CC BY
25
УДК: 616. 3:612.66+612.017
Маслянко Р.П., д.б.н., професор, Божик Л.Я., к.вет.н., ст.викл., Пукало П.Я., к.вет.н., доцент © Льв\вський нацюнальнийутеерситет еетеринарногмедицини та бютехнологш гмет С.З. Гжицъкого, м. Львгв, Украгна
ПРИРОДЖЕН1КОМПОНЕНТИ 1МУН1ТЕТУ В 1НФЕКЦ1ЙН1Й ПАТОЛОГ11 ТВАРИН РАННЬОГО В1КУ
В статт1 розглядаютъся основнг факторы ¡мунног системы г гх роль в забезпечент гмунного захисту в оргатзм1 тварин раннъого вгку проти шфекцп. Проведено пор1енялънии анал1з затрат оргатзму неонаталъних тварин на захисш функцИ при патологи р1зного походження, дозволяе оцтити функцюналъний стан клтинно! I гуморальног ланок Iмунног системи. Обтрунтовуютъся основт умови нормальног роботи ¡мунног системи -мшм1зац1я витрат енергп та поживних речовин в перюд нормального функцюнування всгх систем оргатзму та в перюд патологи. Реабттащя I.мунног системи визначаеться як нормалъний стан Iмунного захисту на раннгх стад1яхрозвитку.
Дефекти в ТЬЯ-системи, що супроводжуютъся блокадою гх функцюнування, незаперечно, можутъ бути однгею з причин тдвищеног сприинятливост1 до гнфекцгиних захворюванъ, особливо в перюд раннъого неонаталъного розвитку, коли мехатзми набутого гмуттету ще недостатнъо ефективт. Навпаки, г1перактивац1я цгег системи е важливим патогенетичним фактором запалъних гнфекцгиних захворюванъ, якг можутъ проявлятися в раннъому вщ\.
Ключов1 слова: природжений гмуттет, неонаталънии перюд, резистенттстъ, тфекцшна патолог1я.
УДК: 616. 3:612.66+612.017
Маслянко Р.П., Божык Л.Я.,Пукало П.Я
Львовский националъныйуниверситет ветеринарной медицины и биотехнологий имени С.З. Гжицъкого
ВРОЖДЕННЫЕ КОМПОНЕНТЫ ИММУНИТЕТА В ИНФЕКЦИОННОЙ ПАТОЛОГИИ ЖИВОТНЫХ РАННЕГО ВОЗРАСТА
В статье рассматриваются основные факторы иммунной системы и их роль в обеспечении иммунной защиты в организме животных раннего возраста против инфекции. Проведен сравнительный анализ затрат организма неонаталъных животных на защитные функции при патологии различного происхождения, позволяет оценить функциональное состояние клеточного и гуморального звеньев иммунной системы. Обосновываются основные условия нормальной работы иммунной системы - минимизация затрат энергии и питательных веществ в период нормального функционирования всех систем организма и в период патологии. Реабилитация иммунной системы
© Маслянко Р.П., Божик Л.Я., Пукало П.Я., 2014
231
определяется как нормальное состояние иммунной защиты на ранних стадиях развития.
Дефекты в TLR-системы, сопровождающиеся блокадой их функционирования, неоспоримо, могут быть одной из причин повышенной восприимчивости к инфекиионным заболеваниям, особенно в период раннего неонаталъного развития, когда механизмы приобретенного иммунитета еще недостаточно эффективны. Напротив, гиперактиваиия этой системы является важным патогенетическим фактором воспалительных инфекиионных заболеваний, которые могут проявляться в раннем возрасте.
Ключевые слова: врожденный иммунитет, неонаталъный период, резистентность, инфекционная патология.
UDC: 616. 3:612.66+612.017
Maslianko R.P., Bozhyk L.Ya., Pukalo P.Ya.
