CC BY
46DOI: 10.24412/2076-4189-2021-12382 Актуальные ВОПрОСЫ КарДИОЛОГИИ
Эффективность и безопасность достижения новых низких целевых уровней холестерина липопротеидов низкой плотности: роль комбинированной терапии
Ю.А. Карпов
Длительное воздействие повышенного уровня холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) приводит к формированию атеросклеротических бляшек, что порождает широкий спектр симптомов и заболеваний в зависимости от поражения того или иного сосудистого бассейна - коронарные, церебральные, почечные артерии, артерии нижних конечностей. В последние десятилетия было доказано, что снижение уровня ХС ЛПНП с помощью статинов, эзетимиба и ингибиторов PCSK9 сопровождается значительным уменьшением риска развития атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний и связанных с ними осложнений. Более того, было показано, что более интенсивная липидснижаюшая терапия, особенно стратегия комбинированного применения препаратов с разным механизмом действия, в большей мере обеспечивает профилактику фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий. В статье рассматривается новая концепция активной липидснижающей терапии с более ранним применением комбинаций лекарственных препаратов, включая фиксированные комбинации статинов и эзетимиба.
Ключевые слова: холестерин липопротеидов низкой плотности, атеросклероз, липидснижающие препараты, ингибиторы PCSK9, комбинация розувастатина и эзетимиба.
Нарушения липидного обмена (дислипидемии) - одно из наиболее распространенных метаболических нарушений. Особенностью дислипидемии является отсутствие немедленных осложнений; риск связан с долгосрочным воздействием высокого уровня холестерина (ХС) на состояние стенки артерий, приводящим к сужению просвета артерий и ограничению кровотока в жизненно важных органах [1-3]. Такое длительное воздействие повышенного уровня ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) приводит к формированию атеросклеротических бляшек, что порождает широкий спектр симптомов и заболеваний в зависимости от поражения того или иного сосудистого бассейна - коронарные, церебральные, почечные артерии, артерии нижних конечностей. В этой связи можно утверждать, что именно нарушения липидного обмена оказывают долгосрочное воздействие на здоровье населения, а на лечение последующих ишемических осложнений (инфаркт миокарда (ИМ), ишемический инсульт, ишемия нижних конечностей и т.д.) необходимо направлять значительные ресурсы системы здравоохранения в любой стране, в том числе в Российской Федерации.
Для контроля дислипидемии до последнего времени использовались в первую очередь ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А-редуктазы (ГМГ-КоА-ре-
Юрий Александрович Карпов - докт. мед. наук, профессор, рук. отдела ангиологии ФГБУ "НМИЦ кардиологии" МЗ РФ, Москва.
Контактная информация: yuri_karpov@inbox.ru
дуктаза) (статины), которые имеют выраженную внутриклассовую вариабельность интенсивности липидснижаю-щего действия, селективные ингибиторы абсорбции ХС (эзетимиб) и фибраты [1, 4]. В связи с трендом на более агрессивное снижение уровня ХС ЛПНП, особенно у пациентов с высокой степенью сердечно-сосудистого риска, на первые позиции клинического применения вышли высокоинтенсивные статины: розувастатин и аторвастатин. В последнее десятилетие в результате сотрудничества исследователей разных специальностей были разработаны моноклональные антитела - ингибиторы пропро-теиновой конвертазы субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9), которые блокируют фермент PCSK9, ответственный за консолидированное связывание молекулы ХС ЛПНП с ее специфическим рецептором (ЛПНП-Р) [5]. Повышенная экспрессия этого фермента (синтезируется в печени и выводится во внеклеточное пространство) связана с более низкой плотностью ЛПНП-Р и, следовательно, с более высоким уровнем ХС ЛПНП в плазме. Препараты этого класса (алирокумаб и эволокумаб, вводимые подкожно 1 раз в 2-4 нед) прошли необходимые клинические исследования и были зарегистрированы для применения у пациентов с тяжелыми формами дислипидемии, а также при недостаточной эффективности или непереносимости статинов. Фактически в это же время в клинику приходит и занимает всё более сильные позиции концепция комбинированной липидснижающей терапии, перспективность которой окончательно была подтверждена в клиническом исследовании IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin
30 г
0 1 2 3 4 5 6 7
Срок после рандомизации, годы
Рис. 1. Исследование IMPROVE-IT: влияние гиполипиде-мической терапии на риск развития событий первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный ИМ и инсульт) у пациентов после ОКС (по [6]). Отношение рисков 0,90; 95% доверительный интервал 0,84-0,97; p = 0,003; число нуждающихся в лечении больных - 56. Снижение частоты Им на 13%, ишемического инсульта - на 21%. Симвастатин - 22,2% (1704 события), эзетимиб/сим-вастатин - 20,4% (1544 события).
Efficacy International Trial) в виде комбинации симвастати-на с эзетимибом [6]. В этом исследовании впервые было доказано, что большее снижение уровня ХС ЛПНП в группе комбинированной терапии статином с эзетимибом по сравнению с монотерапией статином (в среднем до 53,2 и 69,5 мг/дл соответственно) у пациентов после острого коронарного синдрома (ОКС) в долгосрочной перспективе сопровождается улучшением прогноза за счет снижения частоты развития основных ишемических событий (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный ИМ и инсульт) на 10% (рис. 1).
Благодаря появлению нового класса липидснижающих препаратов в течение последнего десятилетия в клинических рекомендациях была представлена стратегия интенсивного снижения уровня липидов с достижением целевого уровня ХС ЛПНП <1,4 ммоль/л (55 мг/дл) у пациентов с очень высоким сердечно-сосудистым риском [1, 4]. Хотя и было доказано, что агрессивные стратегии снижения уровня липидов способствуют дополнительному снижению риска развития сердечно-сосудистых событий, долгосрочная безопасность этой стратегии, в частности влияние на инсульт и когнитивные способности, вызывала вопросы. Несмотря на эволюцию стратегии лечения дислипидемии, по-прежнему остаются вопросы по оптимальному уровню ХС ЛПНП для пациентов с различным сердечно-сосудистым риском; на сколько мы можем и должны снизить уровень ХС ЛПНП; что еще необходимо принимать во внимание, помимо профиля риска пациентов и целевого уровня ХС ЛПНП?
