CC BY
113
Теоретична медицина
УДК 616.9-002+612.821.8/.822+577.23 АБАТУРОВ А.Е.
ГУ «Днепропетровская медицинская академия Министерства здравоохранения Украины» ВОЛОСОВЕЦ А.П.
Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца, г. Киев ЮЛИШ Е.И.
Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького
РОЛЬ ТОН-ПОДОБНЫХ РЕЦЕПТОРОВ В РЕКОГНИЦИИ ПАТОГЕН-АССОЦИИРОВАННЫХ МОЛЕКУЛЯРНЫХ СТРУКТУР
ИНФЕКЦИОННЫХ ПАТОГЕННЫХ АГЕНТОВ И РАЗВИТИИ ВОСПАЛЕНИЯ. ЧАСТЬ 4. ВНУТРИКЛЕТОЧНЫЕ СИГНАЛЬНЫЕ
ПУТИ ^
Резюме. В обзоре дана характеристика внутриклеточным сигнальным каскадам, ассоциированным с возбуждением ^П-подобныхрецепторов человека.
Ключевые слова: воспаление, инфекционный процесс, ^П-подобныерецепторы.
Внутриклеточные сигнальные пути TLR
Распознавание эктодоменом TLR соответствующих ему РАМР инфекционных агентов приводит к развитию TIR-TIR взаимодействий интрацел-люлярных доменов, предопределяя окончательное формирование димера TLR. TIR-регион TLR, являясь первичным компонентом внутриклеточного механизма передачи сигнала, сразу после взаимодействия эктодомена с лигандами испытывает структурно-пространственные изменения, которые инициируют последующие внутриклеточные бел-ково-белковые взаимодействия [13]. Согласно данным Hyagriv N. Simhan и соавт. [24], в процессе проведения внутриклеточного возбуждения, связанного с TLR, участвуют продукты более чем 113 генов (табл. 1).
Взаимодействие лигандов с TLR приводит к активации одних и тех же внутриклеточных сигнальных молекул, что и возбуждение IL-1R [2]. Трансдукция внутриклеточного сигнала TLR зависит от характера конститутивной ассоциации и/или рекрутирования структурно консервативной последовательностью TIR цитоплазматического С-терминального домена TLR-специфических адаптерных молекул [27]. Первой идентифицированной адаптерной молекулой TLR была молекула MyD88. В процессе возбуждения внутриклеточных молекулярных сигнальных путей практически всеми TLR, за исключением TLR3, в
том числе и рецепторами интерлейкинов семейства 1, используется адаптерный протеин MyD88 [21].
Возбуждение TLR приводит к активации двух основных внутриклеточных молекулярных сигнальных каскадов — зависимого (все TLR, исключая TLR3) и независимого от адаптерного протеина MyD88 [10—12].
Возбуждение MyD88-зависимого пути начинается с взаимодействия адаптерной молекулы MyD88 со смертельным доменом (DD) молекулы IRAK-4, которая в последующем фосфорилирует киназу IRAK-1. Последняя активирует TRAF-6. Убиквитинирование TRAF-6 и протеинкиназы TAK-1 приводит к активации ядерного фактора транскрипции NF-kB [18, 21]. В цитоплазме клетки TAK1 также возбуждает мито-ген-активированные протеинкиназы (MAPK) — p38 MAPK, экстрацеллюлярную сигнал-регулируемую киназу (ERK1/2) и Nffi-терминальную киназу Janus (Януса) (JNK) [9, 22], которые индуцируют активирующий протеин 1 (AP-1) и Elk-1 [5]. Активация ядерного фактора транскрипции NF-kB и фактора транскрипции AP-1 обусловливает продукцию про-воспалительных цитокинов, в том числе ключевого в развитии воспаления интерлейкина IL-1F2 (IL-1P) [14], хемокинов, костимулирующих молекул, монооксида азота [21].
Возбуждение MyD88-независимого пути обусловлено рекрутированием других адаптерных молекул — TRIF/TICAM-1, взаимодействующей с TIR доменом
TLR3 и TLR4; TIRP/TRAM/TICAM-2, взаимодействующей с TIR доменом TLR4 [2, 3, 8, 17, 26]. Пятая TLR-ассоциированная адаптерная молекула SARM (sterile a-motifs and P-catenin/armadillo repeat motif) ингибирует действие TRIF [19].
