CC BY
47
CC1
CD
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
RESEARCH ARTICLE | НАУЧНАЯ СТАТЬЯ
-ч Принята 30.08.2021 | Accepted 30.08.2021
1 УДК 1 618.3-06
NEW CORONOVIRUS INFECTION: CLINICAL AND PATHOGENETIC ASPECTS OF COVID-19 IN PREGNANT WOMEN
AllakhyarovD.Z., Petrov Yu.A., Chernavsky V.V.
Rostov State Medical University, Rostov-on-Don, Russian Federation
НОВАЯ КОРОНОВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ: КЛИНИЧЕСКИЕ И ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ТЕЧЕНИЯ COVID-19 У БЕРЕМЕННЫХ
Аллахяров Д.З., Петров Ю.А., Чернавский В.В.
ФГБОУ ВО "Ростовский государственный медицинский университет", г. Ростов-на-Дону, Российская Федерация
Abstract. This article presents reviews of literature sources on the clinical and pathogenetic aspects of the course of a new coronovirus infection in pregnant women, in order to analyze the features of the course of COVID-19 in pregnant women and to assess the impact of infection on the body of a woman and a fetus. Pregnancy is a special physiological condition, during which a number of changes occur in the body, not only in the hormonal status, but also in the immune system. The urgency of this problem is due to the high prevalence of new coronavirus infection among the population. On March 12, 2020, the World Health Organization (WHO), as a result of the dynamic development of the epidemic in many countries and continents, declared a global pandemic of the contagious disease COVID-19 caused by the SARS-CoV-2 virus. According to available studies, pregnant women are more susceptible to a more severe course of infectious diseases affecting the upper respiratory tract. According to various studies, a new coronavirus infection can lead to premature birth, miscarriage, and preeclampsia. Separate studies show increased mortality in pregnant women diagnosed with COVID-19. The SARS-CoV-2 virus does not have a direct teratogenic effect on the fetus, but it can indirectly lead to harmful effects on the developing organism. Special
Аннотация. В данной статье представлены обзоры литературных источников по вопросу клинических и патогенетических аспектов течения новой короновирусной инфекции у беременных женщин, с целью проанализировать особенности течения COVlD-19 у беременных и оценить влияние инфекции на организм женщины и плода. Беременность является особым физиологическим состоянием, во время которого в организме происходит ряд изменений не только в гормональном статусе, но и в иммунной системе. Актуальность данной проблемы обусловлена большой распространенностью новой короновирусной инфекции среди населения. 12 марта 2020 года Всемирной Организацией Здравоохранения (ВОЗ) в результате динамичного развития эпидемии во многих странах и континентах была объявлена глобальная пандемия контагиозного заболевания COVlD-19, вызванного вирусом SARS-CoV-2. Согласно имеющимся исследованиям, беременные женщины подвержены более тяжелому течению инфекционных заболеваний, поражающих верхние дыхательные пути. По различным исследованиям новая короновирусная инфекция может приводить к преждевременным родам, выкидышу, а также к
attention should be paid to the issue of vaccination of pregnant women against a new coronavirus infection, at the moment there is no accurate data on the effect of the vaccine on the body of the pregnant woman and the fetus. In this regard, the question of the impact of a new coronavirus infection on the course of pregnancy has become relevant.
Keywords: new coronavirus infection, pregnancy, angiotensin converting enzyme, preeclampsia, preterm birth
REFERENCES
[1] Belokrinitskaya T. E. Clinical course, maternal and neonatal outcomes of COVID-19 infection in pregnancy: an epidemiological study in Siberia and the Far East //Gynecology. - 2020. - T. 22. - №. 5.
[2] Ozdoeva M.-B., Petrov Yu.A., Kupina A.D. Pregnancy and childbirth in women infected with COVID-19 // Bulletin of the Dagestan State Medical Academy - 2020. - №. 4. - P. 57-62.
[3] Petrov Yu. A., Shatalov A. E., Kupina A.D. novel coronavirus pneumonia and pregnancy // Bulletin of the Surgut State University - 2020. - №. 2. - C. 8-12.
