Молекулярные механизмы роли Толл-подобных рецепторов 4-го типа и убиквитин-модифицирующего фермента А 20 в патогенезе бронхиальной астмы

Белоглазов В. А.; Лугачев Б. И.

Медицинская академия им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского», 295051, Симферополь, Россия

Численность больных во всем мире, страдаюшдх бронхиальной астмой, убеждает в серьезности и важности этой проблемы. Несмотря на попытки ученых объединить усилия в борьбе с этим заболеванием, уровень смертностей и госпитализаций с каждым годом растет. Основная масса исследований посвящена изучению молекулярных механизмов патогенеза бронхиальной астмы. В этом обзоре описана роль Толл-подобных рецепторов 4-го типа (TLR4) в патогенезе бронхиальной астмы, рассмотрены процессы передачи сигнала с вовлечением адаптерных протеинов, а также влияние процессов убиквитинирования и роли убиквитина А 20 на активацию воспалительного ответа.

Ключевые слова: бронхиальная астма; TLR4; липополисахарид; TNFAIP3; A 20

Статья поступила 11.09.2018. Принята в печать 16.11.2018.

Для цитирования: Белоглазов В.А., Лугачев Б.И. Молекулярные механизмы роли Толл-подобных рецепторов 4-го типа и убиквитин-модифицирующего фермента А 20 в патогенезе бронхиальной астмы. Иммунология. 2019; 40 (1): 62-67. doi: 10.24411/0206-4952-2019-11007.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Beloglazov V.A., Lugachov B.I.

Molecular mechanisms of the role of Toll-like 4 receptors and ubiquitin-editing enzyme A 20 in the pathogenesis of bronchial asthma

Medical Academy named after S.I. Georgievsky of Vernadsky Crimean Federal University, 295051, Simferopol, Russia

Для корреспонденции

Белоглазов Владимир Алексеевич -доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой внутренней медицины № 2 Медицинской академии им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского», Симферополь, Россия E-mail: biloglazov@mail.ru https://orcid.org/0000-0001-9640-754X

The number of patients suffering from bronchial asthma all over the world is convinced of the seriousness and importance of this problem. Despite the attempts of scientists to unite efforts in the fight against this disease, the level of deaths and hospitalizations is growing every year. The bulk of the research is devoted to the study of the molecular mechanisms of the pathogenesis of bronchial asthma. This review describes the role of Toll-like type 4 receptors (TLR4) in the pathogenesis of bronchial asthma, the processes of signal transfer involving adapter proteins, as well as the effect of ubiquitination processes and the role of ubiquitin A 20 on the activation of the inflammatory response are examined.

Keywords: bronchial asthma; TLR4; lipopolysaccharide; TNFAIP3; A 20

Received 11.09.2018. Accepted 16.11.2018.

For citation: Beloglazov V.A., Lugachov B.I. Molecular mechanisms of the role of Toll-like 4 receptors and ubiquitin-editing enzyme A 20 in the pathogenesis of bronchial asthma. Immunologiya. 2019; 40 (1): 62-7. doi: 10.24411/02064952-2019-11007. (in Russian)

Acknowledgments. The study had no sponsorship.

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

For correspondence

Beloglazov Vladimir A. - MD, Professor, Head of the Department of Internal Medicine # 2, Medical Academy named after S.I. Georgievsky, Vernadsky Crimean Federal University, Simferopol, Russia E-mail: biloglazov@mail.ru https://orcid.org/0000-0001-9640-754X

Бронхиальная астма (БА) - глобальная проблема здравоохранения, касающаяся всех возрастных групп. Несмотря на то что в последние десятилетия этой патологии уделяют особое внимание, численность страдающих БА возрастает, нанося непомерно внушительный ущерб.

Основные исследования этого заболевания посвящены тонким патогенетическим механизмам на молекулярном уровне. Несмотря на это, количество госпитализаций и смертельных случаев все еще высоко, и существует ряд неясностей в подходе к лечению.