Преимущества от снижения уровня ХС ЛПНП: концепция остаточного риска
Несмотря на представление в клинических рекомендациях всё более низких целевых показателей ХС ЛПНП, в целом на популяционном уровне сохраняется значительный
остаточный риск сердечно-сосудистых событий. Появление новых и прогрессирование старых атеросклеротических бляшек продолжается на протяжении десятков лет жизни индивидуума, особенно при высоких уровнях ХС, а также большей продолжительности воздействия. Наиболее ярким примером этого положения являются пациенты с семейной гиперхолестеринемией (ГХС) [7]. Как правило, последствия этой дислипидемии в виде ишемических событий развиваются с возрастом, но при семейной ГХС генетическая предрасположенность приводит к тому, что уровень ХС ЛПНП сильно повышается с самого начала жизни, что увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений уже в молодом возрасте, особенно в случае гомозиготных мутаций, когда ИМ может возникать даже у детей.
Очень близкие закономерности, хотя и менее выраженные, можно наблюдать среди населения в целом. В документе консенсусной группы Европейского общества по атеросклерозу (European Atherosclerosis Society, EAS), основанном на оценке данных генетических исследований, проспективных эпидемиологических когортных исследований, исследований с рандомизацией по Менделю и рандомизированных клинических исследований препаратов, направленных на снижение уровня ХС ЛПНП, включающих более 2 млн. участников с более чем 20 млн. человеко-лет наблюдения, указывается на устойчивую связь между абсолютным снижением уровня ХС ЛПНП и риском атеро-склеротических сердечно-сосудистых заболеваний (АССЗ) [2]. Эти данные подчеркивают необходимость ранней коррекции дислипидемии, что в конечном счете может привести к необходимости менее интенсивной терапии в долгосрочной перспективе. Следовательно, снижение уровня ХС ЛПНП будет пропорционально снижать риск развития АССЗ и их осложнений.
Еще одним аспектом проблемы остаточного риска является развитие сердечно-сосудистых событий у пациентов, которые достигли целевых уровней ХС ЛПНП при проведении гиполипидемической терапии. Традиционными являются представления о том, что лица без факторов сердечно-сосудистого риска имеют низкий риск развития атеросклероза, однако и у них наблюдаются сердечно-сосудистые события. В одном из исследований признаки субклинического атеросклероза присутствовали у половины пациентов без факторов сердечно-сосудистого риска [8]. Была установлена прямая и независимая связь между уровнем ХС ЛПНП, наличием и выраженностью атероскле-ротического поражения, что свидетельствует в пользу снижения уровня ХС ЛПНП в рамках первичной профилактики даже у лиц с относительно низким уровнем риска. В недавно представленных новых рекомендациях Европейского кардиологического общества (European Society of Cardiology, ESC) по предупреждению сердечно-сосудистых заболеваний в реальной клинической практике предложен новый алгоритм оценки сердечно-сосудистого риска - об-
Исходный ХС ЛПНП ОР (95% ДИ) i -
<80 мг/дл (<2,07 ммоль/л) 0,86(0,74-1,01) .............................►
--i
80-100 мг/дл (2,07-2,59 ммоль/л) 0,96(0,82-1,14) .............................► -|-Щ
--i
>100 мг/дл (>2,59 ммоль/л) 0,76 (0,65-0,87) .............................►-Щ-1—
0,5 0,75 1 1,33 2,0
Алирокумаб лучше Плацебо лучше
Рис. 2. Влияние алирокумаба на риск сердечно-сосудистых событий в подгруппах пациентов после ОКС с разным исходным уровнем ХС ЛПНП [14]. Снижение относительного риска основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (смерть от ишемической болезни сердца, ИМ, инсульт или нестабильная стенокардия, потребовавшая госпитализации) на фоне терапии алирокумабом в сравнении с плацебо не зависело от исходного уровня ХС ЛПНП (р = 0,09). При анализе абсолютного риска основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий было выявлено значимое взаимодействие с исходным уровнем ХС ЛПНП, при этом наибольший эффект алирокумаба наблюдался в подгруппе с исходным уровнем ХС ЛПНП >100 мг/дл (р < 0,0001). ДИ - доверительный интервал, ОР - отношение рисков.
новленная шкала SCORE - SCORE2 и SCORE2-OP, которая оценивает 10-летний риск фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий (ИМ, инсульта) у практически здоровых людей в возрасте 40-69 и 70-89 лет соответственно с факторами риска, которые не лечились или были стабильными в течение нескольких лет [9]. Этот новый инструмент оценки повышает точность определения степени риска и, соответственно, расширяет когорту лиц, нуждающихся в липидснижающей терапии.
В дополнение к риску, связанному с уровнем ХС ЛПНП, другие механизмы, включая воспалительные, протромбо-тические и метаболические, могут способствовать возникновению и повторению сердечно-сосудистых осложнений атеросклероза [10]. По этой причине раннее назначение антидислипидемических препаратов, которые не только снижают уровень ХС, но и оказывают целый ряд плейотроп-ных эффектов, может предотвратить последующие события, связанные с атеросклерозом.
