Плацебо
Эволокумаб
■ Исходные значения Последующее наблюдение
Рис. 7. Динамика снижения уровня ХС ЛПНП у пациентов с ИМбпБТ в исследовании HUYGENS (р < 0,001 между группами эволокумаба и плацебо) [44].
2 и
2 ©
О]
г
+42,7
Плацебо
Эволокумаб
Рис. 8. Влияние эволокумаба на первичную конечную точку - минимальную ТФК в исследовании HUYGENS (р = 0,015) [44].
подъема сегмента ST (ИМбпST); 2) ангиографически подтвержденное атеросклеротическое поражение коронарных артерий; 3) уровень ХС ЛПНП >60 мг/дл на фоне высокоинтенсивной терапии статинами, >80 мг/дл при низкой/умеренной интенсивности терапии статинами или >130 мг/дл без терапии статинами на момент скрининга; 4) последующий прием статинов в максимально переносимых дозах; 5) по крайней мере 1 изображение, полученное при выполнении ОКТ на выбранном сегменте, где ТФК <120 мкм, и 1 изображение, где угол липидного ядра >90°.
Пациенты были рандомизированы в 2 группы, в одной из которых к терапии статинами был присоединен эво-локумаб, а в другой продолжалось интенсивное лечение
3
а. i—
га"
Q.
4
к о
О Г С[
с; л
Е >.
ai
ш s
-6,0 L
Плацебо
-57,5 Эволокумаб
Рис. 9. Влияние эволокумаба на вторичную конечную точку - максимальный угол липидного ядра в исследовании HUYGENS (р = 0,04) [44].
40 г
л
с; 2.
Плацебо Эволокумаб
Рис. 10. Поисковая конечная точка: количество пациентов, получающих терапию, с минимальной ТФК <65 мкм в исследовании HUYGENS (р = 0,02) [44].
статинами с достижением максимально переносимых дозировок. На рис. 7 представлена более выраженная динамика снижения уровня ХС ЛПНП у пациентов, получающих дополнительно к статинотерапии эволокумаб. Уровни ХС ЛПНП были снижены на 80% в группе пациентов, получавших статины плюс эволокумаб, по сравнению с 39% у пациентов, получавших только статины, что соответствовало медиане достигнутого уровня ХС ЛПНП 28,1 мг/дл по сравнению с 87,2 мг/дл в группе монотерапии статинами. Более интенсивная гиполипидемическая терапия в течение 12 мес с добавлением ингибитора PCSK9 эволокумаба к терапии статинами в максимально переносимых дозах привела к большему увеличению минимальной ТФК (рис. 8) и уменьшению максимального угла липидного ядра как по всему сосуду, так и в бляшках (рис. 9). Через 12 мес после ИМбпST только у 12,5% пациентов, получавших эволоку-
маб в дополнение к максимально переносимым дозам ста-тинов, в любом сегменте наблюдалась минимальная ТФК <65 мкм - признак, связанный с высоким риском разрыва бляшки (рис. 10).
Полученные данные прямо указывают на возможность стабилизизации нестабильных атеросклеротических бляшек после ИМ. Эти результаты подтверждают потенциал эволокумаба и подчеркивают его преимущества у пациентов с ИМ, получавших такое лечение на ранней стадии заболевания. Следует подчеркнуть, что степень положительного эффекта была прямо пропорциональна интенсивности гиполипидемической терапии. Полученный результат указывает на необходимость использования интенсивных режимов снижения уровня ХС ЛПНП у пациентов после острого ИМ.