[4] Jafari M. Clinical characteristics and outcomes of pregnant women with COVID-19 and comparison with control patients: A systematic review and metaanalysis //Reviews in medical virology. - C. e2208.
[5] Diriba K., Awulachew E., Getu E. The effect of coronavirus infection (SARS-CoV-2, MERS-CoV, and SARS-CoV) during pregnancy and the possibility of vertical maternal-fetal transmission: a systematic review and meta-analysis //European journal of medical research. - 2020. - T. 25. - №. 1. - C. 1-14.
[6] West C. A., Sasser J. M., Baylis C. The enigma of continual plasma volume expansion in pregnancy: critical role of the renin-angiotensin-aldosterone system //American Journal of Physiology-Renal Physiology. - 2016. - T. 311. - №. 6. - C. F1125-F1134.
[7] Garovic V. D. Incidence and long-term outcomes of hypertensive disorders of pregnancy //Journal of the American College of Cardiology. - 2020. - T. 75. -№. 18. - C. 2323-2334.
[8] Klok F. A. Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19 //Thrombosis research. - 2020. - T. 191. - C. 145-147.
[9] Narang K. SARS-CoV-2 infection and COVID-19 during pregnancy: a multidisciplinary review //Mayo Clinic Proceedings. - Elsevier, 2020.
[10] New coronavirus infection SARS-CoV-2: Influence on the pregnancy course Goncharova M.A., Petrov
преэклампсие. Отдельные исследования показывают повышенную смертность беременных женщин с диагнозом COVЮ-19. Вирус SARS-CoV-2 не оказывает прямого тератогенного воздействия на плод, однако он опосредовано может приводить к вредным влияниям на формирующийся организм. Отдельного внимания заслуживает вопрос вакцинации беременных женщин против новой короновирусной инфекции, на данный момент нет точных данных о влиянии вакцины на организм беременной и плода. В связи с этим стал актуальным вопрос о влиянии новой короновирусной инфекции на течение беременности.
Ключевые слова: новая короновирусная инфекция, беременность, ангиотензинпревращающий фермент, преэклампсия, преждевременные роды.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
[1] Белокриницкая Т. Е. и др. Динамика эпидемического процесса и течение новой коронавирусной инфекции COVID-19 у беременных Дальневосточного и Сибирского федеральных округов //Гинекология. - 2020. - Т. 22. - №. 5..
[2] Оздоева И. М. Б., Петров Ю. А., Купина А. Д. Беременность и роды у женщин, инфицированных COVID-19 //Вестник Дагестанской государственной медицинской академии. - 2020. - №. 4. - С. 57-62.
[3] Петров Ю. А., Шаталов А. Е., Купина А. Д. Новая коронавирусная инфекция и беременность //Вестник СурГУ. Медицина. - 2020. - №. 2. - С. 8-12.
[4] Jafari M. Clinical characteristics and outcomes of pregnant women with COVID-19 and comparison with control patients: A systematic review and meta-analysis //Reviews in medical virology. - С. e2208.
[5] Diriba K., Awulachew E., Getu E. The effect of coronavirus infection (SARS-CoV-2, MERS-CoV, and SARS-CoV) during pregnancy and the possibility of vertical maternal-fetal transmission: a systematic review and meta-analysis //European journal of medical research. - 2020. - Т. 25. - №. 1. - С. 1-14.
[6] West C. A., Sasser J. M., Baylis C. The enigma of continual plasma volume expansion in pregnancy: critical role of the renin-angiotensin-aldosterone system //American Journal of Physiology-Renal Physiology. - 2016. - Т. 311. - №. 6. - С. F1125-F1134.
[7] Garovic V. D. Incidence and long-term outcomes of hypertensive disorders of pregnancy //Journal of the American College of Cardiology. - 2020. - Т. 75. -№. 18. - С. 2323-2334.
[8] Klok F. A. Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19
Yu.A. Chief Physician of the South of Russia. 2020. № 4 (74). P. 27-31 Goncharova M.A. The course of pregnancy with a new coronavirus infection / Goncharova M.A., Petrov Yu.A., Arndt I.G. // Healthy mother - healthy offspring: collection of materials of the intra-university scientific and practical conference, Rostov-on-Don, February 06, 2020 / "Rostov State Medical University". - Rostov-on-Don: Rostov State Medical University,
[11] Steinhoff M. C. Year-round influenza immunisation during pregnancy in Nepal: a phase 4, randomised, placebo-controlled trial //The Lancet infectious diseases. - 2017. - Т. 17. - №. 9. - С. 981-989.