Воспалительный процесс в бронхах ассоциирован с участием различных клеток и медиаторов, степень которых варьирует в зависимости от фенотипа заболевания. Чрезмерное увеличение заболеваний в последние годы объясняют как влиянием эпигенетических факторов, так и воздействием различных факторов окружающей среды. Последнее утверждение объясняется гигиенической теорией [1], которая заключается в увеличении аллергических заболеваний вследствие снижения микробной нагрузки на ребенка [1, 2]. Улучшение условий жизни и снижение контакта с бактериальными антигенами создает условия для созревания иммунной системы в стерильных условиях, приводящие к преобладанию Т-хелперов 2-го типа (повышение синтеза Ig E) над Т-хелперами 1-го типа [3, 4]. Существуют данные проведенных исследований о влиянии эндотоксина грамотрицательных бактерия или липополисахарида (ЛПС) на развитие иммунного ответа. При попадании в организм ЛПС связывается с специфическим транспортным белком - LBP (Lipopolysaccharide binding protein) и в дальнейшем распознается рецепторным комплексом CD14/TLR 4/MD2 [IL-1 receptor type/TLR 4 - Toll-like receptor 4 (CD 284); CD 14 мембранный гликозилфосфатидилинозитол-связанный белок; MD2 -лимфоцитарный антиген 96], который экспрессируется на поверхности макрофагов, моноцитов, гранулоцитов.

Толл-подобные рецепторы (Toll-like receptors, TLRs) - образраспознающие рецепторы (pattern recognition receptors - PRR) - семейство рецепторов клеток системы врожденного иммунитета, которые играют роль первичных сенсоров продуктов микробного генеза, трансдуцирующие сигнал опасности от патогенов и участвуют в мобилизации иммунной системы на борьбу с инфекционными агентами. Они распознают липиды, пептиды, углеводы и нуклеиновые кислоты, экспрессируемые разными микроорганизмами, PAMP (pathogen-associated molecular patterns). TLRs запускают реакции врожденного и приобретенного иммунитета посредством сигнального каскада, реализуемого через факторы транскрипции NFkB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) и AP1(activator protein 1), которые ответственны за выработку провоспа-лительных цитокинов. Также в результате трансдукции сигнала посредством TLR4 активируется фактор транскрипции IRF (interferon response factor), регулирующий экспрессию интерферонов (ИНФ). По данным последних исследований, экспонируемый на клеточной поверхности TLR4 может распознавать и активироваться эндогенными лигандами, в частности белками теплового шока HSP60, HSP70, GPR96, фибронектином, гиа-луроновой кислотой, фибриногеном и гепарином сульфат, что позволяет предположить роль этих рецепторов в регуляции воспаления при инфекционных и неинфекционных заболеваниях [5, 6].

Эффект TLR4 опосредуется сетью адаптеров внутриклеточной трансдукции, которые с мембраны клеток передают в ядро сигнал, активирующий гены иммунного ответа. После связывания с лигандом TLR4 происходит

димеризация, и измененная при этом конформация привлекает к цитоплазматической части TLR - TIR-домену (toll-interleukin 1 receptor domain) адаптерные протеины, содержащие TIR-домен. Формирующаяся при этом сигналосома состоит из цитоплазматической части рецептора и одного из двух содержащих TIR-домен адаптерных протеинов: MyD88 - TIRAP/Mal и TRAM -TRIF/Ticam 1. Активация NF^ посредством TLR4 происходит по MyD88-зависимому пути. TIRAP/Mal (TIR-domain containing adaptor protein/MyD88 adapterlike) выступает в роли посредника, обеспечивающего связывание MyD88 с TLR4. Адаптер TRAM/Ticam2 (TIR-domain containing adaptor molecule-2) обеспечивает связь TRIF (TIR-domain containing adaptor inducing interferon-beta) с TLR4, с последующей активацией IRF-З, регулирующего экспрессию интерферонов. Существует еще 5-й адаптор - SARM (sterile alpha and armadillo-motif containing protein), который функционирует как специфический ингибитор TRIF-зависимой сигнализации TLR [7].

