CC BY
68
УДК 616.28.281:282.2
НЕЙРОСЕНСОРЛЫ ЕСТУ 1^КЮТ1Г1НДЕП ЖАСУША ТЕРАПИЯСЫ
А.К. Досова
«¥лттык гылыми медициналык орталык» Астана каласы
Юрспе. Нейросенсорлы есту мукютИ (НЕМ), кабылдауыш (Корти органы) жэне iшкi кулак иiрiмiнщ жYЙке тYбiрлерiнщ патологияларымен айкындалган [1], дыбыс кабылдаушы аппараттыц жэне (немесе) есту анализаторыныц кандай да болса бeлiмiнщ закымдануы: шиыршык органныц нейросенсорлы эпителиальды жасушаларыныц, жYЙке уштарыныц, шиыршык тYЙiнi мен олардыц аксондарыныц ганглиозды жасушаларыныц, ми дЫшдеп есту ядролары мен ядроYCтiлiк, кабыкасты жэне кабыкты есту орталыктарыныц [2].
НЕМ- полиэтиологиялык ауру, ец таралгандары - инфекциялык аурулар, жт жэне созылмалы ортацгы кулак кабынуы, дэрiлерден жэне eндiрiсте улану, сонымен катар эр тYрлi жаракаттардан. Бiр уакытта болган акустикалык жэне вибрациялык жаракаттар да iшкi кулак иiрiмi рецепторларыныц закымдануына соктырады [3,4,5,6,7].
НЕМ-нщ дамуында РНК 12Б рибосомальды ерекше гендi усынатын 1555 локусындагы митохондриальды ДНК-ныц нYктелiк мутациясы роль аткарады [8]. Аталмыш мутация мурагерлктщ ядродан тыс курылымында оттегi жетiспеушiлi жагдайында жасуша метаболизмiн бiршама улгайтады [9].
Этиологиялык факторлардыц эр алуандыгы белпленген НЕМ-нщ iшкi курылымындагы бiркелкiлiксiздiктiц куэск НЕМ-не шалдыккан наукастардыц Yлкен тобын iшкi кулактыц аныкталмаган этиологиясы жэне закымдану механизмi курайды [6].
Есту кабылетЫщ аныкталмаган этиологиядагы барлык нейросенсорлык закымдану жагдайларыныц аутоиммунды генезi бар [10,11].
БYгiнгi кYнi, классикалык фармакология жэне каркынды дамушы гендiк терапия, жYЙке жуйесшщ курылымдык-кызметтiк уйымдасуыныц курделтИне байланысты, аурудыц себептерi мен даму механизмдерi туралы мэлiметтердiц тапшылыгынан, НЕМ-не шалдыккан наукастарга кажеттi кeмектi толык мелшерде камтамасыз етуге кабылетсiз [1].
Осыган байланысты, НЕМ-гiн патогенетикалык емдеудщ жаца тэсiлдерiн дайындау медицинаныц езек^ мэселесi болмак жэне одан эрi зерттеудi талап етедi.
1.1. Нейросенсорлы есту мукютИнде естудщ закымдану факторы ретЫде канныц микроциркуляциясыныц жэне реологиялык касиеттершщ бузылуы.
НЕМ-гi патогенезЫщ казiргi кYнгi концепциялары, аурудыц негiзгi себебше байланыссыз, ветебробазилярлы жуйенщ тамырларында, непзшен мидыц баганасын жэне iшкi кулакты куаттандыратын канныц микроциркуляциясы мен реологиялык касиеттерЫщ жэне тамырдагы ишемияныц бузылуына айтарлыктай патогенетикалык роль бередi [12,13].
Вертобазилярлы бассейiндегi гемодинамикалык збузылулар (лабиринтт жэне улу тэрiздес артерияныц туйту^ кан куйылу, тромбоз, эмболия), кулак лабиринт жэне рецептор аймагы закымдануымен коса, есту жэне вестибулярлык ттркенудщ талдауы мен синтезiн, диф-ференциациясын жузеге асырушы есту анализаторыныц кабыктык бeлiмiнiц функционалдык бузылуына соктырады [6,12,14,15,16].
Микроциркуляцияныц бузылуы тамыр эндотелийшщ iсiгiмен, канныц реологиялык касиеттершщ eзгеруiмен, эритроциттердщ, лейкоциттердщ, тромбоциттердщ жэне жуйке тЫЫщ бeлек учаскелерiне канныц баруына тиым салатын майдыц iрi тамшыларыныц конгло-мераттары пайда болуымен коса болады. Сонымен катар, канагуды кейiннен калпына келтiру жэне гипоксияны жою жагдайында да, жуйке жасушаларыныц eлiеттенуiмен диссеминирлен-ген ишемия ошагы орын алады [12].