В последние 25 лет после завершения первого крупномасштабного исследования было проведено много анализов, в которых пытались количественно оценить пользу от снижения уровня ХС ЛПНП в отдаленном периоде и то, как это приводит к снижению риска развития клинических событий, представленных в виде конечных точек. Крупнейшим из них стал метаанализ, проведенный исследователями, входящими в Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration (Сотрудничество исследователей по контролю холестерина), включивший данные из 27 клинических рандомизированных исследований с применением липидснижающих препаратов, в которых приняли участие 174 149 пациентов. В нем было показано, что у пациентов с 5-летним риском развития главных сосудистых событий меньше 10% вероятность событий комбинированной конечной точки, включающей нефатальный ИМ, коронарную смерть, ишемический инсульт или коронарную реваскуляризацию, может быть безопасно снижена с помощью стандартных схем статино-
терапии, при этом снижение уровня ХС ЛПНП на 1 ммоль/л приводило к снижению таких осложнений на 22,5% [11].
Наиболее эффективный класс липидснижающих препаратов (ингибиторы PCSK9) позволяет снизить уровень ХС ЛПНП больше, чем другие представители арсенала гиполипидемических средств. Применение ингибиторов PCSK9, хорошо изученных в рандомизированных контролируемых исследованиях, на фоне терапии статинами позволило достичь уровня ХС ЛПНП 0,78 ммоль/л (30 мг/дл), что сопровождалось дополнительным снижением риска сердечно-сосудистых событий [12]. Следует отметить, что достижение более низких уровней ХС ЛПНП по сравнению с прописанными в клинических рекомендациях могло бы дать больше пользы для пациентов с АССЗ, однако данные исследований весьма противоречивы. Так, в метаанализе, включавшем 34 клинических исследования, в которых у 136 299 пациентов было достигнуто более интенсивное и у 133 989 пациентов - менее интенсивное снижение уровня ХС ЛПНП, было проанализировано влияние ХС ЛПНП на клинические события. Одновременно в этом анализе изучался вопрос, что более важно с точки зрения снижения риска сердечно-сосудистых событий - степень (интенсивность) снижения уровня ХС ЛПНП или исходный уровень ХС ЛПНП [13]. Сравнение более интенсивного с менее интенсивным снижением уровня ХС ЛПНП показало, что чем выше были исходные уровни ХС ЛПНП, тем большим было снижение риска главных сердечно-сосудистых событий.
В крупнейшем исследовании ODYSSEY OUTCOMES (Evaluation of Cardiovascular Outcomes After an Acute Coronary Syndrome During Treatment With Alirocumab), в котором приняли участие 18 924 пациента с уровнем ХС ЛПНП >1,8 ммоль/л (70 мг/дл) на фоне статинотерапии, перенесших ОКС в течение предыдущих 12 мес, рандомизированных в группу алирокумаба либо плацебо, у пациентов с исходным уровнем ХС ЛПНП >2,6 ммоль/л (100 мг/дл) были получены более выраженные результаты по снижению риска развития как событий, входящих в первичную
25 г
к
X
со н
е
и се т
0,1 0,2
Ухудшение течения СД
Впервые возникший СД
Нейрокогнитивные расстройства
Нарушения со стороны печени
Геморрагический инсульт
I Алирокумаб
Плацебо
Рис. 3. Отдельные нежелательные явления (НЯ) на фоне терапии алирокумабом в исследовании ODYSSEY OUTCOMES [14]. Безопасность алирокумаба при медиане лечения 2,8 года (до 5 лет) не отличалась от безопасности плацебо. СД - сахарный диабет.
комбинированную конечную точку (смерть от ишемической болезни сердца, нефатальный ИМ, ишемический инсульт или нестабильная стенокардия, требующая госпитализации), так и ее компонентов по отдельности за 2,8 года лечения и наблюдения (рис. 2) [14].
Существует ли риск нежелательных явлений при значительном снижении уровня ХС ЛПНП?
Появление ингибиторов PCSK9 позволило более агрессивно снижать уровень ХС ЛПНП, что повлекло за собой обсуждение вопросов, связанных с безопасностью. Первые результаты длительного исследования ODYSSEY LONG TERM (Long-term Safety and Tolerability of Alirocumab Versus Placebo on Top of Lipid-Modifying Therapy in High Cardiovascular Risk Patients With Hypercholesterolemia), в котором алирокумаб назначался на фоне максимально переносимой терапии статинами, были неожиданными: у пациентов достигался и поддерживался уровень ХС ЛПНП ниже 0,39 ммоль/л (15 мг/дл) без повышения риска развития нежелательных эффектов [15]. Такая же безопасность была в дальнейшем подтверждена и в клиническом исследовании ODYSSEY OUTCOMES (рис. 3) [14].
В новых клинических рекомендациях ESC/EAS по дис-липидемиям были указаны в качестве целевых еще более низкие уровни ХС ЛПНП, чем ранее [1]. Эти изменения продиктованы необходимостью оценки общего клинического профиля и профиля риска отдельного пациента. В одном из анализов было показано, что хотя пациенты с исходным уровнем ХС ЛПНП <2,6 ммоль/л (100 мг/дл) и не получали пользы от более интенсивной гиполипидемической терапии с точки зрения влияния на общую смертность, а также снижения сердечно-сосудистой смертности, однако частота реваскуляризации, ИМ, нарушений мозгового крово-
обращения и в целом основных сердечно-сосудистых событий была статистически значимо снижена во всех подгруппах целевого уровня ХС ЛПНП, в том числе у пациентов с относительно низким исходным уровнем ХС ЛПНП [9].
