CC BY
20
УДК 612.112.94
Маслянко Р.П., д.б.н, професор, Юсера Я.В., д.вет.н., доцент,
Божик Л.Я., к.вет.н., асистент, Романович М.С., к.вет.н, доцент© Лъв\всъкий нацюналънийутеерситет ветеринарногмедицини та бютехнологт
Iмет С.З. Гжицъкого
НОВА СУБПОПУЛЯЦ1Я ЕФЕКТОРНИХ СД4+ Л1МФОЦИТ1В IIX РОЛЬ
В 1МУН1ТЕТ1
В оглядг наведено дат про Т-гелперних 17 (Тг 17) лгмфоцитгв, якг в1д1граютъ важливу роль в мехатзмах гмуттету проти збудниюв позаклтинних тфекцш, штдливих грибтв, алерг1чних / ауто1мунних захворюванъ. Система Тг 17-Трег може бути одним з основних регулятор1в запального потенщалу тканин, визначати характер ¡мунног вгдповгдг на р1зт антигени.
Ключов1 слова: Т-гелпери 17, гмуттет, гмунодефщити
На пщстав1 вивчення цитоюшв, як1 продукуються ¿мунокомпетентними кл1тинами в останш роки, дозволили виявити ряд нових субпопуляцш Т-л1мфоцит1в, зокрема Т-гелпери 17 (Тг 17). Отримаш до цього часу даш, пщсумоваш та узагальнеш в численних оглядових працях [1, 5, 9, 20, 21, 12], дозволяють вщнести Тг 17 до ключових фактор ¿в ¿мунного патогенезу [15] та найбшьш виражених фактор1в ¿мунного запалення.
Встановлено, що основш цитокши ТИ 17-1Л-17, 1Л-21 1 1Л-22, а 1Л-17 в свою чергу - е одним ¿з основних протизапальних цитоюшв. Дшчи на макрофаги, ендотел1альш, еттел1альш та ф1бробластичш кл1тини 1Л-17 шдукуе в них синтез 1Л-6, 1Л-1Р, ТКР-а та ряд хемоюшв I простагландишв перетворюючи в активних учасниюв запально! реакцп. Утвореш мед1атори стимулюють м1грацш в тканини нейтрофщьних гранулоцит1в I розвиток запалення.
Аутокринним стимулятором ТИ 17 е 1Л-21, кр1м цього вш виявляе регуляторний I стимулюючий ефекти на кл1тини ¿мунно! системи. Вш е необхщним для термшально! диференщацп В-л1мфоцит1в у антитшоутворююч1 кл1тини та для продукци ¿муноглобулмв.
1Л-22, в свою чергу, активуе продукцш антибактер1альних I антигрибкових захисних пептид1в I цитоюшв ештел1альними кл1тинами та стимулюе процеси 1х регуляцп. Багато ефект1в 1Л-22 потенцшються одночасно д1ею 1Л-17.
ТИ 17 вщр1зняеться вщ вщомих рашше ТИ 1 I ТИ 2 не лише спектром продукуючих цитоюшв, але й мехашзмом диференщацп та необхщними для цього транскрипцшними факторами.
© Маслянко Р.П., Клсера Я.В., Божик Л.Я., Романович М.С., 2012
220
Встановлено, що неактивш Т-л1мфоцити диференцшються в Th 17, якщо одночасно з антигеном, який представляеться дендритною кл1тиною, на них д1е 1Л-6 i TGF-ß, а для стабшзацп фенотипу та функцп Th 17 потр1бна додаткова д1я 1Л-23 та 1Л-21.
Th 17 Biflirpae важливу роль в ¿муштет1 оргашзму проти збудниюв позакл1тинних шфекцш. Зокрема, картина синдрому 1ова свщчить про важливють Th 17 для ¿муштету проти золотистого стафшококу та гриб1в роду Candida. Очевидно, розвиток багатьох форм кандидюзу в багатьох випадках також пов'язаш i3 вторинним порушенням функцп Th 17. Описаш, наприклад, випадки шюрно-слизистого кандидюзу, пов'язаш з появою аутоантитш до 1Л-17 [18], або з мутащею рецептора Р-гл1кана дектин-1, який не активував продукцш 1Л-17 у вщповщь на ß-raiKaH гриб1в Candida. В останньому випадку фагоцитоз i кшшшг гриб1в не порушувався, що пояснюе у хворих швазшних грибкових шфекцш [10].
Встановлено, що стшккть проти Mycobacterium tuberculosis, патогенам роду Klebsiella, Salmonella, Helicobacter, Borrelia у значнш Mipi визначаеться Th 17 та продуктивними 1Л-17 i 1Л-22. Висока в1рулентшсть збудник1в може бути пов'язана i3 здатшстю пригшчувати ¿мунну вщповщь Th 17 [11].