MyD 88 (Myeloid differentiation primary response gene88) - универсальный адапторный белок, взаимодействующий со всеми TLRs, кроме TLR3. В передачу сигналов через MyD88 вовлечено семейство серин/ треонинкиназ IRAK1, IRAK4 (IL-1 receptor associated kinase). Важным событием в активации провоспалитель-ного сигнала является взаимодействие IRAK4 с MyD88, в результате которого происходит гиперфосфорилиро-вание IRAK1 и привлекается активатор канонического ОТ^-пути - TRAF6 (TNF receptor associated factor 6) в TLR-комплекс. В дальнейшем IRAK1 и TRAF6 диссоциируются из образовавшегося комплекса и взаимодействуют с мембраноассоциированной киназой TAK1 (MAP3K7 - mitogen-activated protein kinase 7) и вспомогательными белками TAB1 и TAB2. Индукция диссоциации IRAK1 из комплекса в результате фосфори-лирования TAK1 и TAB2 приводит к активации IKK и митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK). Вследствие убиквитинирования TRAF6 происходит активация NFrö. IKK (IkB киназный комплекс) - сигнальный белковый комплекс, который регулирует транскрипционную активность NFrö, состоящий из З субъединиц (IKKa, IKKß, IKKy (NEMO) - регулятор). IKK-комплекс фофсорилирует ингибитор IkB по остатку серина, для последующего гидролиза мультикаталитическими ферментными комплексами в протеосомах [8, 9]. Благодаря этому механизму происходит димеризация и ядерная транслокация NF^ с последующей экспрессией про-воспалительных цитокинов (ОНФ-a, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-12) и хемокинов (СХСЬ8/ИЛ-8), костимуляторных молекул B 7.1 (CD80) и B 7.2 (CD86).

Использование адаптеров TRIF и TRAM инициирует позднюю фазу активации NFrö, а также индуцирует экспрессию ИНФ-индуцибельных генов через фактор транскрипции IRF3 (см. рисунок).

В качестве эндогенного стимулятора TLR4 выступает белок HMGB1 (High mobility group box 1), или амфотерин, который является целью многих исследо-

% mm

■ ■ TLR4-MD-2 complex

TIRAP/Mal ^ ^TRAM ^t MyD88^fc f f

J TRIF Inflamatory ^^^^^^^^^ cytokines / \

Chemokines / \

cPLA2 / 1

COX-2 et al. фф

I ГОИ /ïDC7

MyD88^

TRAF6

I Inflamatory

cytokines TAK1 Chemokines

IKK complexЖ \ cPLA2 ш ^ Type I

JL MAPK COX.2 et И H ■ntprferon

NF-Kb фф ^ / >»t TIRF3 /tRF7 ™ 3/8

t ^ ••

/^VAVTV^4 Nucleus ^Ш/Ш^

Transcription

CD14

Схема сигнального пути TLR4

ваний в изучении аллергической природы БА. HMGB1 принадлежит к группе ядерных негистоновых ДНК-связывающих белков, которые ассоциируются с хроматином и обладают способностью изгибать ДНК, что облегчает связывание с другими белками. Также проявляет хемоаттрактантную и цитокиновую активность при секреции его макрофагами, моноцитами и дендритными клетками. Транслокация амфотерина зависит от посттрансляционной молификации. HMGB1, не подвергающийся ацетилированию, остается в ядре, но гипер-ацетилирование на остатках лизина заставляет его транслоцировать в цитозоль. Взаимодействие HMGB1 с TLR4 приводит к усилению активности NFkB и MAPK, а также стимулирует нейтрофилы продуцировать активные формы кислорода оксидазой НАДФ. Усиление активности транскрипционных факторов за счет действия на адаптерные протеины (в частности MyD88) [10-15].