©з кезегiнде, вертебробазилярлы жуйедеп жэне лабиринттщ соцгы тамырлары аймагындагы ангионевротикалык eзгерiстер, нейроэпителийдщ метаболизмiне кажетт оттегiн,
ферменттерд^ гормондарды жэне баска биологиялык белсендi заттарды жетшт беруЫщ бузылуына соктырады; олар iшкi кулак рецепторлык курылуына жетпейдi немесе
онда аз мелшерде жетедi [12,17,18]. Бул ишемиялык закымдануларды жэне нейродегенеративт1 процесстердi улгайтады, олар нейрондардыц елуiмен, аксондардыц дегенерациясымен, нейрон желiсiндегi коммуникациялардыц жэне олармен кадагаланатын функциялардыц бузылуымен коса болады. Алдыцгы керiнiмге шиыршыкты органныц тYктi жасушаларыныц дегенеративтi езгерiстерi шыгады. ТYктi жасушалар (ТЖ) апоптоз механизмi аркылы еледi [19], ол шамасы сырткы кYштерге жауап ретiнде болады жэне de novo [20] макромолекулаларыныц энергиясы мен синтезiн талап етедг
Эр тYPлi этиологиядагы жэне Yлгiдегi НЕМ-не шалдыккан 72 пациентте канныц жэне гемостаз жYЙесiнщ реологиялык касиеттерш зерттеу наукастардыц кепшiлiгiнде гемостаз жэне микроциркуляция жYЙесiнде айкын закымданулар орын алганын керсеттi. Вазобелсендi пре-параттармен емдеу авторларга канныц, гемостаз жYЙесiнiц реология керсеткiштерiн калыпка келтiруге, сонымен катар аурудыц клиникалык керiнiсiн жаксартуга мYмкiндiк бердi [13].
Микроциркуляцияныц тамырЫлк факторыныц бузылуы (сладжирование феномен! жэне тром пайда болуына бейiмдiлiк) тамырлы генездщ жiтi НЕМ-гi патогенезшщ непзп факторларыныц бiрi, сонымен катар баска этиологиядагы НЕМ-гi дамуында роль аткарады, буны тиiстi емдi тагайындауда есепке алган жен.
Сонымен, НЕМ-де шк кулактыц микроциркуляциясыныц бузылуы кан мен гемостаздыц реологиялык касиеттерi бузылуына соктырады, бул ез ретiнде кан туткырлыгы кебеюiмен, эритроциттердщ агрегациясы есуiмен, сонымен катар канныц оттегiн жеткiзу функциясымен тiндiк гипоксия темендеуiмен коса болады. ^орытындысында жYЙке элементтершщ ыдырауы пайда болады, олар кейде дэнекер тнмен алмастырылады да шиыршык органныц нейроэ-пителиальды жасушалары дегенеративты процеске катыстырылады.
Iшкi кулактыц микроциркуляциясы бузылуы, НЕМ-нщ этиологиясына байланыссыз, алдымен шиыршык органныц нейроэпителиальды жасушаларыныц дегенеративтi жэне калпына келтiрушi тецдестИнщ бузылуын бейнелейдi.
1.2. Иммундык дизреттеу - нейросенсорлы есту мYкiстiгiнде iшкi кулактыц калпына келтру процесстерi бузылуыныц индикаторы жэне мацызды патогенетикалык факторы ретiнде.
НЕМ-де иммунологиялык керсеткiштерi езгеруiмен иммундык гемостаздыц бузылуы орын алады, бул жYЙке тшне аутоагрессорлар бар екешнщ куэсi [21,22].
Тэжiрибелiк аутоиммундык лабиринтит жагдайында аутоантигендердi сэйкестендiру олардыц ондаган тYPлерiн аныктады [23,24], бул иммунологиялык реакцияда антиген болатын басты компоненттi аныктауга мYмкiндiк бермейдi [25,26]. Бул осы уакытка дейiн бiр магыналы, шартсыз иммунологиялык тест-жYЙелерi жоктыгына байланысты.
А.А.Нугумановтыц ткрЫше (2008) [27], НЕМ-нщ мYмкiн механизмдерЫщ бiрi - ол ауто-иммунды, гематолабиринттi мембрананыц еткiрлiгi бузылуымен жэне иммуннокомпетентт органдардыц iшкi кулак тiндерiмен бастырмалаткан байланысуы. Иммуноферменттi анализ (ИФА) тэс л i мен ДНК-ныц эр тYPлi модификацияларына аутоантителдердi аныктау i шк i кулактыц аутоиммунды ауруына кYДi к тугызган наукастарды иммунологиялык диагностикалаудыц сез i мтал жэне колайлы эд i с i болды. Автормен усынылган кортикостероидтер жэне цитоста-тиктермен аз мелшердег пульсотерапия i шкi кулактыц аутоиммундык ауруларында, оный i ш i нде НЕМ-де, жогары нэтижел i кт i жэне кау i пс i зд i кт i керсетт i.