Lviv National University of Veterinary Medicine and Biotechnology named of S.Z. Gzickyj
INNATE IMMUNITY IN INFECTIOUS COMPONENTS OF ANIMAL
DISEASE EARLY AGE
The paper examines the main factors of the immune system and their role in providing immune protection in animals against infection early age. A comparative cost analysis of neonatal animals on body protective functions in the pathology of various origins, to evaluate the functional state of cellular and humoral immune system. Substantiates the basic conditions of the normal immune system - minimizing the cost of energy and nutrients in the normal functioning of all body systems and during pathology. Rehabilitation of the immune system is defined as the normal state of immune defense in the early stages of development.
Defects in TLR- system, with the blockade of their functioning , undeniably , can be one of the causes of increased susceptibility to infectious diseases , especially in the early neonatal period of development, when the mechanisms of acquired immunity still weak . In contrast, hyperactivation of this system is an important pathogenetic factor in inflammatory infectious diseases that may occur at an early age
Key words: innate immunity, the neonatal period , resistance, infectious pathology
Новонароджений молодняк найбшьш чутливий до шфекцшних захворювань в пор1внянш з тваринами старшого вшу. Це пов'язано з одного боку з функциональною незршстю ¿мунно! системи [1], аз шшого боку, тим, що функцюнування ¿мунно! системи у тварин в неонатальний перюд залежить ввд стану здоров'я матер1 та особливостей nepe6iry ваптностг Вщомо, що шфекцшно-запальш хвороби матер1 можуть приводити до внутршньоутробному шф1кування плоду при тривалому контакт! його з шфжованим середовищем тварин та людини [2, 3, 9, 10].
Внутршньоутробне шф1кування, в свою чергу, викликае ранне включения ¿мунно! системи плоду, з можливим подальшим порушенням И функцп аж до розвитку вторинно! ¿мунно! недостатност1 у новонароджених. BiK матер1 у кор!в
232
також може бути фактором ¿мунного дефщиту у новонароджених телят. Наприклад, первктки при шших однакових умовах (год1вл1, утримання) иароджують телят з дефщитом ¿муноглобулмв i зв'язаиих з ними захисних антитш пор1вняно з повновжовими коровами ( теля 3-4 лактаци) на 25-30% менше [10, 11].
Найбшьш чутливими до бактер1альних i в1русних шфекцш е недоношен! новонароджеш д1ти [4] та телята, що перенесли тяжку перинатальну гшокеш
[6, 9].
KpiM цього, причинами, що сприяють розвитку гострих шфекцш у новонароджених е природжеш первинш ¿мунодефщити, а також широке використання антибютиюв та шших препарат1в в якост1 превентивно! терапп.
1мунна система складаеться з двох компонент: природженого та набутого ¿муштету, взаемод1я яких забезпечуе ефективний nepe6ir ¿мунно! вщповда, зокрема, ел1мшацш шфекцшних агент1в (бактерш, BipyciB i шюдливих гриб1в). Протягом останшх роюв значна кшьюсть дослщжень була присвячена вивченню мехашзм1в набутого ¿муштету [6, 9]. Менше уваги придшялося вивченню мехашзм1в природженого ¿муштету, особливо у д1тей i тварин раннього в1ку. В даний час вивчення мехашзм1в природженого ¿муштету стало одшею з основних завдань клмчно! ¿мунологп [7].
В неонатальний перюд набутий ¿муштет характеризуемся значною незршетю, в зв'язку з чим у новонароджених зокрема у недоношених д1тей i тварин, вщеутня ¿мунна пам'ять i знижена здатшеть до формування специф1чних антитш до антигешв [7, 13]. Тому специф1чний захист проти шфекци залежить вщ природженого ¿муштету та пасивно набуто! резистентност1 материнського походження. Система природженого ¿муштету е бюлопчно бшьш старшою лшею захисту оргашзму проти патогешв i функцюнуе спираючись на запалення та фагоцитоз [12, 13]. Мехашзми природженого ¿муштету забезпечують швидку ел1мшацш патогешв i запоб1гання шфекци на раншх етапах, коли до фактор1в адаптивного ¿муштету вщносять наступш: анатом1чш бар'ери (шюра та слизов1 оболонки), ф1зюлопчш бар'ери (температура тша, низький р1вень рН шлунка, гуморальш фактори -л1зоцим, штерферони, антимжробш пептиди, компоненти системи комплементу), фагоцитарний бар'ер (хемоюни, обмеження запальних процеав у вогнищ1 ураження).