При назначении индивидуальной гиполипидемической терапии необходимо учитывать общий профиль пациента, включая потенциальную тяжесть инсультов и обусловленное ими снижение качества жизни, а также ресурсов, необходимых для оказания медицинской помощи, что считается многими авторами столь же важным, как и снижение риска смерти. Преимущества, которые мы получаем от снижения уровня ХС ЛПНП с точки зрения риска развития ишемических событий, связаны со стабилизацией атеросклеротической бляшки. В недавно опубликованном китайском исследовании, в котором приняли участие 267 500 человек с длительностью наблюдения от 6 до 19 лет, была проанализирована взаимосвязь между липидным профилем и риском развития инсульта [16]. Высокие уровни общего ХС, триглицери-дов и ХС ЛПНП были положительно связаны с повышенным риском ишемического инсульта, в то время как при изолированном повышении уровня общего ХС <120 мг/дл более высоким был риск геморрагического инсульта. Риск обоих типов инсульта может быть повышен при уровне ХС липо-протеидов высокой плотности ниже 50 мг/дл. В то же время в исследовании SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), в котором участвовали пациенты, перенесшие недавно ишемический инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА), распространенность геморрагического инсульта была значительно увеличена у пациентов, рандомизированных в группу аторваста-тина в дозе 80 мг, по сравнению с группой плацебо (post hoc анализ, отношение рисков (ОР) 1,68; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,09-2,59), в то время как общая частота инсульта и сердечно-сосудистых событий была значительно
"Л 6
о о 2 аз се m аз с; о to се со
&
г
£
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10
20 -
ХС ЛПНП <1,8 ммоль/л
1
Количество пациентов в группе риска, абс.
Высокое 1430 1146
целевое значение
Низкое 1430 1128
целевое значение
3 4 5
Срок наблюдения, годы
973
964
730
740
590
586
487
475
392
353
253
238
106
104
Рис. 4. Исследование TST: кумулятивная частота сердечно-сосудистых событий первичной конечной точки (нефатальный или неуточненный инсульт, нефатальный ИМ, нестабильная стенокардия с госпитализацией и последующей неотложной реваскуля-ризацией, ТИА с каротидной реваскуляризацией или сердечно-сосудистая смерть) среди пациентов, перенесших ишемический инсульт/ТИА, была ниже в группе с более низким целевым значением ХС ЛПНП [18]. Частота интракраниальных кровотечений: группа <1,8 ммоль/л - 1,3%; группа 2,3-2,8 ммоль/л - 0,9%; ОР 1,38 (95% ДИ 0,68-2,82). Скорректированное ОР 0,78 (95% ДИ 0,61-0,98); р = 0,04.
снижена [17]. Эти данные обусловливают необходимость дальнейших исследований, учитывая статистическую неоднородность и случайный характер анализа; однако они свидетельствуют о необходимости принятия индивидуальных терапевтических решений у пациентов с высоким риском геморрагического инсульта. В 2020 г. были опубликованы результаты исследования TST (Treat Stroke to Target) [18]. Основанием для проведения этого исследования стала недостаточная изученность целевого уровня ХС ЛПНП для снижения сердечно-сосудистых осложнений после инсульта на фоне применения интенсивной гиполипидемической терапии с помощью статинов после ишемического инсуль-та/ТИА атеросклеротического происхождения. В исследование было включено 2860 пациентов, которые наблюдались в среднем 3,5 года. В группы интенсивного и стандартного контроля ХС ЛПНП было включено по 1430 пациентов. Средний уровень ХС ЛПНП исходно составлял 3,5 ммоль/л (135 мг/дл), а средний достигнутый уровень ХС ЛПНП -1,7 ммоль/л (65 мг/дл) в группе интенсивного контроля и 2,5 ммоль/л (96 мг/дл) в группе стандартного контроля. Исследование было остановлено после того, как произошло 277 из ожидаемых 385 событий первичной конечной точки: у 121 пациента (8,5%) в группе интенсивного контроля и у 156 (10,9%) в группе стандартного контроля (скорректированное ОР 0,78; 95% ДИ 0,61-0,98; p = 0,04) (рис. 4). Особо
следует отметить, что частота внутричерепных кровоизлияний и впервые диагностированного сахарного диабета существенно не различалась между двумя группами, что подтвердило безопасность достижения более низких уровней ХС ЛПНП в группе пациентов после церебрального ишемического события. Таким образом, в ходе исследования с участием пациентов с ишемическим инсультом или ТИА на фоне АССЗ было показано, что целевой уровень ХС ЛПНП менее 1,8 ммоль/л (70 мг/дл), достигнутый с помощью статинов, а при необходимости с присоединением эзетимиба, ассоциируется с достоверным снижением риска комбинированных конечных точек основных сердечно-сосудистых событий по сравнению с пациентами с уровнем ХС ЛПНП от 90 до 110 мг/дл на фоне статинотерапии [18].
В течение многих лет предполагалось, что снижение уровня ХС с помощью гиполипидемической терапии может негативно повлиять на когнитивные способности, особенно у пациентов старших возрастных групп. Анализ длительного применения статинотерапии не выявил связи между терапией статинами и нейрокогнитивными нежелательными явлениями; однако их всё же было недостаточно для того, чтобы сделать окончательные выводы [19, 20].
Моноклональные антитела, ингибирующие РСЭК9, благодаря их мощному гиполипидемическому эффекту обладают дополнительным потенциалом для стабилизации ате-
Целевые уровни ХС ЛПНП
+
снижение уровня ХС ЛПНП на 50% от исходного
3,0 ммоль/л (116 мг/дл)
2,6 ммоль/л (100 мг/дл)
<
1,8 ммоль/л (70 мг/дл)
1,4 ммоль/л (55 мг/дл)
|SCORE<1%
/ / • БОЖЕ >1% и <5% • Молодые пациенты (СД1 <35 лет; СД2 <50 лет) с длительностью СД <10 лет и без других ФР
Низкий N
• SCORE >5% и <10%
• Значительное повышение отдельных ФР, в особенности ОХС >8 ммоль/л, или ХС ЛПНП >4,9 ммоль/л,
или АД >180/110 мм рт. ст.
• СГХС без других ФР
• Умеренная ХБП (СКФ 30-59 мл/мин/1,73 м2)
• СД без поражения органов-мишеней, но при длительности >10 лет или при наличии других ФР
_L
Низкий Умеренный
Высокий
Очень высокий
• АССЗ (клинически или по данным визуализации)
• SCORE >10%
• СГХС с АССЗ или другими ФР
• Тяжелая ХБП
(СКФ <30 мл/мин/1,73 м2)
• СД с поражением органов-мишеней или >3 большими ФР; или СД1
с ранним началом и длительностью >20 лет
Рис. 5. Целевые уровни ХС ЛПНП в зависимости от категории сердечно-сосудистого риска согласно рекомендациям ESC/EAS 2019 г [1]. АД - артериальное давление, ОХС - общий ХС, СГХС - семейная ГХС, СД1 и СД2 - сахарный диабет 1-го и 2-го типов, СКФ - скорость клубочковой фильтрации, ФР - фактор риска, ХБП - хроническая болезнь почек.