Существуют данные исследований о TLR4-стиму-ляции продуцирования ИЛ-13 тучными клетками. Подобный механизм, лежащий в основе того, как TLR4 стимулируют продуцирование Th2-цитокинов, оставался неясным. В исследовании определяли уровень экспрессии рецептора лейкотриена В4 (BLT2) и синтез его лиган-дов после ЛПС стимуляции. Ученые продемонстрировали, что после стимуляции TLR4 каскад MyD88 - BLT2 приводит к образованию активных форм кислорода посредством НАДФ-оксидазы, при котором активируется NFkB, опосредуя синтез ИЛ-13 тучными клетками. Блокирование BLT2 вызывает обратный эффект [16].

В последнее время все больше информации накапливается об однонуклеотидных полиморфизмах (single nucleotid polymorphism, SNP) генов TLR4 и адаптерных протеинах. В результате замены нуклеотидов формируются специфические аллели генов, приводящих к нарушению активации иммунных клеток. Действие ЛПС на TLR4, как правило, обладает протективными свойствами по отношению к БА путем стимуляции и при-

влечения Т-хелперов 1-го типа (ТЫ), но чрезмерное поступление его в организм ингаляционно, или путем транслокации из кишечника вызывает обратный эффект, возникает ТЦ/ТЦ-дисбаланс, что приводит к ухудшению течения заболевания [17]. По данным метаанализа наличие полиморфного участка ге4986791 гена ТЬК4 связано с повышенным риском развития БА [18-20]. Однонуклеотидная замена аденина (А) на гуанин (в) в полиморфном участке ге4986790 гена ТЬК4 у пациентов с разными генотипами связана с риском развития БА раннего начала. У пациентов с поздним началом астмы с генотипом АА наблюдалась повышенная активация гуморальных эндотоксинсвязывающих систем и дефицит местного эндобронхиального иммунитета [21, 22].

Изучение полиморфизма рецептора СБ 14 (С159Т) и растворимой фракции ^СБ14) у больных с БА с учетом разных генотипов не связано с риском развития данной патологии, но имеются существенные изменения, связанные с дисбалансом местных эндотоксин-связывающих систем и увеличением $СБ14 в индуцированной мокроте [23, 24]. Полиморфизм С260Т гена СБ14 у пациентов с генотипом ТТ ассоциировался с затяжным и осложненным течением нозокомиальной пневмонии [25].

Наличие полиморфных маркеров гена универсального адаптерного протеина МуБ88, в частности ин-тронный вариант ге6853 в нетранслируемой части гена, ассоциирован с недостаточностью клеточного и гуморального иммунитета при вакцинации против вируса кори [26]. Фенотипические проявления в нетранс-лируемой части гена, как правило, связаны с нарушением сплайсинга интронов, что приводит к делеции экзонных последовательностей и образованию аберрантной мРНК. Полиморфизм гена МуБВв в 938-м положении (С > А) с учетом разных генотипов связан с повышенной восприимчивостью к туберкулезу и может служить маркером для выявления лиц, которые подвержены риску данного заболевания [27].

В передачу сигнала от TLR4 вовлечен убикви-тин - белок, который ковалентно связывает белковые субстраты в ходе трансдукции с участием ферментов. Убиквитинирование - один из важнейших механизмов посттрансляционной регуляции свойств и функций белков. Процесс убиквитинирования белков происходит в несколько стадий, ферменты, катализирующие его отдельные этапы, получили условные названия Е1 (убиквитин-активирующий фермент), Е2 (убиквитин-конъюгирующий фермент) и Е3 (убиквитинлигаза). Убиквитин имеет 7 остатков лизина и N-конец, которые могут служить точками присоединения последующих молекул убиквитина: это остатки лизина в положениях K6, K11, K27, K29, K33, K48 и K63. Полиубиквитиновые цепочки, образованные связью через остаток лизина-63, не связаны с протеасомальной деградацией белка-субстрата; они играют ключевую роль в координации других процессов, таких как направленный эндоцитоз, воспаление, трансляция и репарация ДНК [28]. При помощи полиубиквитиновых цепочек, образованных связью через остаток лизина-48, помечаются белки-мишени, подлежащие протеолитическому распаду. Такие регуляторы NFKB-пути, как TRAF6 и IKKy(NEMO), претерпевающие Lys-63-полиубиквитинирование, не подвергаются протеолизу, а напротив, повышают активность NFkB. Рассматривая состояние гомеостаза, TLR4 постоянно подвергаются стимуляции антигенами производных резидентной и транзиторной микрофлоры, но формирование воспалительного ответа на стимуляцию рецепторов возникает при достаточно высокой дозе ли-ганда, обусловленной агрессией патогена. В качестве ограничителя экзогенных TLR4-индуцируемых сигналов выступает убиквитинмодифицирующий фактор А 20, который приводит к последующей терминации NFKB-пути. Убиквитин А 20 кодируется геном TNFAIP3 [29, 30].