[12] Smith D. D. Exclusion of pregnant women from clinical trials during the coronavirus disease 2019 pandemic: a review of international registries //American journal of perinatology. - 2020. - Т. 37. -№. 8. - С. 792.
[13] The Moderna COVID-19 (mRNA-1273) vaccine: what you need to know. World Health Organization. January 26, 2021. Accessed February 2, 2021. URL: https://www.who.int/news-room/feature-stories/detail/the-moderna-covid- 19-mrna-1273 -vaccine-what-you-need-to-know (date of the application: 14.06.2021).
//Thrombosis research. - 2020. - Т. 191. - С. 145147.
[9] Narang K. SARS-CoV-2 infection and COVID-19 during pregnancy: a multidisciplinary review //Mayo Clinic Proceedings. - Elsevier, 2020.
[10] Новая коронавирусная инфекция SARS-COV-2: Влияние на течение беременности Гончарова М.А., Петров Ю.А. Главный врач Юга России. 2020. № 4 (74). С. 27-31. Гончарова, М. А. Течение беременности при новой коронавирусной инфекции / М. А. Гончарова, Ю. А. Петров, И. Г. Арндт // Здоровая мать -здоровое потомство: сборник материалов внутривузовской научно-практической конференции, Ростов-на-Дону, 06 февраля 2020 года / ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет». - Ростов-на-Дону: Ростовский государственный медицинский университет, 2020. - С. 116-125.
[11] Steinhoff M. C. Year-round influenza immunisation during pregnancy in Nepal: a phase 4, randomised, placebo-controlled trial //The Lancet infectious diseases. - 2017. - Т. 17. - №. 9. - С. 981-989.
[12] Smith D. D. Exclusion of pregnant women from clinical trials during the coronavirus disease 2019 pandemic: a review of international registries //American journal of perinatology. - 2020. - Т. 37. - №. 8. - С. 792.
[13] The Moderna COVID-19 (mRNA-1273) vaccine: what you need to know. World Health Organization. January 26, 2021. Accessed February 2, 2021. URL: https://www.who.int/news-room/feature-stories/detail/the-moderna-covid- 19-mrna-1273-vaccine-what-you-need-to-know (дата обращения: 14.06.2021).
Author Contributions. Allakhyarov D.Z. - literature review, writing a text; Petrov YuA. - research concept and design, text editing; Chernavsky V.V. - collection and processing of materials, analysis of the data obtained. Conflict of Interest Statement. The authors declare no conflict of interest.
Allakhyarov D.Z. — SPIN ID: 4637-5823; ORCID ID: 0000-0003-0539-8911
Sphere of scientific interests, number of main publications: study ofpathophysiological processes in obstetrics. Petrov Yu.A. — SPIN-ID: 1582-0468; ORCID ID: 0000-0002-2348-8809
Sphere of scientific interests, number of main publications: study of pathophysiological processes in obstetrics and gynecology, more than 50 publications have been published, 14 of them in SCOPUS, 12 in WoS, 16 in the Higher Attestation Commission and 9 in conference proceedings.
Chernavsky V.V. — SPIN-ID: 2968-8570; ORCID-ID: 0000-0002-8773-0000
Sphere of scientific interests, number of main publications: study of pathophysiological processes in obstetrics and gynecology, more than 40 publications have been published, 10 of them in SCOPUS, 7 in WoS, 10 in the Higher Attestation Commission and 5 in conference proceedings.
Вклад авторов. Аллахяров Д.З. — обзор литературы, написание текста; Петров Ю.А. — концепция и дизайн исследования, редактирование текста; Чернавский В.В. — сбор и обработка материалов, анализ полученных данных.
Заявление о конфликте интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Аллахяров Д.З. — SPIN ID: 463 7-5823; ORCID ID: 0000-0003-0539-8911
Сфера научных интересов, количество основных публикаций: изучение патофизиологических процессов в акушерстве и гинекологии.