Заключение
В исследованиях у пациентов с гиперхолестеринемией и разной степенью сердечно-сосудистого риска ингибитор PCSK9 эволокумаб снижал уровень ХС ЛПНП на 50-75%, а также уровни ХС не-ЛПВП, АпоВ и ЛП(а) в сравнении с плацебо, в том числе на фоне статинотерапии. В исследовании с визуализацией коронарного русла подкожное введение эволокумаба в дозе 420 мг 1 раз в месяц в течение 78 нед привело к значительному уменьшению объема атеромы. У пациентов с острым ИМ раннее назначение эволокума-ба в дополнение к оптимизированной терапии статинами увеличивает ТФК атеросклеротической бляшки, снижая вероятность повторной дестабилизации покрышки атеромы и тромбообразования. На фоне терапии эволокумабом было отмечено не только достоверное снижение риска кардиальных осложнений независимо от возраста и пола, но и снижение риска инсульта, в том числе повторного, и событий, связанных с АС. Наиболее высокая терапевтическая эффективность эволокумаба при хороших показателях безопасности наблюдалась у пациентов с наиболее высоким риском. Клиническое применение препаратов этого класса позволило сформулировать и доказать концепцию безопасного достижения более низких уровней ХС ЛПНП, которая рекомендована на сегодняшний день.
Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Список литературы
1. Mombelli G, Castelnuovo S, Pavanello C. Potential of PCSK9 as a new target for the management of LDL cholesterol. Research Reports in Clinical Cardiology 2015 Jul;6:73-86.
2. Navarese EP, Kolodziejczak M, Schulze V, Gurbel PA, Tantry U, Lin Y Brockmeyer M, Kandzari DE, Kubica JM, D'Agostino rB Sr, Kubica J, Volpe M, Agewall S, Kereiakes DJ, Kelm M. Effects of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 antibodies in adults with hypercholesterolemia: a systematic review and meta-analysis. Annals of Internal Medicine 2015 Jul;163(1):40-51.
3. Карпов Ю.А., Талицкий К.А. Эволокумаб - представитель нового класса гиполипидемических препаратов. Атмосфера. Новости кардиологии 2015;4:21-6.
4. Nicholls SJ, Puri R, Anderson T, Ballantyne CM, Cho L, Kastelein JJP, Koenig W, Somaratne R, Kassahun H, Yang J, Wasserman SM,
Scott R, Ungi I, Podolec J, Ophuis AO, Cornel JH, Borgman M, Brennan DM, Nissen SE. Effect of evolocumab on progression of coronary disease in statin-treated patients: the GLAGOV randomized clinical trial. JAMA 2017 Dec;316(22):2373-84.
5. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, Honarpour N, Wiviott SD, Murphy SA, Kuder JF, Wang H, Liu T, Wasserman SM, Sever PS, Pedersen TR; FOURIER Steering Committee and Investigators. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. The New England Journal of Medicine 2017 May;376(18):1713-22.
6. Mach F, Baigent C, Catapano AL, Koskinas KC, Casula M, Badi-mon L, Chapman MJ, De Backer GG, Delgado V, Ference BA, Graham IM, Halliday A, Landmesser U, Mihaylova B, Pedersen TR, Riccardi G, Richter DJ, Sabatine MS, Taskinen MR, Tokgozo-glu L, Wiklund O; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. European Heart Journal 2020 Jan;41(1):111-88.
7. Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, Beam C, Birtcher KK, Blumenthal RS, Braun LT, de Ferranti S, Faiella-Tommasino J, Forman DE, Goldberg R, Heidenreich PA, Hlatky MA, Jones DW, Lloyd-Jones D, Lopez-Pajare NS, Ndumele CE, Orringer CE, Peralta CA, Sa-seen JJ, Smith SC Jr, Sperling L, Virani SS, Yeboah J. 2018 AHA/ ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/ PCNA Guideline on the management of blood cholesterol: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on clinical practice guidelines. Circulation 2019 Jun;139(25):e1082-143.
8. Knuuti J, Wijns W, Saraste A, Capodanno D, Barbato E, Funck-Bren-tano C, Prescott E, Storey RF, Deaton C, Cuisset T, Agewall S, Dickstein K, Edvardsen T, Escaned J, Gersh BJ, Svitil P, Gilard M, Has-dai D, Hatala R, Mahfoud F, Masip J, Muneretto C, Valgimigli M, Achenbach S, Bax JJ; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes. European Heart Journal 2020 Jan;41(3):407-77.