Возбуждение адапторньи молекул TRIF (TLR3 и TLR4) и TIRP (TLR4) через индукцию IKK-подобной киназы TBK-1 приводит к активации интерферон-регулирующих факторов транскрипции (IRF), обусловливающих продукцию интерферонов I типа (IFN-P) (рис. 1) [4, 11, 12, 16].
РАМР-индуцированное возбуждение характерно прежде всего для клеток высоко экспрессирующих TLR. Так, после возбуждения антигенпрезентиру-ющие клетки (APC) мигрируют из участка рекогни-ции в региональные лимфоузлы, где они представляют антигены инфекционных агентов наивным CD4+T-клеткам. Активированные дендритные клетки (DC) экспрессируют костимулирующие молекулы, которые способствуют возбуждению T-клеток, а также начинают продукцию цитокинов, которые предетерминируют направленность цитодифферен-
Таблица 1. Функциональные группы протеинов, ассоциированных с возбуждением TLR [24]
TLR
LY64 (RP105/CD180), SIGIRR (TIR8), TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10
Адаптерные молекулы и TLR взаимодействующие протеины
BTK, CD14, GPC1 (SP-A), HMGB1, HRAS, HSPA1A, HSPA4, HSPA6, HSPD1, LY86 (MD-1), LY96, MAL, MAPK8IP3 (JIP3), MYD88, PELI1 (Pellino 1), PELI2 (Pellino 2), PGLYRP1, PGLYRP2, PGLYRP3, PGLYRPIP, RIPK2 (RIP2), SARM1, TICAM2, TIRAP, TOLLIP, TRIF (TICAM1)
Эффекторы
CASP8, EIF2AK2, FADD, IRAK1, IRAK2, IRAK3, IRAK4, MAP3K7, MAP3K7IP1 (TAB1), MAP3K7IP2 (TAB2), NR2C2 (TAK1), PPARA, PRKRA (PKR), SITPEC (ECSIT), TRAF6, UBE2N (Ubc13), UBE2V1 (Uev1A)
Компоненты путей внутриклеточного возбуждения и целевые гены
NF-kB путь
CCL2 (MCP-1), IKK-a, GM-CSF, G-CSF, IFNB1, IFNG, IKK-P, IKK-y, IL1A, IL1B, IL2, IL6, IL8, IL10, IL12, LTA (TNF-P), MAP3K1 (MEKK1), MAP3K14, MAP4K4 (NIK), NFKB1, NFKB2, IkBa/mad3, IkBP, NFKBIE, NFKBIL1, NFKBIL2, NFRKB, REL, RELA, RELB, TNF-a, TNFRSF1A, TRADD
JNK/p38 путь
ELK1, FOS, JUN, MKK3, MAP2K4 (MKK4), MAP2K6 (MKK6), MAP3K1 (MEKK1), MAPK8 (JNK1), MAPK9 (JNK2), MAPK10, MAPK11 (p38PMAPK), MAPK12 (p38gMAPK), MAPK13, MAPK14 (p38 MAPK)_
NF/IL-6 путь
CLECSF9, PTGES, Cox-2
IRF путь
CXCL10 (IP-10), IFNB, IFNG, IRF1, IRF3, IRF7, TBK1
Регуляторы адаптивного иммунитета
CD80, CD86, RIP2, TRAF6.
Рисунок 1. Сигнальные пути TLR [28]
^ЯГТрабёши
цировки наивных CD4+T-KneTOK в Tht-, Th2-, Th17-, Т^-клетки и развитие иммунного ответа. Возбуждение большинства TLR приводит к цитодифференцировке "ГЦ-клеток, обусловливая развитие макрофагально-нейтрофильного воспаления [6]. Однако возбуждение TLR разных типов клеток имеет различные эффекты [7]. В частности, в табл. 2 продемонстрированы отличия экспрессии и функционирования TLR эффектор-ных и регуляторных Т-лимфоцитов.
Ответ на TLR-возбуждение носит выраженную зависимость от возраста человека. Проведенное фундаментальное исследование Muriel Nguyen и соавт. [1] показало, что у детей на протяжении первого года жизни структура и активность TLR-ассоциированного ответа (TLR4, TLR9) на возбуждение РАМР (LPS и CpG соответственно) in vitro достоверно отличается от таковой у взрослых (табл. 3).