Петров Ю.А. — SPIN-ID: 1582-0468; ORCID ID: 0000-0002-2348-8809
Сфера научных интересов, количество основных публикаций: изучение патофизиологических процессов в акушерстве и гинекологии, опубликованы более 50 публикаций из них 14 в СКОПУС, 12 в WoS, 16 в ВАК и 9 в материалах конференций.
Чернавский В.В. — SPIN-ID: 2968-8570; ORCID-ID: 0000-0002-8773-0000
Сфера научных интересов, количество основных публикаций: изучение патофизиологических процессов в акушерстве и гинекологии, опубликованы более 40 публикаций из них 10 в СКОПУС, 7 в WoS, 10 в ВАК и 5 в материалах конференций.
For citation: Allakhyarov D.Z., Petrov Yu.A., Chernavsky V.V. NEW CORONOVIRUS INFECTION: CLINICAL AND PATHOGENETIC ASPECTS OF COVID-19 IN PREGNANT WOMEN // Medical & pharmaceutical journal "Pulse". 2021. Vol.23. №8. pp. 57-62. Doi: 10.26787/nydha-2686-6838-2021-23-8-57-62.
Для цитирования: Аллахяров Д.З., Петров Ю.А., Чернавский В.В. НОВАЯ КОРОНОВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ: КЛИНИЧЕСКИЕ И ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ТЕЧЕНИЯ ТО^-19 У БЕРЕМЕННЫХ // Медико-фармацевтический журнал "Пульс". 2021. Т23. №8. С. 57-62. Doi: 10.26787/nydha-2686-6838-2021-23-8-57-62.
Введение. Новая короновирусная инфекция, которая вызывается вирусом SARS-CoV-2 в 2019 году впервые была обнаружена в Китае у больных пневмонией, неизвестной на тот момент этиологией. В январе 2020 года вспышку COVID-19 Всемирная Организация Здравоохранения признает как, чрезвычайную ситуацию международного значения в области общественного здравоохранения. Эта проблема становится актуальной для врачей всех специальностей, в том числе и для врачей акушеров-гинекологов. По данным на август 2020 года доля беременных женщин с верифицированным диагнозом "Новая короновирусная инфекция" равняется 1,45% от общего числа беременных женщин в популяции. В 44,8% пневмония короновирусной этиологии была диагностирована у беременных женщин, 3,7% это пневмония с тяжелым течение. [1]
Вирус SARS-CoV-2 состоит их четырех ключевых белков: белок нуклеокапсида (NP), спайковый белок (S), малый мембранный белок (SM) и мембранный гликопротеин (M). Ключевым рецептором для вируса SARS-CoV-2 является ангиотензинпревращающий фермент 2. Располагаясь на клетках альвеолярного эпителия I и II типа ангиотензинпревращающий фермент 2 является основной мишенью для действия SARS-CoV-2. Что в конечном итоге приводит к внедрению вируса в организм и развитию респираторных симптомов заболевания. Диспепсические расстройства при COVID-19 так же обусловлены наличием
ангиотензинпревращающего фермента 2, но уже в клетках кишечника. Белок S состоящий из двух субъединиц: S1 и S2 обеспечивает слияние вируса с клеткой. Субъединица S1 определяет тропность вируса к клетке, а непосредственно слияние вируса с клеточной мембраной происходит с помощью S2 субъединицы. В клетке начинается репликация вируса и после образования новых вирусных частиц, они покидают клетку с помощью плазматической мембраны, через вирио-содержащие везикулы. [2]
Беременность сопровождается
значительными изменениями со стороны иммунной системы, которые обусловлены необходимостью поддерживать равновесие между сохранением толерантность к аллогенному плоду и способностью организма оказывать адекватный иммунный ответ на проникновение чужеродных микроорганизмов. Несмотря на, определенную иммуносупрессию, иммунная система беременной женщины достаточно на высоком уровне подготовлена к активной защите организма от проникновения чужеродных агентов: клетки врожденной иммунной системы (NK-клетки, моноциты) более
специализированно реагируют на вирусы. В противоположную сторону, некоторые адаптивные механизмы иммунной защиты организма во время беременности снижаются (уменьшается количество T-клеток). Одной из особенностей местного иммунитета во время беременности является незначительная гипертрофия и ограниченное расширение полей
легких, в связи с высоким уровнем эстрогенов и прогестерона. Этот процесс приводит к повышению восприимчивости организма к респираторным инфекциям. [3]
Клиническая картина COVID-19 у беременных женщин не имеет значительных отличий от классического клинического процесса в общей популяции. Однако, у беременных повышается риск развития осложнения течения беременности, который связан с физиологическими изменения во время беременности, в том числе с иммуносупрессией.