росклеротической бляшки, что, в свою очередь, дополнительно снижает частоту сердечно-сосудистых событий, что и подтвердилось в исследованиях ODYSSEY OUTCOMES и FOURIER (Further Cardiovascular Outcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk) [12, 14]. Однако ряд специалистов высказывали опасение, что слишком низкий уровень ХС, который достигается при применении ингибиторов PCSK9, может привести к нарушению синтеза элементов мозговой ткани и к нарушению когнитивных функций. Эти опасения не подтвердились при более детальном анализе этих исследований. Общий анализ рандомизированных контролируемых исследований, которые вошли в программу ODYSSEY, показал, что у пациентов, достигших уровня ХС ЛПНП <0,65 ммоль/л (25 мг/дл), по сравнению с уровнем >0,65 ммоль/л (25 мг/дл) наблюдалась аналогичная частота нежелательных явлений, включая неврологические и нейрокогнитивные нарушения, за исключением более высокой частоты формирования катаракты (2,6 против 0,8%) [21]. Далее, в исследовании EBBINGHAUS (Evaluating PCSK9 Binding Antibody Influence on Cognitive Health in High Cardiovascular Risk Subjects), являющемся частью большого клинического исследования FOURIER, были получены данные о состоянии когнитивных функций на фоне интенсивного снижения уровня липидов [12, 22]. В общей сложности 1204 из 27 564 пациентов, включенных в основное исследование FOURIER, наблюдались в течение 19 мес, а их когнитивные функции тестировались исходно и в конце исследования. Не было выявлено существенных различий между группами ни по одному из оцениваемых тестов памяти (исполнительная функция, ра-
бочая память, эпизодическая память или психомоторная скорость), несмотря на выраженное снижение уровня ХС ЛПНП с помощью эволокумаба. Хотя в очередной раз не было обнаружено никакой связи между уровнем ХС ЛПНП и когнитивными нарушениями, остается неясным, можно ли экстраполировать эти результаты за пределы нескольких лет наблюдения и на пациентов, подверженных повышенному риску снижения когнитивных способностей (возраст >75 лет, очень высокий риск АССЗ, ишемический или геморрагический инсульт в анамнезе) [23]. Для того чтобы сделать окончательные выводы, необходимо продолжать наблюдение в группах более высокого риска развития когнитивных нарушений.
Динамика рекомендаций по липидснижающей терапии
В клинических рекомендациях ЕЭС/ЕАЭ по дислипиде-миям подчеркивается (в качестве рекомендации класса 1А с обязательностью исполнения) необходимость снижения уровня ХС ЛПНП с помощью препаратов, в первую очередь увеличивающих активность или количество функционирующих ЛПНП-Р (статины, эзетимиб и ингибиторы РСЭК9), что, в свою очередь, уменьшает уровень ХС ЛПНП и апо-липопротеина В [1]. Это связано с доказательством в ходе клинических исследований того, что стратегия лечения на основе этих препаратов снижает риск сердечно-сосудистых событий, их основной механизм действия соответствует наиболее распространенному виду дислипидемии в отличие от терапии препаратами с другими антилипид-ными механизмами с недоказанной эффективностью [24].
Согласно ныне действующим российским и европейским рекомендациям по коррекции дислипидемии, следует достигать более низких уровней ХС ЛПНП (рис. 5) [1, 4]. Оптимальное лечение должно соответствовать степени сердечно-сосудистого риска пациента. Новые, более строгие цели коррекции ХС ЛПНП у пациентов с высоким риском (снижение уровня ХС ЛПНП на >50% по сравнению с исходным и <1,8 ммоль/л (<70 мг/дл)) и очень высоким риском (снижение уровня ХС ЛПНП на >50% по сравнению с исходным и <1,4 ммоль/л (<55 мг/дл)) развития осложнений АССЗ вызвали необходимость применения комбинированного лечения с максимально переносимой дозой интенсивно действующих статинов (розувастатин, атор-вастатин) сначала с эзетимибом, а затем с ингибитором PCSK9 для достижения этих целей. Более того, для пациентов экстремально высокого риска, у которых, несмотря на оптимальную гиполипидемическую терапию и/или достигнутый уровень ХС ЛПНП <1,4 ммоль/л, повторно возникают сердечно-сосудистые осложнения в течение 2 лет, может быть рассмотрен еще более низкий целевой уровень ХС ЛПНП - <1,0 ммоль/л [1, 4].
Эффективной тактикой снижения уровня ХС ЛПНП до целевых значений является добавление эзетимиба к ста-тину вместо титрования его дозы. В рандомизированном клиническом двойном слепом исследовании 440 пациентов с умеренно высоким/высоким риском были рандо-мизированы в группы повышения дозы розувастатина в режиме монотерапии (с 5 до 10 мг или с 10 до 20 мг) или розувастатина (с 5 до 10 мг) в комбинации с эзетимибом (10/10 мг) в течение 6 нед [25]. На рис. 6 представлены основные результаты этого исследования. Хорошо видно, что стратегия присоединения эзетимиба дает гораздо более выраженный гиполипидемический эффект по сравнению со стратегией удвоения дозы розувастатина. Метаанализ целого ряда подобных исследований показал, что присоединение эзетимиба к статинам приводит к безопасному дополнительному снижению уровня ХС ЛПНП на 23% [26]. Особо следует отметить более высокую безопасность при присоединении эзетимиба к статинам по сравнению с увеличением дозы статинов.