По мнению J.E. Hutti и соавт., при трансдукции сигнала путем TLR4 активация IKKP приводит к транскрипции генов, среди которых присутствует убиквитин А 20. IKKp фосфорилирует транслируемый убиквитин А 20 по Ser-381, впоследствии усиливая активность последнего и последующей супрессии NFKB-пути [31].

Убиквитин А 20 представляет собой цитоплазмати-ческий белок со структурой цинкового пальца. Принимает участие в регуляторных иммунных и воспалительных реакциях, трансдуцируемых цитокинами TNF-a и ИЛ-1Р, а также патогенами через Toll-подобные рецепторы (TLR) путем супрессии активности NFkB и инги-бирования TNF-индуцированного клеточного апоптоза. Убиквитин А 20 проявляет активность как убиквитин-лигазы, так и деубиквитиназы [32]. Так, A 20 подавляет NFKB-путь через совместную активность своих доменов при терминация TNF-опосредованного клеточного апоптоза. N-концевой домен A 20, являющийся деубиквити-нирующим фрагментом, удаляет Lys-63-связанные цепи убиквитина из белка, взаимодействующего с рецептором RIP1 (receptor-interacting serine/threonine kinase 1, RIPK1), основного медиатора проксимального рецептора TNFR1. С-концевой домен A 20 функционирует как убиквитин-

лигаза, посредством полиубиквитинирования RIP1 с Lys-48-связанными цепями убиквитина, нацеливая RIP1 на протеасомальную деградацию [33].

Подавление NFKB-пути TLR4-опосредованного сигнала, осуществляемого убиквитином А 20, происходит с помощью компонентов белкового комплекса, таких как TAX1BP1 (Taxi-binding protein 1), RNF11 (RING finger protein 11) и ITCH (Itchy E3 Ubiquitin Protein Ligase). Вследствие убиквитинирования TRAF6 происходит активация NFkB путем повышенной деградации IkBa при взаимодействии между TRAF6 и ферментами Е2-убиквитина (Ubc13 и UbcH5c). А 20 совместно с TAX1BP1 ингибирует активность Е3-лигазы TRAF6 путем антагонистических взаимодействий с конъюгирующими Е2-убиквитин ферментами Ubc13 и UbcH5c с последующей протеосомной деградацией последних. Данный механизм приводит к последующей терминации NFKB-пути [34].

Исходя из данных о роли убиквитина А 20 в терминации TLR4-индуцируемых сигналов проводились исследования в изучении А 20 как терапевтической мишени на культурах эпителиальных клеток дыхательных путей in vitro. Были изучены молекулярные механизмы усиления TNF-опосредованной индукции убиквитина А 20 посредством таргетного воздействия на глюкокортикостероид-ные рецепторы, при котором наблюдалось увеличение экспрессии TNFAIP3 [35]. Также повышенная индукция убиквитина А 20 была изучена на культурах эпителия дыхательных путей in vitro при комбинированном воздействии будесонида и формотерола. В результате Р2-агонисты длительного действия оказывали протективное действие в сверхэкспрессии TNFAIP3 совместно с ингаляционными глюкокортикостероидами [36].

TLR4 являются идеальной терапевтической мишенью для таргетного воздействия. Проведенные на начальных этапах клинические исследования в рамках изучения эффективности и безопасности агонистов TLR4 показали перспективные результаты в иммуннотерапев-тическом лечении аллергической БА [37-39].