Ефективне функцюнування анатом1чних i фагоцитарних 6ap'epiB забезпечуеться за рахунок так званих рецептор1в природженого ¿муштету, дослщженням яких присвячено численш роботи останшх роюв. Ц1 рецептори розташоваш на кл1тинах, забезпечуючи ефективш функцп природженого ¿муштету (фагоцити, ештел1альш та ендотел1альш кл1тини) [4, 12, 30].
Найбшьшу защкавлешеть серед окремих рецептор1в природженого ¿муштету складають То11-под1бш рецептори (Toll-like Rs) [5, 16-18]. Це консервативш трансмембранш структури бшково! природи, як1 складаються з цитоплазматичних i мембранних дшянок. Ц1 рецептори вперше описаш у дрозофш, де вони, з одного боку, вщповщали за ембрюнальний розвиток, з шшого боку - забезпечували антигрибковий ¿муштет [24]. На сьогодш вщомо, що у ссавщв i людини зокрема, виявлено 13TLRs. Основною функщею TLRs у
233
рамках розвитку природженого ¿муштету е швидке розмщення шфекцшних патогешв (бактерш, BipyciB, грибк1в) та сигнал1защя про i'x несанкцюноване проникнення через анатом1чш бар'ери. Таким чином, вони здатш регулювати активацш природженого ¿муштету та забезпечувати взаемозв'язок з набутим ¿муштетом, через антиген-презентуюч1 кл1тини (дендритш кл1тини, макрофаги). Бшьшкть TLRs експресуються класичними ¿мунними кл1тинами - фагоцитами. £ даш проте, що перебуваючи на поверхш тканин (ештел1альних кл1тинах кишечника, ендотелш судин, м1кроглп, кератиноцитах шюри) [28].
Шсля взаемодп кл1тин природженого ¿муштету, що несуть TLRs патоген, вщбуваеться передача сигналу в глибину кл1тини з подальшою активащею додаткових молекул: адапторних бшюв (наприклад MyD88), протешокшаз (наприклад: IRAK-IV i транскрипцшних фактор1в (наприклад NFkB), результатом чого е змша експресп бшьшост1 гешв прозапальних цитоюшв.
Враховуючи особливост1 ¿мунно! вщповда у новонароджених, керуючись фактами, наведених рашше, очевидно, що TLRs потр1бний для ефективно! роботи ¿мунно! системи у неонатальний перюд розвитку. Бшьше того, власне у новонароджених вони повинш ввдгравати ключову роль у проти шфекцшному захист1. Нажаль, на пщстав1 результат наявних даних неможливо представити ч1тку картину функцюнування TLRs ланки ¿муштету у новонароджених opraHÍ3MÍB. 1снують лише численш даш, яю свщчать про важливють ще! системи рецептор1в природженого ¿муштету.
За даними [16, 20] у мишей, починаючи з 14-15 доби ембрюнального перюду i до народження, TLRs широко представлен! в тканинах легень де розмщаються на поверхш альвеолярного ештел1ю та альвеолярних макрофагах.
Враховуючи важливу роль TLRs в реал1зацп природженого ¿муштету лопчно припустити, що дефекти на píbhí самих рецептор1в i р1зних компонешгв, як1 беруть участь в передач! сигналу, а також фактор1в, як1 регулюють цю функцш можуть привести до розвитку шфекцшних захворювань. Дшсно, е даш що пщтверджують це припущення. Показано, що причини порушень функцш TLRs можуть бути таю: мутаци в генах TLRs, пол1морф1зм гешв як1 кодують TLRs, мутащя фактор1в систем передач! сигнал1в TLRs.
