CC BY
24
УДК 616.002.082.012.014
Маслянко Р.П., д.б.н., професор, Божик Л.Я., к.вет.н., ст. викладач, Пукало П.Я., к.вет.н., в.о. доцента, Романович М.С., к.вет.н., доцент © Лъв\всъкий нацюналънийутеерситет еетеринарногмедицини та бютехнологт iмет С.З. Тжицъкого
МЕД1АТОРН1 ФУНКЦ11 ПОЗАКЛ1ТИННОГО ЦИТОК1НУ (HMGB1) В 1МУН1ТЕТ1 БАГАТОКЛ1ТИННИХ ОРГАН13М1В
Метою огляду е узагалънення сучасних лтературних даних, присвячених вивченню MediamopHo'i функцп позаклтинних цитокШв типу HMGB1 в iMymmemi багатоклтинних оргатзмгв. Результаты показали, що бтъшгстъ дослгдженъ з цъого питання проведено на мышах i моделях in vitro, проте е eci nidcmaeu для ширшого вивчення poлi HMGB1 на людях i стъсъкогосподарсъких тваринах.
Ключое1 слова: позаклтинш цитокти, Mediamopna роль, лабораторт тварини, мoдeлi in vitro, iMymmem.
Мехашзми, що забезпечують захист багатокл1тинних тварин вщ чужорщних (ушкоджуючих) агент1в, належать до двох взаемозв'язаних систем - природженому та адаптивному ¿муштету. Природжений ¿мун1тет включаеться в роботу негайно п1сля пошкодження, виконуючи першу лшш оборони -неспециф1чно! резистенци. Адаптивний (специф1чний, клонований) ¿мун1тет формуеться через певний час, який потр1бний для розвитку л1мфоцитарних реакц1й на ештопш детал1 ушкоджуючи молекул, названих антигенами.
Чужор1дн1 фактори попадають в оргашзм i3 зовн1шнього середовища (i'x називають Pathogen Associoted Molekular Patterns (PAMP), або fliroTb в середиш (i'x назвали Damage Associoted Molekular Patterns - DAMP) [9].
PAMP появляються при старшш тканин, накопиченш некротичних мае, клiтиннoмy anonT03i чи iнфeкцiяx. Першими клiтинaми, що реагують на пошкодження е eпiтeлioцити шюри та мукозального тракту, однак виршальна роль належить запаленню, що розвиваеться при BToprHeHHi чyжopiдниx areHTiß у cyбeпiтeлiaльнy тканину [9].
Закони запалення 0flHaK0Bi для стерильно! травми та шфекцшного походження. Це - каскад реакцш, який обслуговуеться компонентами тканинно! piflHHH, плазми, лeйкoцитiв, eндoтeлiю та кл^инами сполучно! тканиною. nifl впливом ушкодження ¿з клiтин запалення видшяються фактори, що передають сигнал про небезпеку ¿ншим (cyciflHiM) клiтинaм. TaKi фактори названо «aляpмiнaми» (ßifl англ. alarm - тривога) [30] або (менш популярним TepMiHOM) eHflOKiHaMH [18].
У нещодавно представленому oглядi [9] наведено даш про 13 алярмЫв. Разом з тим багато молекул моно- i пoлiнyклeapниx фaгoцитiв, еозинофтв, eпiтeлiaльниx eндoтeлiaльниx клiтин BiflnoßiflaroTb поняттю «aляpмiни», тому можна 04iKyBaTH, що список алярмтв буде зростати. Концепщя про aляpмiни
© Маслянко Р.П., Божик Л.Я., Пукало П.Я., Романович М.С., 2013
225
була запропонована незабаром теля вщкриття мед1аторних (цитокшових) властивостей бшку, вщомого пщ трьома назвами - амфотерин, HMG1 або (сучасний термш) HMGB1 (High Mobility Group Boxl).