Авторами было установлено, что у детей уровень экспрессии CD80 и HLA-DR миелоидных DC достигает уровней взрослого человека к третьему месяцу, а плазмацитоидных DC только к 6-9-месячному возрасту. Клетки крови пуповины после стимуляции CpG ДНК продуцировали достоверно большое количество IL-6, IL-8, IL-ip и IL-10, чем клетки крови детей 3-месячного возраста, но меньшее, чем клетки взрослых людей. У детей LPS-индуцированная про-
дукция TNF-a, 1Р-10 и 1Ь-12р70 достигает уровней, характерных для взрослых, между 6—9-м месяцами жизни. В ответ на возбуждение CpG-индуцированная продукция типа 1КК-1-зависимых хемокинов (1Р-10 и СХСЬ9) с возрастом постепенно увеличивается [1].
Регуляция ИР-ассоциированного возбуждения
По мере санации организма от патогенов постепенно снижается уровень активности неспецифических механизмов защиты и воспалительного процесса. Возбуждение TLR, возникающее при взаимодействии с РАМР инфекционных агентов, индуцирует не только механизмы воспаления, но и механизмы, участвующие в подавлении продукции провоспалительных цитокинов [20]. Если по тем или иным причинам не происходит подавление активности провоспалительных механизмов, то избыточная продукция Т№-а, (^-1(3), ^-6, ^-12 и других цитокинов может привести к развитию инфекционно-токсического шока и летальному исходу заболевания. В настоящее время идентифицировано несколько механизмов, ингибирующих TLR-ассоциированное возбуждение. Так, при рекогниции РАМР, во-первых, происходит снижение потенциала возбуждения TLR, во-вторых, ингибируются вну-
Таблица 2. Отличия экспрессии и функционирования TLR эффекторных и регуляторных Т-лимфоцитов [25]
TLR T-эффекторные клетки T-регуляторные клетки
Экспрессия Функция Экспрессия Функция
TLR-1 + Неизвестна Неизвестно Неизвестна
TLR-2 +/- Индуцируют пролиферацию и продукцию цитокинов -
TLR-3 + Неизвестна Неизвестно Неизвестна
TLR-4 +/- Неизвестна +/- Неизвестна
TLR-5 + Индуцируют пролиферацию и продукцию цитокинов + Усиливают экспрессию FOXP3
TLR-6 +/- Неизвестна + Неизвестна
TLR-7 + Индуцируют пролиферацию - Неизвестна
TLR-8 +/- Неизвестна +
TLR-9 + Индуцируют продукцию цитокинов - Неизвестна
TLR-10 +/- Неизвестна + Усиливают экспрессию FOXP3
Параметры РАМР Уровень ответа (относительно взрослых) Возраст (мес.), до которого наблюдается данный уровень ответа
CD80/DR экспрессия (моноциты) LPS i 3-6
CD80/DR экспрессия (миелоидные DC) LPS i 3
CD80/DR экспрессия (плазмацитоид-ные DC) CpG i 6-9
TNF-a LPS i 6
IP-10 LPS i 9-12
IL-12p70 LPS i 6-9
IFN-y LPS i > 12
IL-10 LPS T > 12
IL-6 LPS i 3
MIG/IP-10 CpG i > 12
IL-8/IL-6/IL-1/IL-10 CpG i 3
Таблица 3. Характер РАМР-ассоциированного ответа у детей [1]
триклеточные сигнальные пути. Снижение потенциала возбуждения TLR обусловлено увеличением продукции солютабных форм TLR, препятствующих взаимодействию мембраносвязанных TLR с РАМР; снижением экспрессии аксессуарных протеинов, в частности, при возбуждении TLR4 ингибируется синтез MD2, ограничивая возможность распознавания LPS [15]. Возбуждение TLR2, TLR7 и TLR4 сопровождается снижением уровня экспрессии сигнальной молекулы IRAK-1. В процессе ингибиции внутриклеточных TLR-ассоциированных сигнальных путей участвует несколько групп эндогенных молекулярных структур: ингибиторы адаптерных протеинов, ингибиторы внутриклеточных сигнальных молекул, ингибиторы факторов транскрипции (табл. 4).