9. Национальное общество по изучению атеросклероза (НОА); Российское кардиологическое общество; Российская диабетическая ассоциация (РДА). Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации, VII пересмотр. Атеросклероз и дислипидемии 2020;1(38):7-42.
10. Robinson JG, Nedergaard BS, Rogers WJ, Fialkow J, Neu-tel JM, Ramstad D, Somaratne R, Legg JC, Nelson P, Scott R, Wasserman SM, Weiss R; LAPLACE-2 Investigators. Effect of evolocumab or ezetimibe added to moderate- or high-intensity statin therapy on LDL-C lowering in patients with hypercholesterolemia: the LAPLACE-2 randomized clinical trial. JAMA 2014 May;311(18):1870-82.
11. Blom DJ, Hala T, Bolognese M, Lillestol MJ, Toth PD, Burgess L, Ceska R, Roth E, Koren MJ, Ballantyne CM, Monsalvo ML, Tsirt-sonis K, Kim JB, Scott R, Wasserman SM, Stein EA; DESCARTES Investigators. A 52-week placebo-controlled trial of evolocumab in hyperlipidemia. The New England Journal of Medicine 2014 May;370(19):1809-19.
12. Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P, Brown BG, Ganz P, Vogel RA, Crowe T, Howard G, Cooper CJ, Brodie B, Grines CL, DeMaria AN; REVERSAL Investigators. Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial. JAMA 2004 Mar;291(9):1071-80.
13. Nissen SE, Nicholls SJ, Sipahi I, Libby P, Raichlen JS, Ballantyne CM, Davignon J, Erbel R, Fruchart JC, Tardif JC, Schoenhagen P, Crowe T, Cain V, Wolski K, Goormastic M, Tuzcu EM; ASTEROID Investigators. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial. JAMA 2006 Apr;295(13):1556-65.
14. Nicholls SJ, Ballantyne CM, Barter PJ, Chapman MJ, Erbel RM, Libby P, Raichlen JS, Uno K, Borgman M, Wolski K, Nissen SE. Effect of two intensive statin regimens on progression of coronary disease. The New England Journal of Medicine 2011 Dec;365(22):2078-87.
15. Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P, Crowe T, Sasiela W, Tsai J, Orazem J, Magorien RD, O'Shaughnessy C, Ganz P; Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering (REVERSAL) Inves-
tigators. Statin therapy, LDL cholesterol, C-reactive protein, and coronary artery disease. The New England Journal of Medicine 2005 Jan;352(1):29-38.
16. Puri R, Nissen SE, Libby P, Shao M, Ballantyne CM, Barter PJ, Chapman MJ, Erbel R, Raichlen JS, Uno K, Kataoka Y, Nicholls SJ. C-reactive protein, but not low-density lipoprotein cholesterol levels, associate with coronary atheroma regression and cardiovascular events after maximally intensive statin therapy. Circulation 2013 Nov;128(22):2395-403.
17. Sever P, Gouni-Berthold I, Keech A, Giugliano R, Pedersen TR, Im K, Wang H, Knusel B, Sabatine MS, O'Donoghue ML. LDL cholesterol lowering with evolocumab, and outcomes according to age and sex in patients in the FOURIER trial. European Journal of Preventive Cardiology 2020 Feb 4;2047487320902750. doi: 10.1177/2047487320902750. Online ahead of print.
18. Annemans L, Packard CJ, Briggs A, Ray KK. 'Highest risk - highest benefit' strategy: a pragmatic, cost-effective approach to targeting use of PCSK9 inhibitors therapies. European Heart Journal 2018 Jul;39(27):2546-50.
19. Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, Bhatt DL, Bittner VA, Diaz R, Edelberg JM, Goodman SG, Hanotin C, Harrington RA, Jukema JW, Lecorps G, Mahaffey KW, Moryusef A, Pordy R, Quintero K, Roe MT, Sasiela WJ, Tamby JF, Tricoci P, White HD, Zeiher AM; ODYSSEY OUTCOMES Committees and Investigators. Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome. The New England Journal of Medicine 2018 Nov;379(22):2097-107.