В резолюции недавно состоявшегося заседания Национального совета экспертов на тему "Актуальные вопросы интенсификации гиполипидемической терапии" активно обсуждалось использование современных комбинаций ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) с ингибитором всасывания ХС эзетимибом и препаратов группы ингибиторов PCSK9 в достижении целей лечения дислипидемии [27]. Большое внимание уделялось поиску новых возможностей оптимизации лечения пациента с ОКС для повышения качества и эффективности липидснижающей терапии.
Эксперты также обратили внимание на необходимость решения всё еще актуальной проблемы повышения эффективности и приверженности терапии пациентов для
Удвоенная доза розувастатина (объединенные данные 10 + 20 мг)
Добавление эзетимиба (10 мг) к розувастатину (объединенные данные 5 + 10 мг)
g ^ -5
Ii
g«5 -10 à т О S
v u.
о <D
S
CD С S I
ÉÉ
-15
-20
-25 L
-21,0
(n = 219)
p < 0,001
Рис. 6. Изменение исходного уровня ХС ЛПНП через 6 нед. Интенсификация гиполипидемической терапии: добавление эзетимиба к статину эффективнее удвоения дозы ста-тина [25]. В рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании в параллельных группах 440 пациентов с умеренно высоким/высоким риском были рандомизиро-ваны для повышения дозы розувастатина в режиме монотерапии (с 5 до 10 мг или с 10 до 20 мг) или розувастатина (с
5 до 10 мг) в комбинации с эзетимибом (10/10 мг) в течение
6 нед. Исследование проводили в Северной Америке и Европе. Первичная конечная точка: процент изменения уровня ХС ЛПНП относительно исходного.
достижения целевых уровней ХС ЛПНП. Одним из методов решения этой проблемы может быть стратегия ранней интенсификации липидснижающей терапии, включающей в себя стартовое назначение комбинаций препаратов (ста-тин + эзетимиб, статин + эзетимиб + ингибитор PCSK9) у пациентов очень высокого риска, что может позволить врачу как можно быстрее достичь целевых показателей у пациента, не теряя времени на шаги по титрованию дозы статинов и поэтапному усилению терапии. Следует отметить, что такой подход к более раннему назначению комбинированной терапии во многом совпадает с точкой зрения ведущих специалистов-липидологов ESC, которые недавно представили новый алгоритм гиполипидемической терапии (рис. 7) с использованием комбинаций препаратов в качестве стартового лечения пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском [28].
На совете экспертов также уделили внимание ожидаемой в 2022 г. фиксированной комбинации розувастатина и эзетимиба (препарат Зенон компании Санофи). В отличие от существующих на рынке РФ это первая истинная фиксированная комбинация розувастатина и эзетимиба в одной таблетке [29, 30]. Сочетание двух липидснижаю-щих лекарственных средств в одной таблетке способствует повышению приверженности лечению. Доказано, что использование фиксированной комбинации статина с эзетимибом у пациентов очень высокого риска на 9% эф-
Оценка исходного сердечно-сосудистого риска
Пациенты очень высокого риска Пациенты экстремально высокого риска
Стартовая терапия статин + эзетимиб* Стартовая терапия статин + эзетимиб + + ингибитор PCSK9**
Достигнут ли ЦУ ХС ЛПНП?
Нет
Добавление ингибитора PCSK9
Рис. 7. Алгоритм назначения стартовой комбинированной липидснижающей терапии у пациентов с очень высоким риском (по [28]). * У пациентов с непереносимостью статинов следует рассмотреть возможность применения эзетимиба + бемпедоевой кислоты или таргетной терапии PCSK9. ** Моноклональные антитела, ингибирующие PCSK9, или терапия ингибирующими PCSK9 малыми интерферирующими РНК. ЦУ - целевой уровень.
фективнее аналогичной свободной комбинации [31]. Это в значительной степени улучшает и контроль дислипидемии. По мнению экспертов, фиксированная комбинация статина и эзетимиба в одной таблетке позволит также снизить риск нежелательных эффектов статина, которые нарастают по мере титрования доз до максимальных. Также предлагается применять стартовую комбинированную липидснижаю-щую терапию у пациентов, у которых достижение целевого уровня ХС ЛПНП изначально невозможно с помощью монотерапии статинами, а в случае выбора комбинации статина с эзетимибом предпочтительно назначение в одной таблетке [27].
Заключение
В клинических исследованиях последних лет убедительно продемонстрирована эффективность и безопасность достижения более низких уровней ХС ЛПНП с тезисом "чем выше риск пациента, тем больше преимуществ более выраженного снижения уровня ХС ЛПНП". Комбинированная терапия статинами и эзетимибом (интенсивная гиполипидемическая терапия) должна быть "золотым стандартом" лечения пациентов очень высокого риска, поскольку она значительно увеличивает шансы на достижение новых целевых показателей ХС ЛПНП. Высокоинтенсивный статин плюс эзетимиб, особенно в виде фиксированной комбинации (розувастатин + эзетимиб), обеспечивает значительное снижение концентрации ХС ЛПНП (в среднем на 65%) при сопоставимом или даже более благоприятном профиле безопасности, чем монотерапия статинами высокой интенсивности.
В новых клинических рекомендациях ESC/EAS и Российского кардиологического общества взят курс на более раннее и интенсивное снижение уровня ХС ЛПНП, в том числе с использованием при необходимости комбинированной терапии (статины, эзетимиб и ингибиторы PCSK9), что, как ожидается, приведет к максимально достижимому уменьшению количества случаев АССЗ и их осложнений, особенно у пациентов с более высоким риском, а также к улучшению состояния здоровья населения.
Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Список литературы
1. Mach F, Baigent C, Catapano AL, Koskinas KC, Casula M, Badi-mon L, Chapman MJ, De Backer GG, Delgado V, Ference BA, Graham IM, Halliday A, Landmesser U, Mihaylova B, Pedersen TR, Riccardi G, Richter DJ, Sabatine MS, Taskinen MR, Tokgozoglu L, Wiklund O; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS). European Heart Journal 2020 Jan;41(1):111-88.
2. Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, Ray KK, Packard CJ, Bruckert E, Hegele RA, Krauss RM, Raal FJ, Schunkert H, Watts GF, Borén J, Fazio S, Horton JD, Masana L, Nicholls SJ, Nordestgaard BG, van de Sluis B, Taskinen MR, Tokgözoglu L, Landmesser U, Laufs U, Wiklund O, Stock JK, Chapman MJ, Catapano AL. Low-density lipo-proteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. European Heart Journal 2017 Aug;38(32):2459-72.
3. US Preventive Services Task Force; Bibbins-Domingo K, Grossman DC, Curry SJ, Davidson KW, Epling JW Jr, Garcia FA, Gillman MW, Kemper AR, Krist AH, Kurth AE, Landefeld CS, LeFevre ML, Mangione CM, Phillips WR, Owens DK, Phipps MG, Pignone MP. Statin use for the primary prevention of cardiovascular disease in adults: US Preventive Services Task Force recommendation statement. JAMA 2016 Nov;316(19):1997-2007.
4. Национальное общество по изучению атеросклероза (НОА); Российское кардиологическое общество (РКО); Российская диабетическая ассоциация (РДА). Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации, VII пересмотр. Атеросклероз и дислипидемии 2020;1(38):7-40.
5. Lambert G, Sjouke B, Choque B, Kastelein JJ, Hov-ingh GK. The PCSK9 decade. Journal of Lipid Research 2012 Dec;53(12):2515-24.
6. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, McCagg A, White JA, Ther-oux P, Darius H, Lewis BS, Ophuis TO, Jukema JW, De Ferrari GM, Ruzyllo W, De Lucca P, Im K, Bohula EA, Reist C, Wiviott SD, Ter-shakovec AM, Musliner TA, Braunwald E, Califf RM; IMPROVE-IT Investigators. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. The New England Journal of Medicine 2015 Jun;372(25):2387-97.
7. Raal FJ, Hovingh GK, Catapano AL. Familial hypercholesterolemia treatments: Guidelines and new therapies. Atherosclerosis 2018 Oct;277:483-92.
8. Fernández-Friera L, Fuster V, López-Melgar B, Oliva B, García-Ruiz JM, Mendiguren J, Bueno H, Pocock S, Ibáñez B, Fernán-dez-Ortiz A, Sanz J. Normal LDL-cholesterol levels are associated with subclinical atherosclerosis in the absence of risk factors. Journal of the American College of Cardiology 2017 Dec;70(24):2979-91.
9. Visseren FLJ, Mach F, Smulders YM, Carballo D, Koskinas KC, Bäck M, Benetos A, Biffi A, Boavida JM, Capodanno D, Cosyns B, Crawford C, Davos CH, Desormais I, Di Angelantonio E, Franco OH, Halvorsen S, Hobbs FDR, Hollander M, Jankowska EA, Michal M, Sacco S, Sattar N, Tokgozoglu L, Tonstad S, Tsioufis KP, van Dis I,
van Gelder IC, Wanner C, Williams B; ESC National Cardiac Societies; ESC Scientific Document Group. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: developed by the Task Force for cardiovascular disease prevention in clinical practice with representatives of the European Society of Cardiology and 12 medical societies; with the special contribution of the European Association of Preventive Cardiology (EAPC). European Heart Journal 2021 Sep;42(34):3227-337.
10. Navarese EP, Kolodziejczak M, Kereiakes DJ, Tantry US, O'Connor C, Gurbel PA. Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 monoclonal antibodies for acute coronary syndrome: a narrative review. Annals of Internal Medicine 2016 May;164(9):600-7.
11. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators; Mihaylova B, Emberson J, Blackwell L, Keech A, Simes J, Barnes EH, Voysey M, Gray A, Collins R, Baigent C. The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: me-ta-analysis of individual data from 27 randomised trials. The Lancet 2012 Aug;380(9841):581-90.
12. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, Honarpour N, Wiviott SD, Murphy SA, Kuder JF, Wang H, Liu T, Wasserman SM, Sever PS, Peder-sen TR; FOURIER Steering Committee and Investigators. Evolocum-ab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. The New England Journal of Medicine 2017 May;376(18):1713-22.
13. Navarese EP, Robinson JG, Kowalewski M, Kotodziejczak M, An-dreotti F, Bliden K, Tantry U, Kubica J, Raggi P, Gurbel PA. Association between baseline LDL-C level and total and cardiovascular mortality after LDL-C lowering: a systematic review and meta-anal-ysis. JAMA 2018 Apr;319(15):1566-79.
14. Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, Bhatt DL, Bittner VA, Diaz R, Edelberg JM, Goodman SG, Hanotin C, Harrington RA, Jukema JW, Lecorps G, Mahaffey KW, Moryusef A, Pordy R, Quintero K, Roe MT, Sasiela WJ, Tamby JF, Tricoci P, White HD, Zeiher AM; ODYSSEY OUTCOMES Committees and Investigators. Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome. The New England Journal of Medicine 2018 Nov;379(22):2097-107.
15. Robinson JG, Farnier M, Krempf M, Bergeron J, Luc G, Averna M, Stroes ES, Langslet G, Raal FJ, El Shahawy M, Koren MJ, Lepor NE, Lorenzato C, Pordy R, Chaudhari U, Kastelein JJ; ODYSSEY LONG TERM Investigators. Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events. The New England Journal of Medicine 2015 Apr;372(16):1489-99.
16. Gu X, Li Y, Chen S, Yang X, Liu F, Li Y Li J, Cao J, Liu X, Chen J, Shen C, Yu L, Huang J, Lam TH, Fang X, He Y, Zhang X, Lu X, Wu S, Gu D. Association of lipids with ischemic and hemorrhagic stroke: a prospective cohort study among 267 500 Chinese. Stroke 2019 Dec;50(12):3376-84.