При вивченш «тзтх» мед1атор1в септичного синдрому (системного запалення) в 1999 рощ H.Wang i ствавтор [45] в дослщах на бших мишах показали, що прозапальш «ранш» цитокши - фактор некрозу пухлин а (ФНПа) i штерлейюн - 1Р (1Л-1Р) - зв'язаш лише з ранньою фазою сепсису, оскшьки ix сироватковий р1вень швидко знижуеться, а нейтрал1защя ix активное^ через 1-3 години теля введения смертельно! дози лшополкахаридного ендотоксину (ЛПС) не спасае тварин вщ загибелг Тривала (8-16 годин) шкубацш мишачих макрофапв з ЛПС, ФНПа i 1Л-1Р супроводжувалась появою позакл1тинного бшку, амшокислотний склад якого вщповщав HMG1 [45,46]. Введения рекомбшованого HMG1 вщтворювало багато ознак сепсису, включаючи гарячку, пошкодження бар'ерно! функцп кишечника, рестраторний дистрес -синдром i численну органну недостаттсть [47]. Щ спостереження показали, що HMG1 е п1зн1м мед1атором запалення, який мае важливе значения в природженому ¿муттетг
HMG1 за своею структурою вщноситься до групи хромосомних бшюв, здатних зв'язувати гепарин [10, 33]. Молекулярна маса HMG1 складае бия 30 кДа, мае високу електрофоретичну рухливють, щентичшеть його амшокислотного складу у Bcix ссавщв складае бшьше 99% [11]. Молекула HMG1 включае три домени: два з них (A i В) мають позитивний заряд, третш (С) мае негативний заряд [11, 24]. Знаходячись всередиш ядра, HMG1 бере участь у стабшзаци нуклеусом i регулюють транскрипцш гешв [10]. Присутшсть HMG1 на кл1тинних мембранах сприяе росту нейронних паростюв, хемотаксису гладком'язевих кл1тин i метастазуванню пухлинних кл1тин [8]. Мед1аторт властивост1 зв'язаш з Р-доменом, а-домен вщповщно гальмуе бюлопчну актившеть позакл1тинно! форми HMG1 [26,48]. Mnmi, наковташ hmgb1-reHOM, гинуть незабаром теля народження [14а].
HMG1 пасивно видшяються при некроз! майже Bcix ядерних кл1тин. Це спостер1гаеться при запаленш, травм1 та при пошкодженш кл1тин цитотоксичними Т-л1мфоцитами [22]. Вившьнення HMG1 i3 апоптозних кл1тин утруднено, що може бути одшею з причин ix шертносп при запальних реакцшх. Лише при надлишку апоптозу присутшсть позакл1тинного HMG1 стае поманим, викликаючи активацш ефектор1в запалення [11].
KpiM пасивного видшення, HMG1 може активно секретуватися кл1тинами. Його джерелом служать передуЫм мононуклеарш фагоцити - моноцити, макрофаги [47], яю до цих nip залишаються головним об'ектом для вивчення активного вившьнення HMG1. До шших кл1тин, здатних секретувати HMG1, вщносяться дендритш кл1тини, ендокринш кл1тини гшоф1зу, ентероцити, гепатоцити, епщермальш кл1тини [11, 24]. Секрещя HMG1 вщбуваеться незвичайним шляхом - без участ1 ендоплазматичного ретикулума та апарату Гольджг При стимуляцп ядерний HMG1 пщдаеться структурнш перебудов1 -вщбуваеться ацетилювання [13,19], фосфорилювання або метилювання [21], його позитивно заряджених групувань. Нейтрал1защя дозволяе HMG1
226
вщокремитися вщ ядерно! ДНК i перемютитися до секреторних гранул цитоплазми.
Секрещя HMG1 викликае ряд фактор1в: бактер1альн1 продукти (ЛПС) [47], прозапальш цитокши [47], форболм1ристатацетат [34], мал1 нетоксичш дози перекису водню. С-реактивний бшок, ЛПС стимульована секрещя може бути опосередкована прозапальними цитокшами [50]. Зокрема, було в1дм1чено, що присутшсть 1Л-1Р, ГНФ-у i ФНПа HMG1-активащя макрофапв вщбуваеться сильшше [35].