К ингибиторам адаптерных протеинов относят пятую адаптерную молекулу SARM, ST2, MyD88s и A52R. Адаптерная молекула SARM, протеины MyD88s, IRAK-М снижают уровень потенциала возбуждения NF-kB. Так, адаптерная молекула SARM ингибирует TRIF-зависимые сигнальные пути TLR3 и TLR4 рецепторов. MyD88s конкурирует с MyD88 при его взаимодействии с IRAK4, что обусловливает снижение активности процесса фосфорилирования IRAKI. Дефицитная по киназной активности IRAK-М предотвращает формирование комплекса IRAK-1/TRAF6 [15].
Ингибиторами внутриклеточных сигнальных путей являются IRAK-M, SOCS1, TOLLIP, TRIM30-a, SHP2, деубиквитинирующие ферменты A20, CYLD, DUBA. Молекула SOCS1 нарушает процессы передачи сигналов JAK-STAT. Одну из ключевых ролей в ингибиции TLR-ассоциированного возбуждения играют ферменты A20 и CYLD, которые участвуют в деубик-витинировании TRAF6. Деубиквитинирующий фактор DUBA связывает и селективно расщепляет TRAF3, обусловливая нарушение индукции TBK1. В подавлении TLR-ассоциированного возбуждения участвуют ингибиторы таких факторов транскрипции, как NF-kB (BCL3 и стабилизатор 1кВ-а TRAIL), IRF3 (PIN1), STAT (PIAS), а также факторы транскрипции и ингибиции — ATF3, подавляющий LPS-индуцированную продукцию IL-6 и IL-12; NF-kBID, подавляющий продукцию IL-6. Важным механизмом ингибиции TLR-ассоциированного возбуждения являются РНК-дестабилизирующие белки, отсутствие которых приводит к сверхпродукции TNF-a и IL-1 и к резко выраженной неуправляемой воспалительной реакции [15, 20].
Таким образом, трансмембранные TLR являются ключевыми сенсорами РАМР инфекционных агентов и DAMP макроорганизма, функционирование которых предопределяет развитие процесса воспаления и иммунного ответа. В TLR-ассоциированном
Таблица 4. Ингибирующие молекулярные структуры, участвующие в регуляции активности TLR [15, 22]
Компоненты TLR-ассоциированных путей Эндогенные ингибиторы
Экстрацеллюлярные ингибиторы
TLR4 Солютабные TLR4
TLR4 Солютабные ST2
TLR2 Солютабные TLR2
Трансмембранные ингибиторы
TLR4 RP105/MD-1
TLR4, 9 SIGIRR
TLR2,4, 9 ST2
TLR2, 3, 4 TRAIL-R
Внутриклеточные ингибиторы адаптерных молекул
MAL/MyD88 ST2
MAL (TLR2, 4) A52R, SOCS1
MyD88 (TLR4) A52R, MyD88s
TRIF (TLR3, 4) SARM
TRAM A52R
Внутриклеточные ингибиторы сигнальных молекул
IRAKI (TLR2, 3, 4, 9) A20 (деубиквитинирующий фермент), IRAK-M, TOLLIP
TRAF6 (TLR3, 4, 9) CYLD, ABIN-3, ß-аррестин
TAB1/TAB2 TRIM30-a
TBK1 DUBA (деубиквитинирующий фермент), SHP2
Внутриклеточные ингибиторы факторов транскрипции
1кВ-а TRAIL
p50/p50 BCL3, NF-kBID (IkBNS)
p65/p50 PIAS, PIN1
REL (TLR4) ATF3
IRF3 PIN1
IRF5 IRF4
возбуждении принимают участие адаптерные молекулы MyD88, TIRAP, TRIF, TIRP, которые обусловливают дифференцированное возбуждение внутриклеточных сигнальных каскадов.
Список литературы
1. Acquisition of adult-like TLR4 and TLR9 responses during the first year of life/ M. Nguyen, E. Leuridan, T. Zhang, D. De Wit, F. Willems, P. Van Damme, M. Goldman, S. Goriely // PLoS. One. - 2010. - Vol. 5, № 4. - P. e10407.