На основании анализа литературных данных, по мнению M.J. Schuijs с соав., обнаружено, что низкая экспрессия А 20 приводит к снижению барьерной функции эпителия. Полиморфизм гена TNFAIP3, дефицит убиквитина А 20 может проявляться в виде множественных иммунных нарушений, в частности в виде ассоциации с повышенным риском астмы и экземы [40].

Наиболее изучена на сегодняшний день связь убик-витина А 20 с патогенезом и проявлениями пищевой аллергии, хронического гепатита, хронического гастрита, пневмонии. В то время как исследование клинического течения БА у людей в аспекте данного механизма остается не до конца изученной проблемой.

На основании данных литературного обзора о роли TLR4-опосредованной сигнализации и убиквитина А 20 планируется изучение и анализ ассоциации экспрессии гена TNFAIP3 и его полиморфного маркера rs2230926, уровня растворимого рецептора sCD14 и уровня LBP с клиническим течением БА.

■ Литература

1. Strachan D.P. Hay fever, hygiene and household size. BMJ. 1989; 299: 1259-60.

2. Matricardi P.M., Bouygue G.R., Tripodi S. Inner-city asthma and the hygiene hypothesis. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2002; 89 (6): 69-74.

3. Holgate S.T. Innate and adaptive immune responses in asthma. Nat. Med. 2012; 18 (5): 673-83.

4. Смирнова О.В., Выхристенко Л.Р. Роль клеток системы иммунитета в патогенезе бронхиальной астмы. Мед. новости. 2011; 5: 18-9.

5. Tsan M.F., Gao B. Endogenous ligands of Toll-like receptors. J. Leukoc. Biol. 2004; 76 (3): 514-9.

6. Киселев В.И., Малайцев В.В., Свешников П.Г. Функции белков теплового шока в системе адаптивного иммунитета. Конструирование вакцин // Журн. микробиол. 2007. № 6. С. 108-117.

7. O'Neill L.A., Bowie A.G. The family of five: TIR-domain-containing adaptors in Toll-like receptor signaling. Nat. Rev. Immunol. 2007; 7 (5): 353-64.

8. Verstrepen L., Bekaert T., Chau T.L. et al. TLR-4, IL-1R and TNF-R signaling to NF-kappaB: variations on a common theme. Cell. Mol. Life Sci. 2008; 65 (19): 2964-78.

9. Lu Y.C., Yeh W.C., Ohashi P.S. LPS/TLR4 signal transduction pathway. Cytokine. 2008; 42 (2): 145-51.

10. Di Candia L., Gomez E., Venereau E., Chachi L. et al. HMGB1 is upregulated in the airways in asthma and potentiates airway smooth muscle contraction via TLR4. J. Allergy Clin. Immunol. 2017; 140 (2): 584-7.

11. Park J.S., Gamboni-Robertson F., He Q., Svetkauskaite D. et al. High mobility group box 1 protein interacts with multiple Toll-like receptors. Am. J. Cell. Physiol. 2006; 290 (3): 917-24.

12. Hreggvidsdottir H.S., Lundberg A.M., Aveberger A.C. et al. High mobility group box protein 1 (HMGB1 )-partner molecule complexes enhance cytokine production by signaling through the partner molecule receptor. Mol. Med. 2012; 18: 224-30.

13. Qiao J.Y., Song L., Zhang Y.L., Luan B. HMGB1/TLR4/ NF-kB signaling pathway and role of vitamin D in asthmatic mice. Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi. 2017; 19 (1): 95-103.

14. Klune J.R., Dhupar R., Cardinal J., Billiar T.R. et al. HMGB1: endogenous danger signaling. Mol. Med. 2008; 14 (7-8): 476-84.

15. Bianchi M.E. HMGB1 loves company. J. Leukoc. Biol. 2009; 86 (3): 573-6.

16. Lee A.J., Ro M., Kim J.H. Lipopolysaccharide/TLR4 stimulates IL-13 production through a MyD88-BLT2-linked cascade in mast cells, potentially contributing to the allergic response. J. Immunol. 2017; 199 (2): 409-17.