20. Bonaca MP, Nault P, Giugliano RP, Keech AC, Pineda AL, Kanevsky E, Kuder J, Murphy SA, Jukema JW, Lewis BS, Tokgozoglu L, So-maratne R, Sever PS, Pedersen TR, Sabatine MS. Low-density lipo-protein cholesterol lowering with evolocumab and outcomes in patients with peripheral artery disease: insights from the FOURIER trial (further cardiovascular outcomes research with PCSK9 inhibition in subjects with elevated risk). Circulation 2018 Jan;137(4):338-50.
21. Giugliano RP, Pedersen TR, Park JG, De Ferrari GM, Gaciong ZA, Ceska R, Toth K, Gouni-Berthold I, Lopez-Miranda J, Schiele F, Mach F, Ott BR, Kanevsky E, Pineda AL, Somaratne R, Wasser-man SM, Keech AC, Sever PS, Sabatine MS; FOURIER Investigators. Clinical efficacy and safety of achieving very low LDL-cho-lesterol concentrations with the PCSK9 inhibitor evolocumab: a prespecified secondary analysis of the FOURIER trial. The Lancet 2017 Oct;390(10106):1962-71.
22. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, Rader DJ, Rouleau JL, Belder R, Joyal SV, Hill KA, Pfeffer MA, Skene AM; Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. The New England Journal of Medicine 2004 Apr;350(15):1495-504.
23. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, McCagg A, White JA, Ther-oux P, Darius H, Lewis BS, Ophuis TO, Jukema JW, De Ferrari GM, Ruzyllo W, De Lucca P, Im K, Bohula EA, Reist C, Wiviott SD, Ter-shakovec AM, Musliner TA, Braunwald E, Califf RM; IMPROVE-IT Investigators. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. The New England Journal of Medicine 2015 Jun;372(25):2387-97.
24. Visseren FLJ, Mach F, Smulders YM, Carballo D, Koskinas KC, Bäck M, Benetos A, Biffi A, Boavida JM, Capodanno D, Cosyns B, Crawford C, Davos CH, Desormais I, Di Angelantonio E, Franco OH, Halvorsen S, Hobbs FDR, Hollander M, Jankowska EA, Michal M, Sacco S, Sattar N, Tokgozoglu L, Tonstad S, Tsioufis KP, van Dis I, van Gelder IC, Wanner C, Williams B; ESC National Cardiac Societies; ESC Scientific Document Group. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. European Heart Journal 2021 Sep;42(44):3227-337.
25. Toth PT, Jones SR, Monsalvo ML, Elliott-Davey M, Lopez JAG, Banach M. Effect of evolocumab on non-high-density lipoprotein cholesterol, apolipoprotein B, and lipoprotein(a): a pooled analysis of phase 2 and phase 3 studies. Journal of the American Heart Association 2020 Mar;9(5):e014129.
26. Lee SR, Prasad A, Choi YS, Xing C, Clopton P, Witztum JL, Tsimi-kas S. LPA gene, ethnicity, and cardiovascular events. Circulation 2017 Jan;135(3):251-63.
с
27. Nordestgaard BG, Chapman MJ, Ray K, Boren J, Andreotti F, Watts GF, Ginsberg H, Amarenco P, Catapano A, Descamps OS, Fisher E, Kovanen PT, Kuivenhoven JA, Lesnik P, Masana L, Reiner Z, Taskinen MR, Tokgözoglu L, Tybjœrg-Hansen A; European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Lipoprotein(a) as a cardiovascular risk factor: current status. European Heart Journal 2010 Dec;31(23):2844-53.