2. Akira S., Takeda K. Toll-like receptor signaling // Nat. Rev. Immunol. - 2004. - Vol. 4. - P. 499-511.
3. Akira S., Yamamoto M, Takeda K. Role of adapters in Tolllike receptor signaling // Biochem. Soc. Trans. - 2003. - Vol. 31, Pt 3. - P. 637-642.
4. Beutler B. Microbe sensing, positive feedback loops, and the pathogenesis of inflammatory diseases // Immunol. Rev. - 2009. -Vol. 227, № 1. - P. 248-263.
5. Beutler B., Rehli M. Evolution of the TIR, tolls and TLRs: functional inferences from computational biology // Curr. Top. Microbiol. Immunol. - 2002. - Vol. 270. - P. 1-21.
6. Bonilla F.A., Oettgen H.C. Adaptive immunity // J. Allergy Clin. Immunol. - 2010. - Vol. 125, № 2 (Suppl. 2). - P. S33-40.
7. Dai X.G., Yao Y.M., Ai Y.H., Yu Y. The enhancing effect of «Xuebijing injection» on lipopolysaccharide-induced apoptosis of regulatory T cells and mediation of polarization of helper T cells // Zhonghua Shao ShangZa Zhi. - 2009. - Vol. 25, № 2. - P. 106-110.
8. Dunne A., O'Neill L.A. Adaptor usage and Toll-like receptor signaling specificity // FEBS Lett. - 2005. - Vol. 579, № 15. -P. 3330-3335.
9. Karin M, Ben-Neriah Y. Phosphorylation meetsubiquitination: the control of NF-kB activity // Ann. Rev. Immunol. - 2000. -Vol. 18. - P. 621-663.
10. Kawai T., Akira S. Innate immune recognition of viral infection //Nat. Immunol. - 2006. - Vol. 7, № 2. - P. 131-137.
11. Kawai T., Akira S. The role of pattern-recognition receptors in innate immunity: update on Toll-like receptors//Nat. Immunol. -2010. - Vol. 11, № 5. - P. 373-84.
12. Kawai T., Akira S. The roles of TLRs, RLRs and NLRs in pathogen recognition // Internat. Immunol. - 2009. - Vol. 21, № 4. - P. 317-337.
13. Kimbrell D.A., Beutler B. The evolution and genetics of innate immunity//Nat. Rev. Genet. - 2001. - Vol. 2, № 4. - P. 256-267.
14. Kono H, KarmarkarD., Iwakura Y, RockK.L. Identification of the Cellular Sensor That Stimulates the Inflammatory Response to Sterile Cell Death // J. Immunol. - 2010. - Vol. 184, № 8. -P. 4470-4478.
15. Krishnan J., Lee G. Choi S. Drugs Targeting Toll-like Receptors //Arch. Pharm. Res. - 2009. - Vol. 32, № 11. - P. 1485-1502.
Абатуров A.C.
Д3 «Днпропетровсыка медична академя ММстерства охорони здоров'я Украни» Волосовецы О.П.
Нацюналыний медичний унверситет 1м. О.О. Богомолыця, м. Ки1в Юл1ш e.i.
Донецыкий нацоналыний медичний унверситет ¡м. М. Горыкого
РОЛЬ TOLL-nOAiBHMX РЕЦЕПТОР1В У РЕКОГНЩИ ПАТОГЕН-АСОШЙОВАНИХ МОЛЕКУЛЯРНИХ СТРУКТУР ШФЕЩЙНИХ ПАТОГЕННИХ АГЕНПВ i РОЗВИТКУ ЗАПАЛЕННЯ. ЧАСТИНА 4. ВНУТРШНЬОКЛЛИНЖ СИГНАЛЬН ШЛЯХИ TLR
Резюме. В оглядi дана характеристика внугртньокль тинним сигнальним каскадам, асоцшованим i3 порушен-ням Toll-подiбних рецептс^в людини.
Kro40Bi слова: запалення, шфекцшний процес, Toll-подiбнi рецепгори.
16. Kumar H, Kawai T., Akira S. Toll-like receptors and innate immunity // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2009. - Vol. 388, № 4. - P. 621-625.
17. LPS-TLR4 signaling to IRF-3/7and NF-kappa B involves the toll adapters TRAM and TRIF/K.A. Fitzgerald, D.C. Rowe, B.J. Barnes, D.R.. Caffrey, A Visintin, E. Latz, B. Monks, P.M. Pitha, D.T. Golen-bock// J. Exp. Med. - 2003. - Vol. 198, № 7. - P. 1043-1055.