Дослщження останшх роюв свщчать про важливу захисну роль Th 17 при деяких протозойних шфекщях, зокрема, при лейшманюзг У шфшованих людей, яю проживають в ендем1чному за лейшманюзом perioHi Судану, низька продукщя 1Л-17 в культур! л1мфоцит1в пщ д1ею антигешв Leishmania donovani асоцшвалася з двадцятиразовим пщвищенням в1рогщност1 розвитку кшшки лейшманюзу. Резистентш до лейшманюзу люди характеризуються бшьш високою продукщею 1Л-17 i 1Л-22, TNF-a, тод1 як утворення 1Л-5, INF-y у групах з високою i низькою резистентшстю було под1бним [23].
Результати дослщжень рол1 Th 17 при в1русних шфекщях неоднозначно В одних випадках, активащя Th 17 у мишенях дефщитних за вмктом 1Л-20 значно пщвищувала ix стшюсть до летально! дози Bipycy грипу [22]. В цей же час, Th 17 сприяли персистенци Bipycy енцефалом1ел1ту мишей [14], очевидно, за рахунок здатност1 1Л-17 гальмувати апоптоз. Встановлено, що нейтрал1защя 1Л-17 посилюе функцш цитотоксичних Т-л1мфоцит1в та пришвидшуе кл1ренс кл1тин, шфжованих BipycoM, що знижуе в1русне навантаження. Несприятлива д1я Th 17 на nepeöir в1русних шфекцш може також визначитися ix здатшстю пригшчувати Th 1-основний Т-гелперний фактор захисту оргашзму.
Встановлена також важлива роль Th 17 в патогенез! ауто1мунних захворювань. Дослщження Лангр1ч та ш. [19] показали, що для запобшання колагенового артриту чи ауто1мунного енцефалом1ел1ту у мишей необхщно виключити 1Л-23, а не 1Л-12, було одержано численш пщтвердження того, що саме Th 17, а не Th 1 визначають розвиток цих експериментальних моделей ауто1мунних хвороб. У мишей з генетичним дефектом продукцп 1Л-17 не вдаеться викликати згадаш ауто1мунш хвороби [5, 11].
221
Отже, можна припустити, що в патогенез! багатьох експериментальних моделей ауто1мунно! патологи визначну роль ввдграе ТИ 17, а не ТИ 1, як це вважали рашше [27].
Значна увага придшяеться рол1 ТИ 17 в патогенез! алерпчних хвороб \ мехашзм1в 1х взаемодп з ТИ 2. У бшьшост1 випадюв вщношення м1ж цими двома популящями Т-гелпер1в мають конкуруючий характер, диференщащя в напрямку ТИ 17 блокуе утворення ТИ 2 за рахунок шпбуючо! ТОБ-Р, \ навпаки - 1Л-4 пригшчуе процеси диференщацп ТИ 17 [28]. Для алергп характерне домшування процеав, пов'язаних з ТИ 2 { лише в окремих випадках виявили активну участь ТИ 17.
У бших мишей з виключеними генами 1Л-4 та 1Л-13 алерпчна реакщя характеризуеться посиленою вщповщдю ТИ 17. Активащя ТИ 17 спостер1гаеться найбшьш виражено при виключенш гена 1Л-4, що вказуе на ведучу роль цього штерлейкшу в пригшченш реакци ТИ 17 при алерпчних захворюваннях [13].
За даними [9], у вогнищ1 запалення, що розвиваеться у шк1р1 хворих атошчним дерматитом теля дп алергена лише 10% Т-л1мфоцит1в могли утворювати 1Л-17, проте 1х реакщя на алерген \ утворення 1Л-23, 1Л-1 чи 1Л-6 була незначною.
Спочатку припускали, що диференщащя неактивних (на!вних) Т-кл1тин, трансформащя 1х в один ¿з тишв Т-гелпер1в однозначно визначае И властивост1 та особливост1 реакци в подальшому. Однак виявилось, що бшьшкть гешв ключових регуляторних транскрипцшних фактор1в, як1 визначають напрям диференщацп Т-л1мфоцит1в, збер1гаються в «б1валентному» вигляд1 (сташ), нав1ть у ком1тованих кл1тин, що передбачае можливкть 1х включения або виключення залежно ввд умов мжрооточення, з вщповщною змшою спектру утворених цитоюшв. При послщовнш на Т-гелпери р1зних фактор1в мжрооточення можлива поява кл1тин, яю одночасно продукують цитоюни, котр1 до цього часу вважалися взаемно виключеними [23, 29].
Практичшсть ТИ 17 у вогнищ1 хрошчного запалення проявляеться гетерогеншетю популяци, появою значно! юлькоси СД4+ Т-л1мфоцит1в, яю продукують одночасно 1Л-17 1 ЮТ-у, а пщ д1ею 1Л-12 перетворюються в ТИ 1-под1бш кл1тини [6].