В ряд1 роб1т встановлено цитокшову функцш HMG1. Так, видшяючись ¿з кл1тин HMG1 д1е на сусвдш кл1тини, навпъ вщдалеш, виступаючи в рол1 прозапального чи ¿мунного ефектора. Контакт з HMG1 посилюе адгезившсть моноциив i макрофапв, яю починають секретувати «ранш» цитокши та rnmi мед1атори запалення [32,33,49]. Впливаючи на незрш дендритш кл1тини, HMG1 викликають !х хемотаксис, пiдвищyють експресш поверхневих СД-MapKepiB, посилюють здатшсть до презентаци aHTHreHiB i пiдвищyють продукщю цитокмв [48]. Дiючи на eндoтeлiaльнi кл^ини HMG1 пiдвищyють експреаю адгезивних молекул (ICAM-1, ЦСАМ-1), якi беруть участь у запальних процесах [40].
На вщмшу вщ малоактивного HMG1, отриманого в рекомбшантнш бaкyлoвipycнiй CHCTeMi еукарютичних клiтин HMG1, видiлeний i3 мозку тварин, служить MoryTHiM ¿ндуктором секреторно! реакцп мaкpoфaгiв [34].
MexaHi3MH, яю застосовують HMG1 для активаци кл^ин, недостатньо BHB4eHi. Припускають, що в цьому noBHHHi брати участь HMG1-рецептори, pi3Hi протеш-кшази, нуклеарний фактор NF-KB, i можливо, rnmi регулятори транскрипци [11,17,24,28,31,42].
В cepii' po6iT присвячено коопераци HMG1 з Toll-nofli6HHMH рецепторами (TLR). На мoдeлi мишачих макрофапв i гепатоцшгв показана участь TLR-2 i TLR-4 в MefliaTopHift активное^ HMG1 [23,41]. Приблизно те ж саме вiдбyвaeтьcя з HMG1-залежним рецепторним «вибухом» нeйтpoфiлiв [20]. Однак е даш, отримаш на TLR-2 i TLR-4-нокаутованих мишах, в яких не пщтверджено значения TLR для HMG1 - залежних реакцш [25].
Особливого значения мають роботи, пpиcвячeнi poлi HMG1 в патологи. Проведет останшм часом дocлiджeння показали, що вшьний (пoзaклiтинний) HMG1 бере участь у Bcix фазах запалення, починаючи вщ пошкодження i заюнчуючи репаращею. BiH здатний активувати eндoтeлiaльнi клiтини та i'x попередниюв, що визначае певний внесок HMG1 в aHrioreHe3 при патолопчних процесах [15, 28, 40].
Неодноразове пiдвищeння в циpкyлюючiй KpoBi HMG1 cпocтepiгaли при експериментальному HeKpo3i клiтин пiдшлyнкoвoi' залози, а також у хворих pi3HHMH ayToiMyHHHMH патолопями [44], при травматичному (reM0pari4H0My) шощ [51], оксигенному пoшкoджeннi легень [43], вщторгненш тpaнcплaнтaтiв [43], пoшкoджeннi оргашв, зв'язаних з тромбозом [23]. При хрошчному глoмepyнeфpитi piBeHb HMG1 корелював з BMicTOM таких прозапальних фaктopiв як: С-реактивний бiлoк, ФНПа, 1Л-6, являючись показником aKTHBHOCTi, тяжкocтi та наслщюв ниркових хвороб [14].
227
Вмкт ИМО1 тдвищений у сироватщ кров!, синов!альнш рщиш та суглобових тканинах хворих ревматощним артритом [4,23,65,73], в синов1альнш оболонщ суглоб1в мишей I щур1в з колагеншдукованим артритом [7], в епщермю та сполучнотканинному шар! (дерм!) I в др1бних слинних залозах при синдром! Шегрена [19]. Аутоантитша до ИМ01рееструються в склад! перинуклеарних антинейтрофшьних цитоплазматичних антитш (р-ЛККЛ) I можуть бути використат для характеристики ауто1мунних захворювань [35, 61, 62 ,69].
£ дат про те, що ИМО1 може бути одним ¿з фактор1в лшщного переродження артер1ально! стшки, п1дтримуючи хрон1чне запалення в атеросклеротичнш бляшц1 [20, 27].