Частота преждевременных родов у пациенток с новой короновирусной инфекцией составляет 14,3-25,0%, преэклампсии - 5,9%, выкидышей - 14,5%, преждевременного разрыва плодных оболочек - 9,2% и задержки роста плода - 2,8-25,0%. Наиболее частым послеродовым осложнением у таких пациенток являются послеродовые кровотечения (54,5%). Операцией кесарева сечения родоразрешается более половины беременных (48-100%) [4].
По данным обзора К. Diriba (2020), в котором были описаны результаты 39 исследований у 1316 беременных женщин, среди самых частых клинических признаков у беременных с COVID-19 были кашель, лихорадка и миалгия с частотой от 30 до 97%. При лабораторном исследовании наиболее частые изменения проявлялись в виде лимфоцитопения и появлении С-реактивного белка (55-100%). [5]
В 2021 году M. Jafari было проведено крупное исследование, в котором приняли участие женщины в возрасте 28-37 лет, с подтвержденным диагнозом новой
короновирусной инфекции. Среди них 128 176 небеременных женщин, которым было проведено 228 исследований. А также 10 000 тысяч беременных женщин, со сроком беременности 3437 недель, им было выполнено 121 исследование. По результатам исследований было выявлено, что клинические проявления новой короновирусной инфекции в двух группах не имели значительных отличий. Однако, результаты исследований продемонстрировали повышенную частоту смертности беременных женщин, относительно небеременных: 11,3% против 6,4%. [4].
Ангиотензинпревращающий фермент 2 играет ключевую роль в превращении ангиотензина I в ангиотензин 1-9 и ангиотензин II в ангиотензин 1-7. Гормональный статус нормальной беременности характеризуется ранним повышением всех компонентов ренин-
ангиотензин-альдостероновой системы, включая ангиотензинпревращающий фермент 2. Это повышает вероятность того, что беременные женщины могут подвергаться большему риску заражения SARS-CoV-2. Кроме того, низкое кровяное давление у беременных женщин поддерживается за счет баланса между рефрактерностью к прессорным эффектам ангиотензина II и повышенным уровнем ангиотензина 1 -7, который проявляет системные сосудорасширяющие реакции [6]. При преэклампсии, специфическое для беременности гипертензивное расстройство, которое выявляется у 3,5% беременных женщин, клинически характеризуется мультисистемным вовлечением и, как правило, протеинурией; этот баланс нарушается с чрезмерно выраженной реакцией артериального давления на ангиотензин II. Преэклампсия при новой короновирусной инфекции также была связана со снижением уровня ангиотензина 1 -7 в плазме крови матери [7], поскольку SARS-CoV-2 не только связывается с ангиотензинпревращающим ферментом 2, но и вызывает его пониженную регуляцию. Инфекции во время беременности могут потенцировать аномалии ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, то есть увеличение выработки ангиотензина II со снижением ангиотензина 1 -7, что и присутствует при преэклампсии.
COVID-19 и преэклампсия имеют дополнительные общие механизмы, включая дисфункцию эндотелиальных клеток и нарушения свертывания крови.
Примечательно, что рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2 также экспрессируются эндотелиальными клетками, а инфекция эндотелиальных клеток и опосредованное иммунными клетками повреждение эндотелия были недавно описаны в случаях новой короновирусной инфекции. Преэклампсия на фоне новой короновирусной инфекции может инициировать микрососудистую дисфункцию, вызывая эндотелиит. Возникает системное воспаление и микроциркуляторная дисфункция, характеризующаяся
вазоконстрикцией и обусловленной ею ишемией. Это может еще больше способствовать прокоагулопатическому состоянию, о чем свидетельствуют высокие показатели тромбоза глубоких вен, инсульта и тромбоэмболии легочной артерии, которые все чаще регистрируются у пациентов с COVID-19 [8].