17. Simpson A., Martinez F.D. The role of lipopolysaccharide in the development of atopy in humans. Clin. Exp. Allergy. 2010; 40 (2): 209-23.

18. Zhao J., Shang H., Cao X. et al. Association of polymorphisms in TLR2 and TLR4 with asthma risk: an update meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2017; 96 (35): 7909.

19. Li S., Xie X., Song Y., Jiang H. et al. Association of TLR4 (896A/G and 1196C/T) gene polymorphisms with asthma risk: a metaanalysis. Med. Sci. Monit. 2015; 21: 3591-9.

20. Tizaoui K., Kaabachi W., Hamzaoui K., Hamzaoui A. Association of single nucleotide polymorphisms in toll-like receptor genes with asthma risk: a systematic review and meta-analysis. Allergy Asthma Immunol. Res. 2015; 7 (2): 130-40.

21. Бисюк Ю.А., Курченко А.И., Кондратюк В.Е., Дубовой А.И. Иммунитет к эндотоксину и Asp299Gly полиморфизм гена TLR-4 у взрослых больных c ранним и поздним началом бронхиальной астмы. Запорожский мед. журн. 2015; 3 (90): 86-90.

22. Бисюк Ю.А., Курченко А.И., Кондратюк В.Е., Дубовой А.И. Asp299Gly полиморфизм гена TLR-4 и антиэндотоксино-

вый иммунитет у больных бронхиальной астмой. 1мунолопя та алерголопя: Наука i практика. 2014; 3: 117-20.

23. Бисюк Ю.А., Белоглазов В.А., Дубовой А.И. C159T полиморфизм гена рецептора CD14 у взрослых больных бронхиальной астмой в популяции Крыма. Таврический мед.-биол. вестн. 2013; 16 (3): 63.

24. Бисюк Ю.А. Связь полиморфизма C159T-гена рецептора CD14 с антиэндотоксиновым иммунитетом у взрослых больных с ранним и поздним началом бронхиальной астмы. Туберкульоз, легеневi хвороби, вш-шфекщя. 2015; 1: 20.

25. Байгозина Е.А., Совалкин В.И. Влияние полиморфизма гена CD14 на течение и исход нозокомиальной пневмонии. Мед. иммунология. 2010; 12 (1-2): 95-102.

26. Dhiman N. et al. Associations between SNPs in toll-like receptors and related intracellular signaling molecules and immune responses to measles vaccine: preliminary results. Vaccine. 2008. Vol. 26, N 14. P. 1731-1736.

27. Aggelou K., Siapati E.K., Gerogianni I. et al. The -938C>A polymorphism in MYD88 is associated with susceptibility to tuberculosis: a pilot study // Dis. Markers. 2016. Article ID 4961086. 5 p.

28. Miranda M., Sorkin A. Regulation of receptors and transporters by ubiquitination: new insights into surprisingly similar mechanisms. Mol. Interv. 2007; 7 (3): 157-67.

29. Turer E.E., Tavares R.M., Mortier E. et al. Homeostatic MyD88-dependent signals cause lethal inflammation in the absence of A20. J. Exp. Med. 2008; 205 (2): 451-64.

30. Min Y., Wi S.M., Kang J.A., Yang T. et al. Cereblon negatively regulates TLR4 signaling through the attenuation of ubiquitination of TRAF6. Cell Death Dis. 2016; 7 (7): e2313.

31. Hutti J.E., Turk B.E., Asara J.M. IkappaB kinasa beta phosphorylates the K63 deubiquitinase A20 to cause feedback inhibition of the NF-kappaB pathway. Mol. Cell. Biol. 2007; 27 (21): 7451-61.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

32. Catrysse L., Vereecke L., Beyaert R., van Loo G. A20 in inflammation and autoimmunity. Trends Immunol. 2014; 35 (1): 22-31.