Мутаци TLRs. В даний час у людини описано дв1 мутаци гена TLR 4 з якими пов'язують вщсутшсть адекватно! ¿мунно! вщповда на ЛПС (лшополюахариди) in vivo та in vitro. У hocíib ще! мутаци зростае чутливють до грамнегативних збудниюв шфекцш, в цей же час знижуеться ризик розвитку атеросклерозу [21]. У новонароджених дп-ей ASP 299 GIy та Thr 399Ie мутаци асоцшються з високим ризиком розвитку тяжкого бронх1ал1ту, викликаного RS-BÍpycoM, i чутливктю до меншгококових шфекцш [18, 27]. У недоношених д1тей, описано мутаци рецептор1в природженого ¿муштету, асоцшоваш з сепсисом TLR4 (TLR4-896G) та CD14(CD14-159T) [15].
Пол1морф1зм гешв TLRs передбачае, що з одного i того ж гена може бути скоп1йовано декшька р1зних структурних Koniñ одного i того ж бшку. При цьому частина скопшованих вар!ант!в або не волод1е актившстю, або ж не може мати протилежну функцш. У випадку TLRs пол1морф1зм може призводити до порушення розшзнавання шфекцшних агент1в i дисбалансу функцюнування
234
системи природного ¿муштету, що в подальшому буде проявлятись як пщвищена чутливкть до шфекцш та розвитку хрошчних запальних процеав.
Одним ¿з найбшьш вивчених BapiaHTiB TLR-пoлiмopфiзмy е TLR4 (Asp299y), який т1сно пов'язаний з розвитком гематогенного остеом1ел1ту та системного кандидозу, хвороби Крона, виразкового кол1ту [19, 29, 32].
Мутацп фактор1в системи передач! сигнал1в з TLRs передбачають появу генетичних дефекпв на piBHi р1зних компонент сигнальних шлях1в. Д1ти з таким генетичним дефектом з раннього вжу страждають р1зними шогенними шфекщями, що викликаються Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae
[30].
Виявлено також, що ПАМР (паттерни) патогешв е могутшми активаторами природженого ¿муштету, тому на основ! них можна створити високоефективш ¿мунотропш препарати. За спрямовашстю таю препарата можуть бути двох тишв: агошсти TLRs-iмyнocтимyлятopaми для л1кування ¿мунодефщипв i антагошсти TLRs - ¿мунодепресанти для терапп хрон1чних ¿мунозапальних хвороб. В даний час розробки таких препарат1в ведуться за кордоном. Наприклад, окрем1 61олог1чно активн1 фрагменти вид1лен1 з бактер1ально! ДНК-СрО-олгонуклеотиди (агон1сти TLR9) або i3 ЛПС-монофосфорид-л1п1д А (агон1ст TLR4) вже використовуеться в якост1 ад'ювант1в, як1 включають до складу вакцин з метою посилення антитшоутворення. Синтетичн1 агон1сти TLR7/8 мають тривалу icTopiro застосування в якост1 против1русних терапевтичних препарат1в. Нова генерац1я синтетичних агон1ст1в TLR 7 (R-848-002) демонструе висок1 ¿муностимулююч1 властивост1 i шдукуе продукц1ю циток1н1в типу Th1 (ФНО а, 1Л-2) на достатньо високому piBHi [17, 26].
Дефекти в TLR-системи, що супроводжуються блокадою ix функц1онування, незаперечно, можуть бути одн1ею з причин п1двищено! сприйнятливост1 до шфекцшних захворювань, особливо в перюд раннього неонатального розвитку, коли мехашзми набутого ¿мун1тету ще недостатньо ефективш. Навпаки, г1перактивац1я ц1е! системи е важливим патогенетичним фактором запальних шфекцшних захворювань, яю можуть проявлятися в ранньому в1ц1 [3].