Сроки заражения во время беременности могут вызывать различия в иммунных реакциях матери, вирусном клиренсе и, в конечном счете, перинатальных исходах. Поскольку первый и третий триместры являются провоспалительными для содействия имплантации и родам, беременные женщины, инфицированные SARS-CoV-2 в течение этих триместров, могут подвергаться более высокому риску усиленных реакций на вирус (цитокиновый шторм). Кроме того, высокий уровень стресса и воспаления возникает во время родов, а физиологические изменения, которые происходят в организме матери после рождения ребенка, могут привести к ухудшению течения COVID-19 после родов. Это наблюдалось клинически, когда беременные женщины с легкими симптомами при поступлении в больницу для родов требовали послеродовой госпитализации по поводу респираторных симптомов. [9].
Существуют противоречивые данные относительно вертикальной передачи вируса; однако исследования других коронавирусных инфекций во время беременности показывают, что внутриутробная передача не происходит [10]
Воспалительные иммунные реакции, генерируемые вирусной инфекцией во время беременности, могут оказывать негативное влияние на развитие мозга плода, так как возможен риск преждевременных родов. Хотя плацентарная передача вируса может и не происходить при инфекции SARS-CoV-2, другие краткосрочные и долгосрочные последствия воспаления могут отрицательно сказаться на развивающемся плоде.
Вакцинация во время беременности достаточно распространена. С целью профилактики развития инфекционного заболевания, беременные женщины часто прививаются от вируса гриппа. Практика и наблюдения показали, что такой подход обеспечивает снижение частоты заболеваемости гриппом в группах вакцинированных беременных женщин на 19%. [11]
Вопрос о целесообразности вакцинации беременных женщин вакцинами против COVD-19
остается открытым. Связано это с тем, что беременные и кормящие женщины не участвовали в разработке и клинической оценке вакцин и методов лечения COVID-19. [12] Однако, несмотря на отсутствие достоверной информации, касательно, отрицательного воздействия вакцины на организм беременной женщины и плода, нет абсолютного противопоказания для вакцинации. 29 января 2021 года Всемирная Организация Здравоохранения выступила с заявлением: "Беременные женщины с высоким риском заражения SARS-CoV-2 (например, работники здравоохранения) или имеющие сопутствующие заболевания, которые увеличивают их риск тяжелого заболевания, могут быть вакцинированы, после консультации со своим лечащим врачом".[13]
Особенности течения новой
короновирусной инфекции у беременных женщин еще до конца не изучено, однако уже на этом этапе мы можем сделать некоторые выводы: беременности — это особый процесс, при котором понятие физиологической нормы, может несколько отклоняться от привычных значений, что следует иметь ввиду, при диагностике и лечении COVID-19. По результатам исследований становится понятно, что клиническая картина новой короновирусной инфекции у беременных не имеет значительных отличий от небеременных женщин. При этом, сам инфекционный процесс может влиять на течение и исход беременности, приводя к преждевременным родам, выкидышу, а также к преэклампсие, которая патогенетический связана с развитием инфекционного процесса, вызванного SARS-CoV-2. Так же отмечается повышенная смертность беременных женщин с новой короновирусной инфекцией. А профилактическое вакцинирование беременных женщин происходит лишь по строгим показаниям, и не имеет за собой доказательной базы, касательно безопасности по отношению к матери и плоду. Данная тема является достаточно актуальной, так как остается еще множество вопросов, на которые сейчас нет ответов.
Corresponding Author: Petrov Yuri Alekseevich - Doctor of Medical Sciences, Head of the Department of Obstetrics and Gynecology, Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education "Rostov State Medical University" of the Ministry of Health of the Russian Federation, Rostov-Don
E-mail: mr. [email protected]
Ответственный за переписку: Петров Юрий Алексеевич — д.м.н, заведующий кафедры акушерства и гинекологии, ФГБОУ ВО «Ростовский Государственный Медицинский Университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Ростов-на-Дону
E-mail: [email protected]