В дослщженнях [4, 7] встановлено, що пщ д1ею достатньо високо! концентраци 1Л-6 вщбуваеться перепрограмування деяких вид1в Treg, 1х перехщ у кл1тини, що утворюють 1Л-17, цим пояснюеться нездатшеть Treg контролювати хрошчш запалення в умовах розвитку ауто1мунних хвороб.
За даними [8], важлива роль в регуляцп балансу активное^ ТИ 17 I Treg належить одному ¿з метаболтв в1тамшу А-транс1зомеру ретинощно! кислоти (АТКК), яка пригшчуе диференщащю ТИ 17.
Висновки. Таким чином, наведен! даш евщчать про те, що ТИ 17 значною м1рою визначають процеси формування ¿муштету, зокрема кл1тинно! ланки захисту, та розвиток запалення, а 1х активащя може призвести до зриву толерантное^ та до розвитку ауто1мунних захворювань. Разом з тим, багато питань, пов'язаних ¿з 1х взаемовщносинами з шшими популящями та
222
особливостями функцюнування в р1зних умовах мжрооточення, залишаються вщкритими. В даний час Th 17 знаходиться в центр1 уваги ¿мунолопв. У баз1 даних Pub Med лише протягом минулого року im було присвячено 800 наукових статей. Можна спод1ватися, що нов1 дослщження допоможуть краще зрозум1ти значения i роль Th 17 у процесах життед1яльност1 тварин i людини та розробити ефективш методи терапевтично! корекцп i'x функцп при р1зних патолопчних процесах.
Л1тература
1. Белозеров А.П. Т-хелперы-17 (Th 17) - новая субпопуляция ефекторных СД4+ лимфоцитов и их роль в патологии / А.П. Белозеров // Дерматолопя и венеролопя. - 2008. - №4(42), С. 19-21.
2. Маслянко Р. Основи ¿мунобюлогп / Р. Маслянко // Льв1в., «Вертикаль», 1999. - 422с.
3. Annunziato F. Type 17 T-helper cells - irigins, features and possible roles in rheumatic disease / F. Annunziato, L. Cosmi // Nat. Rev. Rheumatol. - 2009.
- v.5. - P. 325-331.
4. Berion G. IL-17 - producing human peripheral regulatory T-cells retain suppressive function / G. Berion, C.M. Costantino, C.W. Ashtey // Blood. - 2009. -v. 113. - P. 4240-4249.
5. Braz J. Autoimmune diseases in the Th 17 era / J. Braz // Med. Biol. Res.
- 2009. - v. 180. - P. 7414-7422.
6. Boniface K. Human th 17 cells comprise heterogeneous subsets including IFN-y-producing cells with distinct properties from the Th 1 lineage / K. Boniface, W.M. Blumeuschein, K. Brawont-Porth et. al. // J. Immunol. - 2010. - v. 183. - P. 679-687.
7. Damsker J.M. Th 1 and Th 17 cells: Adversaries and collaborators / J.M. Damsker, A.M. Hansen, R.R. Kasps // Ann. N.Y. Acod. Sci. - 2010. - v. 1183. - P. 211-221.
8. Eisenstein E.M. The T (reg)/Th 17 cell ballance a new paradigm for autoimmunity / E.M. Eiisenstein, C.B. Willioms // Pediatr Res. - 2009. - v.65. - P. 26-31.
9. Ejerich K. IL-17 in atopic eczema: linking allergen - specific adaptive and microbial - triggered innate immune response / K. Ejerich, D. Penrino, C. Scarponi et.al // Allergy Clin. Immunol. - 2009. - v. 123. - P. 59-66.
10. Ferweda B. Humman dectin-1 deficiency and mucocutaneons fundal infection / B. Ferwerda, G. Ferwerda, T.S. Plantiaga // N. Engl. J. Med. - 2009. - v. 361. - P. 1760-1767.
11. Gresnigt E.S. Th 17 responses and host defense against micro organismus: an overview / M.S. Gresnigt, B.J. Kulberg // B.M. Repr. - 2009. - v. 42.
- P. 776-787.
12. Harrington L.E. Expanding the effector CD 4-T-cell repertoire: the Th 17 lineage / L.E. Harrington, P.R. Mongan, C.T. Weafer // Curr. Opin. Immunol. - 2006.
- v. 18. - P. 349-356.
223
13. He R. Exagerrated IL-17 response to epicutaneous sensitization mediates airway inflammation in the absence / R. He, N. Y. Kim, J. Yoon et.al. // J. Allergy Clin. Immunol. - 2009. - v. 124. - P. 261-270.