Л1тература
1. Вельтищев Ю.Е. О стратеги приобретенных направлениях педиатрии / Ю.Е. Вельтищев // Рос. вестник перинатологии и педиатрии. - 1994. - №1. - С. 2-8.
2. Ковальчук Л.В. Врожденные компоненты иммунитета: Toll-подобные рецепторы в норме к при патологии / Л.В. Ковальчук, М.В.Хорева // ЖМЭИ. -2005. - №4. - С. 96-104.
3. Козлов Н.Г. http: // peptek.ru/product/licopid/articles. koslov_lek_wozd 2005 html. Лекарственные воздействия через рецепторы врожденного иммунитета.
4. Кокряков В.Н. Очерк о врожденном иммунитете / В.Н. Кокряков // СПб «Наука». - 2006. - 266с.
235
5. Кравщв Ю.Р. Toll-nofli6m рецептори. HoBi важлив1 компоненти ¿муштету тварин / Ю.Р. Кравщв, Р.П. Маслянко // Наук. вкник ЛНАВМ. - 2006.
- С. 92-98.
6. Кравщв Ю.Р. До питания неспециф1чного i специф1чного ¿муштету в оргаи1зм1 тварин / Ю.Р. Кравщв, Р.П. Маслянко // Наук. вкник ЛНАВМ. - 2006.
- С. 76-81.
7. Маслянко Р.П. Становления та розвиток ¿мунолопчно! реактивност1 у телят раннього в1ку / Р.ПМаслянко, Р.Б. Флюнт // Бюлопя тварин. - 2006. -№8. - С. 76-79.
8. Маслянко Р.П. Ешзоотолопчш основи ¿муштету неонатальних тварин / Р.П. Маслянко, Ю.Р.Кравщв // Метод. рекомендацп для слухач1в тслядипломно1 осв1ти. - Льв1в. - 2007. - 28с.
9. Маслянко Р.П. Становления та розвиток ¿мунолопчно! реактивное™ у плод1в i телят раннього вжу / Р.П.Маслянко, A.I. Падовський // Сшьський господар. - 2008. - №9-10. - С.24-31.
10. Маслянко Р.П.Стан неспециф1чно! резистентное™ ваптних кор!в р1зного вшу i i'x телят / Р.П. Маслянко, О.В. Михалюк // Наук.-техн. бюлетень шетитуту б1олог11 тварин. - 2009. - вип.10. - С.42-46.
11. Маслянко Р.П. Чинники розвитку вторинного ¿мунодефщиту i його корекц1я / Р.П. Маслянко, Б.В. Гутий, Т.Р. Селантева // Наук. в1сник ЛНУВМ та БТ. - 2013. - Т. 15. - С. 140-145.
12. Меджито Р. Врожденный иммунитет / Р. Меджито // Казанский мед. журнал. - 2004. - 2004. - №3. - С. 161-169.
13. Семенов.Е.Ф. Концепция создания быстрой иммунологической защиты от патогенов / Е.Ф. Семенов // ЖМЭИ. -2007. - №4. - С. 93-100.
14. Яковлева НИ. Клиническая и иммунологическая оценка сосояния здоровья беременных, родильниц, новорожденных, проживаючих в различных зонах радиационного напряжения / Н.М. Яковлева, М.В. Федорова // Рос. вестник перинатол. и педиатрии. -1994. - № 2. - С. 6-7.
15. Ahtens B. Mutation of genes involved in the innate immune system as predictors of sepsis in very low birth weight infants / B. Ahtens, E. Kattner // J. Pediatr. Res. - 2004. - v. 55. - P. 652-656.
16. Droheman B. Toll-like receptors 2 is expressed by alveolar ep ithelial cell type 2 and macrophages the human lung /B. Droheman, T.Goldman // Histihem. Cell. Biol. - 2003. - v. 119. - P. 103-108.