17. Amarenco P, Bogousslavsky J, Callahan A 3rd, Goldstein LB, Hennerici M, Rudolph AE, Sillesen H, Simunovic L, Szarek M, Welch KMA, Zivin JA; Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) Investigators. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. The New England Journal of Medicine 2006 Aug;355(6):549-59.
18. Amarenco P, Kim JS, Labreuche J, Charles H, Abtan J, Bejot Y, Cabrejo L, Cha JK, Ducrocq G, Giroud M, Guidoux C, Hobeanu C, Kim YJ, Lapergue B, Lavallee PC, Lee BC, Lee KB, Leys D, Ma-hagne MH, Meseguer E, Nighoghossian N, Pico F, Samson Y, Sibon I, Steg PG, Sung SM, Touboul PJ, Touze E, Varenne O, Vi-
caut E, Yelles N, Bruckert E; Treat Stroke to Target Investigators. A comparison of two LDL cholesterol targets after ischemic stroke. The New England Journal of Medicine 2020 Jan;382(1):9.
19. Richardson K, Schoen M, French B, Umscheid CA, Mitchell MD, Arnold SE, Heidenreich PA, Rader DJ, deGoma EM. Statins and cognitive function: a systematic review. Annals of Internal Medicine 2013 Nov;159(10):688-97.
20. Samaras K, Makkar SR, Crawford JD, Kochan NA, Slavin MJ, Wen W, Trollor JN, Brodaty H, Sachdev PS. Effects of statins on memory, cognition, and brain volume in the elderly. Journal of the American College of Cardiology 2019 Nov;74(21):2554-68.
21. Robinson JG, Rosenson RS, Farnier M, Chaudhari U, Sasiela WJ, Merlet L, Miller K, Kastelein JJP. Safety of very low low-density lipoprotein cholesterol levels with alirocumab: pooled data from randomized trials. Journal of the American College of Cardiology 2017 Feb;69(5):471-82.
22. Giugliano RP, Mach F, Zavitz K, Kurtz C, Im K, Kanevsky E, Schneider J, Wang H, Keech A, Pedersen TR, Sabatine MS, Sever PS, Robinson JG, Honarpour N, Wasserman SM, Ott BR; EBBINGHAUS Investigators. Cognitive function in a randomized trial of evolocum-ab. The New England Journal of Medicine 2017 Aug;377(7):633-43.
23. Robinson JG. Low LDL-C levels: likely no short-term cognitive harm. Journal of the American College of Cardiology 2020 May;75(18):2294-96.
24. Ference BA, Kastelein JJP, Catapano AL. Lipids and lipoproteins in 2020. JAMA 2020 Aug;324(6):595-6.
25. Bays HE, Davidson MH, Massaad R, Flaim D, Lowe RS, Tershako-vec AM, Jones-Burton C. Safety and efficacy of ezetimibe added on to rosuvastatin 5 or 10 mg versus up-titration of rosuvastatin in patients with hypercholesterolemia (the ACTE study). The American Journal of Cardiology 2011 Aug;108(4):523-30.
26. Morrone D, Weintraub WS, Toth PP, Hanson ME, Lowe RS, Lin J, Shah AK, Tershakovec AM. Lipid-altering efficacy of ezetimibe plus statin and statin monotherapy and identification of factors associated with treatment response: a pooled analysis of over 21,000 subjects from 27 clinical trials. Atherosclerosis 2012 Aug;223(2):251-61.
27. Бойцов С.А., Воевода М.И., Гуревич В.С., Дупляков Д.В., Ежов М.В., Карпов Ю.А., Кашталап В.В., Недогода С.В., Сер-гиенко И.В. Актуальные вопросы интенсификации гиполипи-демической терапии. Атеросклероз и дислипидемии 2022;1.
28. Ray KK, Reeskamp LF, Laufs U, Banach M, Mach F, Tokgözoglu LS, Connolly DL, Gerrits AJ, Stroes ESG, Masana L, Kastelein JJP. Combination lipid-lowering therapy as first-line strategy in very high-risk patients. European Heart Journal 2021 Oct;ehab718. doi: 10.1093/eurheartj/ehab718. Online ahead of print.
29. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Зенон®. Регистрационное удостоверение: ЛП-005850 от 11.11.2020.
30. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Розулип® Плюс. Регистрационное удостоверение: ЛП-№(000228)-(РГ-RU) от 14.05.2021.
31. Katzmann JL, Sorio-Vilela F, Dornstauder E, Fraas U, Smieszek T, Zappacosta S, Laufs U. Non-statin lipid-lowering therapy over time in very-high-risk patients: effectiveness of fixed-dose statin/eze-timibe compared to separate pill combination on LDL-C. Clinical Research in Cardiology 2020 Sep 19. doi: 10.1007/s00392-020-01740-8. Online ahead of print.
Efficacy and Safety of Achieving Novel Low-density
Lipoprotein Cholesterol Target Levels: The Role of Combination Therapy
Yu.A. Karpov
Prolonged exposure to high levels of low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) leads to atherosclerotic plaque formation, which causes a wide range of symptoms and diseases, depending on the damage to a certain vascular bed - coronary, cerebral, renal arteries, arteries of the lower extremities. Over the past decades, lowering LDL-C levels with statins, ezetimibe, and PCSK9 inhibitors has been demonstrated to be associated with a significant reduction in the risk of atherosclerotic cardiovascular disorders and related complications. Moreover, more intensive lipid-lowering therapy, the strategy of combined use of drugs with different mechanisms of action in particular, has been demonstrated to be more effective in preventing fatal and non-fatal cardiovascular events. This paper reviews the new concept of active lipid-lowering therapy with earlier use of drug combinations, including fixed-dose combinations of statins and ezetimibe.
Key words: low-density lipoprotein cholesterol, atherosclerosis, lipid-lowering drugs, PCSK9 inhibitors, combination of rosuvastatin and ezetimibe.