28. Mundal LJ, Hovland A, Igland J, Veier0d MB, Holven KB, Bogs-rud MP, Tell GS, Leren TP, Retterst0l K. Association of low-density lipoprotein cholesterol with risk of aortic valve stenosis in familial hypercholesterolemia. JAMA Cardiology 2019 Nov;4(11):1156-9.
29. Bossé Y, Mathieu P, Pibarot P. Genomics: the next step to elucidate the etiology of calcific aortic valve stenosis. Journal of the American College of Cardiology 2008 Apr;51(14):1327-36.
30. Stewart BF, Siscovick D, Lind BK, Gardin JM, Gottdiener JS, Smith VE, Kitzman DW, Otto CM. Clinical factors associated with calcific aortic valve disease. Cardiovascular Health Study. Journal of the American College of Cardiology 1997 Mar;29(3):630-4.
31. Cowell SJ, Newby DE, Prescott RJ, Bloomfield P, Reid J, Northridge DB, Boon NA; Scottish Aortic Stenosis and Lipid Lowering Trial, Impact on Regression (SALTIRE) Investigators. A randomized trial of intensive lipid-lowering therapy in calcif-ic aortic stenosis. The New England Journal of Medicine 2005 Jun;352(23):2389-97.
32. Rosseb0 AB, Pedersen TR, Boman K, Brudi P, Chambers JB, Eg-strup K, Gerdts E, Gohlke-Bärwolf C, Holme I, Kesäniemi YA, Mal-becq W, Nienaber CA, Ray S, Skjaerpe T, Wachtell K, Willenheim-er R; SEAS Investigators. Intensive lipid lowering with simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis. The New England Journal of Medicine 2008 Sep;359(13):1343-56.
33. Chan KL, Teo K, Dumesnil JG, Ni A, Tam J; ASTRONOMER Investigators. Effect of lipid lowering with rosuvastatin on progression of aortic stenosis: results of the aortic stenosis progression observation: measuring effects of rosuvastatin (ASTRONOMER) trial. Circulation 2010 Jan;121(2):306-14.
34. Capoulade R, Chan KL, Yeang C, Mathieu P, Bossé Y, Dumesnil JG, Tam JW, Teo KK, Mahmut A, Yang X, Witztum JL, Arsenault BJ, Després JP, Pibarot P, Tsimikas S. Oxidized phospholipids, lipoprotein^), and progression of calcific aortic valve stenosis. Journal of the American College of Cardiology 2015 Sep;66(11):1236-46.
35. Thanassoulis G, Campbell CY, Owens DS, Smith JG, Smith AV, Peloso GM, Kerr KF, Pechlivanis S, Budoff MJ, Harris TB, Malhotra R, O'Brien LD, Kamstrup PR, Nordestgaard BG, Tybjaerg-Hansen A, Allison MA, Aspelund T, Criqui MH, Heckbert SR, Hwang SJ, Liu Y, Sjogren M, van der Pals J, Kälsch H, Mühleisen TW, Nöthen MM, Cupples LA, Caslake M, Di Angelantonio E, Danesh J, Rotter JI, Sigurdsson S, Wong Q, Erbel R, Kathiresan S, Melander O, Gud-nason V, O'Donnell CJ, Post WS; CHARGE Extracoronary Calcium Working Group. Genetic associations with valvular calcification and aortic stenosis. The New England Journal of Medicine 2013 Feb;368(6):503-12.
36. Bergmark BA, O'Donoghue ML, Murphy MS, Kuder JF, Ezhov MV, Ceska R, Gouni-Berthold I, Jensen HK, Tokgozoglu SL, Mach F, Huber K, Gaciong Z, Lewis BS, Schiele F, Jukema JW, Pedersen TR, Giugliano RP, Sabatine MS. An exploratory analysis of proprotein
convertase subtilisin/kexin type 9 inhibition and aortic stenosis in the FOURIER trial. JAMA Cardiology 2020 Jun;5(6):709-13.
37. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration; Baigent C, Blackwell L, Emberson J, Holland LE, Reith C, Bhala N, Peto R, Barnes EH, Keech A, Simes J, Collins R. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. The Lancet 2010 Nov;376(9753):1670-81.