17. Evelyn A. The role of Toll-like receptors in herpes simplex infections in neonates /A. Evelyn, J. Belko, C. Tu et al // Infect. Dig.2005. - v. 191. - P. 146-148.
18. Faber J.Human Toll-like receptors 4 mutations are associated with susceptibility to invasive meningococcal disease in infant / J. Faber, C.U. Mejes et al // J. Pediatr Infect. - 2006. - v. 25 - P. 80-81.
19. Franchimond D. Deficient post bacteria interactions in inflammatory bowel disease? The Toll-like receptors (TLR) 4 ASP 299 gly polymorphism in associated with Corps disease and alcerative colitis /D. Franchimond, S. Verneire // Gut. - 2004.
- v. 53. - P. 978-992.
20. Harju K. Ontageny of TLR-2,TLR-4 in mice / K. Harju, Y. Glumoff // J. Pediatr. Res. - 2001. - v. 49. - P. 81-83.
236
21. Kiechl S. TLR 4 polymorphism ant ateroschlerosis / S. Kiechl, M.Reind // N. Engl. J. Med. - 2002. - v. 347. - P. 485-492.
22. Klelyn A. The role of Toll-like receptors in herpes simplex infections in neonates / A. Klelyn, J. Belko, C.T u et al // Infect. Dig. 2005. - v. 191. - P. 166-168.
23. Kutukculer N.Arg 753 Glin polymorphism of the human Toll-like receptors-2 gene in Children with recuren fibrite infections / N. Kutukculer // Biochem. genet. - 2004. - v. 53. - P. 978-992.
24. Lemaire B. The dorsoventral regulatory gene as settespatzle toll /cacatus controls the patients antiphungal response in Drosophila adults / B. Lenaire, E. Nicolas // J. Biol. Chem. - 1990. - v. 86. - P. 973-983.
25. Lewis D.B. Developmental immunology and role host defenses in fetal and neonatal susceptibility to infection / D.B. Lewis // Philadelphia. - 2001. - P. 125-138.
26. Levy O. Unique oficacy of Toll-like receptor 8 agonists inactivating human neonatal antigenpressenting cells / O.Levy, E.Suter // Blood. - 2006. - v. 108. - P. 1284-1290.
27. Mandellberg T.G. Association between common TLR 4 mutations and severe respiratory syncitial virus disease / G. Mandellberg // J. Infect. Dis. - 2004. -v. 189. - P. 2057-2060.
28. Mentzhitow R. Innate Immunity / R. Mentzhitow // N. Engl. J. Med. -2001. - v. 1. - P. 136-144.
29. Montes A.H. The (TLR4 Asp 259 Gly) polymorphism is a risk factor of gram -negative and hematogenonsosteomyelitis / A.H. Montes // J. Clin. Exper. Immunol. - 2006. - v. 43. - P. 404-413.
30. Picard C.Pyogenic bacterial infections in humans with JRAK-4 deficiency / C. Picard, A. Puel // Science. - 2003. - v. 28. - P. 2076-2079.
31. Taylor M.E. Primary structure of mannose receptor contains multiple motifes ressmbling carbohydrate recognition domains /M.E. Taylor, M.R. Conory // J. Biol. Chem. - 1990. - v. 256. - P. 12156-12162.
32. Van der Graaf C.A. Candida-specific JFN-gamma deficiency and Toll-like receptors polymorphism in patients with chronic mucocutaneons candidasis / C.A. Van der Graaf // J. Eur. Cytokine Netw. - 2006. - v. 17. - P. 29-43.
33. Zinkernagel R.M. Maternal antibioties, childhood infections, and autoimmune disease / R.M. Zinkernagel // N. Engl. J. Med. - 2001. - v. 345. - P. 1331-1335.
Рецензент - д.вет.н., професор Головач П.1.
237