Под1бно до шших циток1н1в ИМ01 в малих дозах е корисний для оргашзму. Так, при введенн1 ИМ01 за 1 годину до ¿шемп - реперфузп печ1нки та дозозалежну дш, знижуючи р1вень 61ох1м1чних маркер1в ушкодження печ1нки та циток1н1в (ФНПа I 1Л-6) [5]. Протективну д1ю ИМ01 спостер1гали також при ЛПС - ендотоксинеми мишей, коли введения цього б1лку перед ¿н'екц1ею ЛПС викликало толерантн1сть до ендотоксину [8].
Разом з тим, вщом1 препарати, яю блокують секрец1ю ИМ01 чи нейтрал1зують його активн1сть. Вони захищають мишей вщ летально! ендотоксинем11 та сепсису. Нав1ть якщо !х ¿н'екц!! проводяться через 24 години п1сля введения ЛПС чи перфораци сл1по! кишки [46, 47, 50].
Для нейтрал1заци ИМ01 використовують анти- ИМ01, анти-В) - антит1ла або конкурентне зв'язування КЛОЕ-рецептор1в ¿з в1льним А-доменом [50, 51]. Антитша проти В-домена захищають мишей вщ летально! д!! ИМ01 ! знижують загибель в!д летально! ендотоксемп та сепсису [26]. Ц! дан! дозволяють над!ятися, що арсенал способ!в л!кування м!сцевого та системного запалення у вищих тварин ! людини може в швидкому час! розшириться за рахунок появи препарата, д!я яких направлена на пригшчення мед!аторно! активност! ИМ01.
На заключения слщ в!дм!тити, що розпод!л ¿муштету на природжений ! адаптивний вщбулося на початку минулого стор!ччя теля затвердження !мун!тетно! стратег!! запалення та вщкриття антит!л. Природжений !мун!тет служить першою л!н!ею оборони ! першою фазою ¿мунно! в!дпов!д! на антигени. Його розвиток визначаеться комплексом взаемозв'язаних ! взаемообумовлених реакц!й, про що евщчать численн! роботи, виконан! бшьш н!ж за стор!чний пер!од. Слщом за еп!тел!альними кл!тинами шк!ри та слизових оболонок в роботу включаеться субеп!тел!альн! тканини. Реагуючи на пошкодження, макрофаги та ¿нш! антигенпрезентуюч! кл!тини продукують мед!атори, як! д!ючи за естафетним принципом, збуджують численну кшьккть захисних механ!зм!в. Сюди в!дносяться реакщя ендотел!ю, лейкоцит!в, ф!бробласт!в, комплементу та шших ферментних систем плазми кров!. Значну роль в!д!грають мультил!гантн! рецептори, що пост!йно реагують з патогенними агентами. Перетворюють !х сигнали у кл!тинш ефекти. Так, наприклад, ведуть себе То11-рецептори, сприймаючи р!зн! чужорщт молекули (в тому числ! мжробш антигени) [1,2-4], а також ЯЛОЕ-рецептор, який став в!домий ¿мунологам теля вщкриття мед!аторних функц!й позакл!тинного ИМО1 [12].
228
Головним фактором, який забезпечуе природний ¿муттет, е запалення. Його шдикаторами е багато компонента, яю експресуються на запальних кл1тннах або вндшяються i3 них активно чи пасивно. Сюди вщносяться прозапальш цитоюни, адгезивш рецептори, С-реактивний бшок та rnmi гострофазт бшки. Bci вони в тш чи шшш Mipi свщчать про актившсть запалення та використовуються для судження про стан природженого ¿муттету.
Бшьшкть дослщжень, присвячених HMG1 виконаш на мишах i моделях in vitro, але е пщстави для бшьш широкого вивчення позакл1тинного (вшьного) HMG1 у сшьськогосподарських тварин i людини. Це буде корисним передуам для уточнения патоф1зюлопчно1 функцп HMG1 при р1зних патолопях ( в тому числ1 при сепсис! та хрошчних запаленнях оргашзму). Наявшсть шструмента для юльюсно! оцшки HMG1, а саме - тест-систем для ¿муно-ферментного HMG1-aнaлiзy, зроблять таю дослщження перспективними.