14. Hou W. Th 17 cells enhance viral persistence and inhibit T cell aytotoxicity in a model of chronic virus infection / W. Hou, H.S. Kang, B.S. Kim // J. Exp. Med. - 2009. - v. 206. - P. 313-328.
15. Ishiguro A. Terapeutic potential of interleukin-17 a aptamer: supperession of IL-17A signaling and attenuation of autoimmunity in mouse models / A. Ishiguro, T. Akijamata, H. Adachi // Arthritis Rheum. - 2010. - 21 Oct. (PMID: 20967861).
16. Kagoni S. Circulating Th 17, Th 22 and Th 1 cells. Are increased in psoriasis / S. Kagoni, H.L. Rizzo, J.J. Lee // J. Invest. Dermatol. - 2010. - v. 130. P. 1373-1383.
17. Kinstry K.K. IL-10 deficiency unleashes an influenza-specific Th 17 response and and enhances scavival against high-dose challenge / K.K. Kinstry, T.M. Strutt, A. Buck et.al. // J.Immunol. - 2009 - v. 182. - P. 7353-7363.
18. Kisand K. Chronic mucocutaneous candidiasis in APECED or thymoma patients correlates with autoimmunity to Th 17-associated cytoxines / K. Kisand, A.S. Wolf, K.T. Podkraisek et.ak. // J. Exp. Med. - 2010. - v. 207. - P. 299-308.
19. Langrish C.L. IL-23 drives pathogenic T cell population that induces autoimmune inflammation / C.L. Langrish, Y. Chen, W.M. Blumenschein // J. Exp. Med. - 2005. - v. 201. - P. 233-240.
20. Lee F.E. IL-17 important for host defense, autoimmunity and allergy? / F T. Lee, S.N. Georas, L A. Beck // J. Invest. Dermatol. - 2010. - v. 130. - P. -2540-2549.
21. Locksley R.M. Nine lives: plasticity among Thelper cell subsets / R.M. Locksley // J. Exp. Med. - 2009. - v. 206. - P. 1643-1646.
22. Mc Alleer J.P. Potent intestinal Th 17 priming trough peripheral lipopoly-saceharide - based immunization / J.P. Alleer, B. Liu, Z. Li etal //J. Leuk. Biol. -2010. - V.88. - P.21-31.
23. Miossec P. Interleukin - 17 and type 17 helper T cells / P. Miossec, T. Korn, Y.K.Kuchroo et al // N. Engl. J. Med. - 2009. - V.361. - P. 888-898.
24. Nograles K.E. Il-22-producing T 22 T cells account for up regulated IL-22 in atopic dermatitis despite reduced IL-17-producing Th 17 T cells / K.E. Nograles, L.C. Zaba, A. Shemer et al. // J. All. Clin. Jmmunol. - 2009. - V. 123. - P. 1244-1252.
25. Nograles K.E. New insights in the immunologic basis at psoriatis / K.E. Nograles, B. Davidovici, J.G. Krueger // Semin. Cntan. Med. Sarg. - 2010. - V.29 - P. 3-9.
26. Pitta M.G. IL-17 and IL-22 are associated with protection against human kala azar caused by Leishmania donovani / M.G. Pitta, A. Romano // J. Clin. Invest. -2009. - V.119. - P. 2379-2387.
27. Stockinger B. Differentiation and function of Th 17 T cells / B. Stockinger, M. Feldhoen // Curr. Opin. Immunol. - 2007. - V.19. - P. 281-286.
224
28. Veerdonk F.L. Th 17 responses and host defense against microorganisms: an overview / F.L Veerdonk, M.S. Gresnigt, B.J. Kullberg et al. // B. M. B. Rep. -2009. - V.42. - P. 776-787.
29. Yoo K. S. Identification of IL-17-producing FOXP 3+ regulatory T cells in humans / K. S. Yoo, Y.A. Wang, F R. Santori et al // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2009. - V.106 .- P. 4793-4798.
30. Wan Y.Y. How diverse - CD 4 effector cells and their function / Y.Y. Wan, R.A. Flavell // J. Mal. Cell. Biol. - 2009. - V.1. - P.20-30.
31. Zhao Y. Th 17 immunity in patients with allergic asthma / Y. Zhao, J. Yuang, Y D. Gao // Int. Arch. Allergy Immunol. - 2009. - V.151. - P. 297-207.
Summary
NEW SUBPOPYLATION OF EFFECTOR CD4+ LYMPHOCYTES AND THER ROLE IN IMMUNITY
T-helper 17-subpopulation of effector helper CD4+ lymphocytes, that has considerable impact upon immune inflammation, host defense against extracellular bacteria or fungi, allergic, and autoimmune diseases. Th 17-treg system may be among the most important regulation of tissue inflammatory potential and immune response to antigens.
Рецензент - д.б.н., професор Куртяк Б.М.
225