18. Mal (MyD88-adapter-like) is required for Toll-like recep-tor-4signal transduction /K.A. Fitzgerald, E.M. Palsson-McDermott, A.G. Bowie, C.A. Jefferies, A.S. Mansell, G. Brady, E. Brint, A. Dunne, P. Gray, M.T. Harte, D. McMurray, D.E. Smith, J.E. Sims, T.A. Bird, L.A. O'Neill//Nature. - 2001. - Vol. 413, № 6851. - P. 78-83.
19. McGettrick A.F., O'Neill L.A. Localisation and trafficking of Toll-like receptors: an important mode of regulation // Curr. Opin. Immunol. - 2010. - Vol. 22, № 1. - P. 20-27.
20. Mogensen T.H. Pathogen Recognition and Inflammatory Signaling in Innate Immune Defenses // Clin. Microbiol. Rev. -2009. - Vol. 22, № 2. - P. 240-273.
21. O'Neill L.A., Fitzgerald K.A, Bowie A.G. The Toll-IL-1 receptor adaptor family grows to five members // Trends in Immunology. - 2003. - Vol. 24, № 6. - P. 287-290.
22. Regulation of TLR4 signaling and the host interface with pathogens and danger: the role of RP105 // S. Divanovic, A. Trompette, L.K Petiniot, J.L. Allen, L.M. Flick, Y. Belkaid, R.. Madan, J.J. Haky, C.L. Karp// J. Leukoc. Biol. - 2007. - Vol. 82, № 2. - P. 265-271.
23. Response of Human Pulmonary Epithelial Cells to Lipopolysaccharide Involves Toll-like Receptor 4 (TLR4)-dependent Signaling Pathways. Evidence for an intracellular compartmentalization of TLR4 / L. Guillot, S. Medjane, K. Le-Barillec, V. Balloy, C. Danel, M. Chignard, M. Si-Tahar// J. Biol. Chem. - 2004. - Vol. 279, № 4. - P. 2712-2718.
24. Simhan H.N., Chiao J.P., Mattison D.R., Caritis S.N. Human decidual cell Toll-like receptor signaling in response to endotoxin: the effect of progestins //Am. J. Obstet. Gynecol. - 2008. - Vol. 198, № 1. -P. 119e1-4.
25. The role of T-regulatory cells and Toll-like receptors in the pathogenesis of human inflammatory bowel disease / M.E. Himmel, G. Hardenberg, C.A.. Piccirillo, T.S. Steiner, M.K. Levings // Immunology. - 2008. - Vol. 125, № 2. - P. 145-153.
26. TICAM-1, an adaptor molecule that participates in Tolllike receptor 3-mediated interferon-p induction / H. Oshiumi, M. Matsumoto, K. Funami, T. Akazawa, T. Seya // Nat. Immun. -2003. - Vol. 4, № 2. - P. 161-167.
27. Vogel S.N., Fitzgerald K.A., Fenton M.J. TLRs: Differential Adapter Utilization by Toll-Like Receptors Mediates TLR-Specific Patterns of Gene Expression // Mol. Interventions. - 2003. - Vol. 3, № 8. - P. 466-477.
28. Zhu J., Mohan C. Toll-like receptor signaling pathways-therapeutic opportunities //Mediators Inflamm. - 2010. - Vol. 2010, № 781235.
Получено 20.10.12 □
Abaturov A.Ye.
State Institution «Dnipropetrovsk Medical Academy of Ministry of Public Health of Ukraine» Volosovets A.P.
National Medical University named after A.A. Bogomolets, Kyiv
Yulish Ye.I.
Donetsk National Medical University named after M. Gorky, Donetsk, Ukraine
ROLE OF TOLL-LIKE RECEPTORS IN RECOGNITION OF PATHOGEN-ASSOCIATED MOLECULAR STRUCTURES OF INFECTIOUS PATHOGEN AGENTS AND DEVELOPMENT OF INFLAMMATION. PART 4. INTRACELLULAR TLR SIGNALING PATHWAYS
Summary. The review deals with characteristic of intracellular signaling cascade associated with activation of human Tolllike receptors.
Key words: inflammation, infection process, Toll-like receptors.