Л1тература
1. Байракова А.П. Роль и биологическое значение Toll-подобных рецепторов в антиинфекцыонной резистентности организма / Л.П. Байракова, Е.А. Воропаева, С.С. Афанасьев // Вестн. РАМН. - 2008 - № 1. - С. 45 - 54.
2. Маслянко Р.П. Роль цитоюшв i 1нтерлейк1на 1 в оргашзм1 тварин / Р.П. Маслянко, Ю Р. Кравц1в // Наук. bîchhk ЛНАВМ. - 2005 - Т. 7, № 1. - С. 177 - 181.
3. Маслянко Р.П. Мед1атори системи 1муштету тварин / Р.П. Маслянко, O.I. Геневич, Т.С. Матв11шин // Наук. bîchhk ЛНАВМ. - 2005 - Т. 7, № 1. - С. 142 - 150.
4. Маслянко Р.П. То11-под1бш рецептори. Hobî важлив1 компонента 1муштету / Р.П. Маслянко, Ю.Р. Кравц1в // Наук. Bîchhk ЛНАВМ. - 2006. - Т.8. (28), С. 92 - 98.
5. Маянский А.Н. Реактивность и медиаторные функции интестинальных эпителиоцитов в системе мукозального гомеостаза / А.Н. Маянский, И В. Маянская // Иммунология. - 2004. - N3 - С. 185-192.
6. Пичугина Л.В. Внутриклеточные цитокины: проблемы детекции и кленическое значение / Л.В. Пичугина, Б.В. Пинегин // Иммунология. - 2008. -N1. - С. 55 - 63.
7. Anderson U. HMG1 is a potent trigger of arthritis / U. Anderson, H. Erlandsson-Harris // J. Intern. Med. - 2004. - v. - 255, p. 347 - 350.
8. Ardoin S.P. The role of cell death in the pathogenesis of autoimmune disease: HMG1 and intercellular mediators of inflammation / S.P. Ardoin // Med. Rheumat. - 2008. - V. 18. - P. 319 - 326.
9. Bianchi M.E. DAPMs, PAPMs and alarmins: all we need to know about danger / M. E. Bianchi // J. Leukoc. Biol. - 2007. - V. 81. - P. 1-5.
10. Bianchi M. E. HMG proteins: dynamic players ingene regulation and differentiation / M. E. Bianchi, A. Agresti // Curr. Opin. Genet. Dev. - 2005. - V. 15. - P. 496 - 506.
11. Bianchi M.E. High - mobility group box 1 (HMG1) protein at the crossroats between innate and adaptive immunity A.A. Manfredi // Immunal. Rev. -2007. - V. 220. - P. 35 - 46.
229
12. Bierhaus A. Understanding RAGE, the receptor for advanced glycation and products / A. Bierhaus, P.M. Humpert, M. Morcos // J. Mol. Med. - 2005. - V. 83. - P. 876 - 886.
13. Bonaldi T. Monocytic cell hyperacetylate chromatin protein HMG1 to redirect in towards secretion / T. Bonaldi, F. Talamo // EMBO J. - 2003. - V. 22 - P. 5551 - 5560.
14. Bruchfeld A. High - mobility group box protein 1 correlates with renal function in chronic kidney disease / A. Bruchfeld // Mol. Med. - 2008. - V.14 - P. 109 - 115
15. Chavakis E. High - mobility group box 1 activates integrin - dependent homing of endothelial progenitor cells / E. Chavakis, A. Hain // Clin. Re. - 2007. -V.100. - P. 204 - 212.
16. Ek M. Increased extracellular levels of the novel npoinflammatory cytokine high mobility group box chromosomal protein 1 in minor alivary glands of patients with siogrens syndrome / M. Ek, K. Popovic // Arhtr. And Rheum. - 2006. -V. 54. - P. 2289 - 2294.
17. Fan J. Hemorrhagic shock induces NAD (P) H oxidase activation in neutrothils role of HMGB1 - TLR4 signaling / J. Fan // J. Immunol. - 2007. - V. 178. - P. 6573 - 6580.