33. Wertz I.E., O'Rourke K.M., Zhou H., Eby M. et al. Deubiquitination and ubiquitin-ligase domains of A20 downregulate NF-kappaB signaling. Nature. 2004; 430 (7000): 694-9.

34. Shembade N., Ma A., Harhaj E.W. Inhibition of NF-kappaB signaling by A20 through disruption of ubiquitin enzyme complexes. Science. 2010. Vol. 327 (5969): 1135-9.

35. Sasse S.K., Altonsy M.O., Kadiyala V. et al. Glucocorticoid and TNF signaling converge at A20 (TNFAIP3) to repress airway smooth muscle cytokine expression. Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2016; 311 (2): 421-32.

36. Altonsy M.O., Mostafa M.M., Gerber A.N., Newton R. Long-acting p2-agonists promote glucocorticoid-mediated repression of NFkB by enhancing expression of the feedback regulator TNFAIP3. Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2017; 312 (3): 358-70.

37. Aryan Z., Rezaei N. Toll-like receptors as targets for allergen immunotherapy. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2015; 15 (6): 568-54.

38. Simpson A., Martinez F.D. The role of lipopolysaccharide in the development of atopy in humans. Clin. Exp. Allergy. 2010; 40 (2): 209-23.

39. Kuzmich N.N., Sivak K.V., Chubarev V.N., Porozov Y.B. et al. TLR4 signaling pathway modulators as potential therapeutics in inflammation and sepsis. Vaccines (Basel). 2017; 5 (4): pii: e34.

40. Schuijs M.J., Willart M.A., Vergote K. et al. Farm dust and endotoxin protect against allergy through A20 induction in lung epithelial cells. Science. 2015; 349 (6252): 1106-10.

■ References

1. Strachan D.P. Hay fever, hygiene and household size. BMJ. 1989; 299: 1259-60.

2. Matricardi P.M., Bouygue G.R., Tripodi S. Inner-city asthma and the hygiene hypothesis. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2002; 89 (6): 69-74.

3. Holgate S.T. Innate and adaptive immune responses in asthma. Nat. Med. 2012; 18 (5): 673-83.

4. Smirnova O.V., Vykhristenko L.R. The role of cells of the immune system in the pathogenesis of bronchial asthma. Meditsinskie novosti [Medical News]. 2011; (5): 18-9. (in Russian)

5. Tsan M.F., Gao B. Endogenous ligands of Toll-like receptors. J. Leukoc. Biol. 2004; 76 (3): 514-9.

6. Kiselev V.I., Malaytsev V.V., Sveshnikov P.G. Functions of heat shock proteins in the system of adaptive immunity. Development of vaccines. Zhurnal mikrobiologii, epidemiologii i immunologii. 2007; (6): 108-7. (in Russian)

7. O'Neill L.A., Bowie A.G. The family of five: TIR-domain-containing adaptors in Toll-like receptor signaling. Nat. Rev. Immunol. 2007; 7 (5): 353-64.

8. Verstrepen L., Bekaert T., Chau T.L. et al. TLR-4, IL-1R and TNF-R signaling to NF-kappaB: variations on a common theme. Cell. Mol. Life Sci. 2008; 65 (19): 2964-78.

9. Lu Y.C., Yeh W.C., Ohashi P.S. LPS/TLR4 signal transduction pathway. Cytokine. 2008; 42 (2): 145-51.

10. Di Candia L., Gomez E., Venereau E., Chachi L. et al. HMGB1 is upregulated in the airways in asthma and potentiates airway smooth muscle contraction via TLR4. J. Allergy Clin. Immunol. 2017; 140 (2): 584-7.

11. Park J.S., Gamboni-Robertson F., He Q., Svetkauskaite D. et al. High mobility group box 1 protein interacts with multiple Toll-like receptors. Am. J. Cell. Physiol. 2006; 290 (3): 917-24.

12. Hreggvidsdöttir H.S., Lundberg A.M., Aveberger A.C. et al. High mobility group box protein 1 (HMGB1 )-partner molecule complexes enhance cytokine production by signaling through the partner molecule receptor. Mol. Med. 2012; 18: 224-30.