38. Bohula EA, Wiviott SD, Giugliano RP, Blazing MA, Park JG, Murphy SA, White JA, Mach F, Van de Werf F, Dalby AJ, White HD, Tershakovec AM, Cannon CP, Braunwald E. Prevention of stroke with the addition of ezetimibe to statin therapy in patients with acute coronary syndrome in IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial). Circulation 2017 Dec;136(25):2440-50.
39. Giugliano RP, Sabatine MS. Are PCSK9 inhibitors the next breakthrough in the cardiovascular field? Journal of the American College of Cardiology 2015 Jun;65(24):2638-51.
40. Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH, Bairey Merz CN, Blum CB, Eckel RH, Goldberg AC, Gordon D, Levy D, Lloyd-Jones DM, McBride P, Schwartz JS, Shero ST, Smith SC Jr, Watson K, Wilson PWF, Eddleman KM, Jarrett NM, LaBresh K, Nevo L, Wnek J, Anderson JL, Halperin JL, Albert NM, Bozkurt B, Brindis RG, Curtis LH, DeMets D, Hochman JS, Kovacs RJ, Ohman EM, Pressler SJ, Sellke FW, Shen WK, Smith SC Jr, Tomaselli GF; American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2014 Jun;129(25 Suppl 2):S1-45.
41. Giugliano RP, Pedersen TR, Saver JL, Sever PS, Keech AC, Bohula EA, Murphy SA, Wasserman SM, Honarpour N, Wang H, Pineda AL, Sabatine MS; FOURIER Investigators. Stroke prevention with the PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin-Kexin type 9) inhibitor evolocumab added to statin in high-risk patients with stable atherosclerosis. Stroke 2020 May;51(5):1546-54.
42. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, Ganz P, Oliver MF, Waters D, Zeiher A, Chaitman BR, Leslie S, Stern T; Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) Study Investigators. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized controlled trial. JAMA 2001 Apr;285(13):1711-8.
43. Gencer B, Mach F, Murphy SA, Ferrari GMD, Huber K, Lewis BS, Ferreira J, Kurtz CE, Wang H, Honarpour N, Keech AC, Sever PS, Pedersen TR, Sabatine MS, Giugliano RP. Efficacy of evolocumab on cardiovascular outcomes in patients with recent myocardial infarction. A prespecified secondary analysis from the FOURIER Trial. JAMA Cardiology 2020 Aug;5(8):952-7.
44. Nicholls SJ, Hucko T, Nissen SE, Prati F, Windecker S, Kataoka Y Puri R, Wang B, Butters J, Giovanni GD, Jones S, Psaltis PJ. Assessing the impact of PCSK9 inhibition on coronary plaque pheno-type with optical coherence tomography: rationale and design of the randomized, placebo-controlled HUYGENS study. Cardiovascular Diagnosis and Therapy 2021 Feb; 11 (1): 120-9.
Novel Lipid-lowering Therapy — 5 Years of Success
Yu.A. Karpov
For a long time, statin therapy remained the only method for lowering low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) level which is the main and independent risk factor for atherosclerosis and atherosclerosis-related disorders. The emergence of new classes of lipid-lowering drugs, ezetimibe, and particularly monoclonal antibodies - proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) inhibitors, which have a strong effect on LDL-C, has opened up new opportunities in preventing and slowing the atherosclerosis progression, as well as reducing the risk of cardiovascular complications. A novel concept of a more intensive control of lipid parameters has been proposed and established, which was later included in up-to-date clinical guidelines. Lipid-lowering therapy with statins, ezetimibe, and PCSK9 inhibitors allows to reach very low LDL-C levels safely, being the most effective way to both prevent and treat atherosclerosis-related cardiovascular diseases.
Key words: low-density lipoprotein cholesterol, atherosclerosis, cardiovascular diseases, very high risk, myocardial infarction, PCSK9 inhibitors, evolocumab.