18. Foell D. Mechanisms of disease : a "DAMP" view of inflammatory arthritis / D. Foell, H. Wittkowski, J. Roth // Nat. Clin. Pract. Rhev. - 2007. - V. 3. -P. 382 - 390.
19. Gardella S. The nuclear protein HMGB1 is secreted by monocytes via a non-classical, vesicle-mediated secretory pathway / S.Gardella // EMBO Rep. - 2003.
- V. 3. - P. 993 - 1001.
20. Inoe K. HMGB1 exspression by activated vascular smooth muscle cells in advanced human atheroscterosis plagues / K. Inoe, K. Kawahora, K. Biswas et al. // Cardiovask. Pathol. - 2007. - V.16. - P. 136 - 143.
21. Jto J. Post - translational methylation of high mobility group box 1 (HMGB1) causes its cytoplasmic localization in neutrophils / J. Jto, J. Fukazama, M. Yoshida // J. Biol. Chem. - 2007. - V.282. - P. 1636 - 1648.
22. Jto N. Cytolytic cells induce HMGB1 release from melanoma cell line / N. Jto, R. A. De-Marco, R. B. Mailliard // J. Leukocyte Biol. - 2007. - V. 81 - p. 75
- 83.
23. Izuishi K. Cutting adge: high - mobility group box 1 preconditioting protects against liver ischemia - reperfusion injury / K. Izuishi, A. Tsung, G. Jeyebalan // J. Immunal. - 2006. - V.176 - P. 7154 - 7158.
24. Klune J. R. HMGB1: entogenous danger signaling / J. R. Klune, R. Dhapar, J. Cardinal // Mol. Med. - 2008 - V.14 - P. 476 - 484.
25. Kokkola R. Successful treatment of collagen - induced arthritis in mice and rats by targeting extracellular high mobility group box chromosomal protein 1 activity / R. Kokkola, E. Sundbery, A. Aveberger // Arthr. Rheum. - 2003 - V. 48. -P. 2052 - 2058.
26. Li J. Structural basis for the inflammatory cytokine actirity of high mobility group box 1 // Mol. Med. - 2003. - V. 9. - P. 37 - 45
230
27. Li W. Role of HMGB1 in cardiovascular disease / W. Li, A. W. Sama // Curr. Opin. Pharmacol. - 2006. - V.6. - P. 130 - 135.
28. Mitola S. Cutting adge: extracellular high mobility group box 1 protein is a proangiogenic cytokine / S. Mitola, M. Belleri // J. Immunal. - 2006. - V. 176. - P. 12 - 15.
29. Moser B. Blockade of RAGE suppresses alloimmune reactions in vitro and delays allograftrejection in murine heart transplantation / B. Moser // A. J. Transplant. - 2007. - V.7. - P. 293 - 302.
30. Oppenheim J. J. Alarmis: chemotactic activators of immune response / J. J. Oppenheim, D. Yang // Curr. Opin. Immunol. - 2005. - V.17. - P. 350 - 365.
31. Palumbo R. Cells migrating to sites of tissue damage is response to the danger signal HMGB1 require NF-Koppa B activation / R. Palumbo, B. G. Golvez // J. Cell. Biol. - 2007. - V.179. - P. 33 - 40.
32. Ren D. Role of inducible nitrit oxide synthase expressed by alveolar mucrophages in high mobility group box 1 - induced acute lung injury / D. Ren, R. Sun, S. Wang // Inflamm. Res. - 2006. - V.53. - P. 207 - 215.
33. Rouhiainen A. Regulation of monocyte migration by amphoterin (HMGB1) / A. Rouhiainen, J. Kuja-Panula, E. Wilkman // Blood. - 2004. - V.104 -P. 1174 - 1182.
34. Rouhiainen A. Pivotal advance: analysis of proinflammatory activity highly purified eukaryotic trecombinant HMGB1 ( amphoterin) / A. Rouhiainen, S. Tumova, L. Valmu et al. // J. Leukoc. Biol. - 2007. - V. 81 - P. 49 - 58.
35. Sha Y. HMGB1 develops enhanced proinflammatory activity by binding to cytokine / Y. Sha, J. Zmijemski, Z. Xu, E. Abraham // A. J. Pathol. - 2008. -V.180 - P. 2531 - 2537.
36. Sobajima J. High mobility group (HMGB1) non-histone chromosomal proteins HMGB1 and HMG2 are significant targetantigens of perinuclear antitis / J. Sobajima, S. Ozaki // Gut. - 1999. - V.44 - P. 867 - 873.
37. Sobajima J. Prevolence and characterization of perinuclear antineutrophil sytoplasmic antibodies ( P-ANKA) directed against HMGB1 and HMG2 in ulcerative colitis / J. Sobajima, S. Ozaki // Clin. Exp. Immunol. - 1998. - V.111 - P. 402 - 407.
38. Tang D. Hydrogen peroxide stimulates macrophages and monocytes to actively release / D. Tang, Y. Shi, R. Cang // Leukoc. Biol. - 2007. - V. 81 - P. 741 - 747.
39. Taniguchi N. High mobility group box chromosomal protein 1 plays a role in the pathogenesis of rhematoid arthriyis as a novel cytokine / N. Taniguchi, K. Kawahara, K. Yone // Arthr. and Rheum. - 2003. - V.48. - P. 876 - 385.
40. Treutiger C. J. High mobility group 1 B-box mediates activation of human endothelium / C. J. Treutiger // J. Intern. Med. - 2003. - V. 254. - P. 375 -385.
41. Uesugi H. Prevalence and characterization of novel pANCA, antibodies to the high mobility group non-histone chromosomal proteins HMGB1 and HMG2 in systemic rheumatic disease / H. Uesugi // J. Rheumatol. - 1998. - V. 25. - P. 703 -709.
42. Van Beijnum J. R. Confergence and amplification of Toll-like receptor (TLR) and Receptor for advanced glycation and product (RAGE) signaling pathways
231
via high mobility group B1 (HMGB1) / J. R. Van Beijnum // Angiagenesis. - 2008. -V.11. - P. 91- 99.
43. Van Zoelen M.A. Pulmonary levels of high-mobility group box 1 during mechanical ventilation and ventilator-associated pneumonia / M. A. Van Zoelen, A/ Ishizaka // Shock. - 2008. - V.29. - P. 441 - 445.
44. Voll R.E High mobility group box 1 in the pathogenesis of inflammatory and autoimmune disease / R. E. Voll // Isr. Med. Assoc. - 2008. - V.10. - P. 26 - 28.
45. Wang H. HMGB1 as a late mediator of lethal systemic inflammation / H. Wang // A.J. Resp. Crit. Med. - 2001. - V. 164. - P. 1778 - 1773.
46. Wang H. HMGB1 as a late mediator of endotoxin lethality in mice / H. Wang // Science. - 1999. - V. 285. - P. 248 - 251.
47. Wang H. HMGB1 as a potential therapentic target / H. Wang, R. Goldstein, K. Tracey // Nowartis Found. Symp. - 2007. - V. 280. - P. 73 - 85.
48. Yang D. High mobility group box 1 protein induces of migration and activation of human dendritic cells and acts as an alarmin / D. Yang, Q. Chen // J. Leukoc. Biol. - 2007. - V.81. - P. 59 - 66.
49. Yang H. Reversing established seosis with antagonists of autogenous high mobility group box 1 / H. Yang, M. Ochani, J. Li // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. -
2004. - V.101. - P. 296 - 301.
50. Yang H. The cytokine activity of HMGB1 / H. Yang // J. Leukoc. Biol. -
2005. - V.78. - P. 1 - 8.
51. Yang R. HMGB1 neutralizing antibody ameliorates gut borrier dysfunction and improves survival after hemorrhagic shock / R. Yang, T. Horada // Mol. Med. - 2006. - V.12. - P. 105 - 114.
Summary
The purpose of review is to summarize current published data on the study neurotransmitter functions such as extracellular cytokine HMGB1 in immunity multicellular organisms. The results showed that most of the studies on this issue conducted on mice models and in vitro, but there is every reason for a broader study of the role of HMGB1 in humans and farm animals.
Рецензент - д.б.н., професор Куртяк Б.М.
232