Gu б iрлескен авторлармен (1995) [28] аутоиммунды кулак мYк i ст i n не шалдыккан адам-дарда аудиометрикалык кисык б i р катар ерекшел i ктермен сипатталатынын аныктады.
Бул улгаюшы ек i жакты аутоагрессияга тэн иммундык бузылулармен болатын закымдану. Наукастарда бей i мденд i ру тест i лер i н етк iзуде КСВП 5 толкыныныц латентт i мерз i мi кебею i жиi аныкталады, бул закымдалган, б i рак эл i емi ршец жасушалар, ягни, o prolongation morbi бар екенi ж ц куэсi. Бул Veldman жэне б i рлескен авторлар (01989) [29] ек i
жактылыкты, симметриялыкты жэне улгаюшы агымныды ерекшелейт i н естуд i ц аутоиммунды закымдануыныц ез i нд i к ерекшел i ктер i рет i нде деректер i мен киысады.
ПЭ.Тимен б i рлескен авторлармен (2000) [22], естуду i ц перцептивт i к закымдануындагы клиникалык жэне иммунологиялык ерекшелi ктер i ж ц езара байланысын зерттед i. Байкауда НЕМ-не шалдыккан 45 адам болды. Авторлар иммунды гемостаз (жалпы белок миелинге антителдер) керсетк i штер i н, иммунды комплекстерге таралатын плазманыц хемолюми-несценциясын (ХЛ), табиги киллерлердi ц белсендi л i гi н, СД-2 антигеннi ц экспрессиясын, лимфоциттерд i ц ингибиция факторыныц болуын (LIF) багалады. Зерттеу корытындылары аутоиммунды процесст i ц бар екен i н аныктады, атап айтканда, миелин белогына катысты.
НЕМ-нi ц дамуында мацызды рольды тек кана Т-жасушалы гана емес, иммунитетт i ц гумо-ральды тYЙ i ж де аткарады. Наукастардыц канында миелинж ц жалпы белогына, иммунды комплекстерге таралатындарга, СД-2 рецепторларыныц лимфоциттерде пайда болуын ынта-ландыратын цикотиндерге антителдер аныкталды.
Автордыц п i к р i нше, есту органыныц уландыратын закымдануы ете мацызды, ол аурудыц «жiт i» мерз i мi нде тi ндерд i ц курылымсыздануын жэне жасырын антигендердi ц «жалацаштануын», сонымен катар гематолабиринтт i кедергi нi ц [22] тутастыгы бузылуын айкындайды.
НЕМ-де шиыршык органныц т н i нде гуморальды жэне жасушалы иммунитетт i ц дизреттеу жагдайында, акпараттык жасушааралык карым-катынасы пайда болуы жэне закымдануларына колдау жасалуы мYмкi н, сонымен катар нейроэпителиальды жасушалардыц регенерациясына гана кысым керсету емес, сондай-ак мунда синапстардагы жYЙке серп i л i сi н еткi зуге реттеу жасалады.
НЕМ-дег иммундык дизреттеу алдымен шиыршык органдагы жэне микроциркулярлы арнаныц тамыр кабыргасындагы деструкция жэне калпына келт i ру регенерациясы процесстер i тецдест i г i ж ц бузылуы деп тYC i нуге нег з бар, ейткеж, иммунды жYЙенi ц мацызды б i р жYЙес i организмдег морфогенез процесстер i н реттеу екен белг i л i . [30,31].
1шк i кулактыц курылымы мен кызмет i н калпына келт i ру Yш i н алдымен аутоиммунитетт i реттеуд i калпына келт i ру кажет. НЕМ-г i н дэр i-дэрмекпен жэне хирургиялык (кохлеарлы имплантация) емдеу тэс i лдер i н i ц мYмк i ндi ктер i не карамастан, иммунды дизреттеуде сакталатын тYкт i жасушалардыц кетер i цк i апоптозы шиыршык органныц нейроэпителиальды жэне эндотели-альды жасушаларыныц одан эр i жойылуына мYмк i нд i к тугызады.
Нейросенсорлы есту мYк i ст i г ндег патогенетикалык калпына келт i ру Yш i н дi ц жасуша-ларын пайдалану.
Жасушаны транспланттау дамыган соцгы жылдары дi ц жасушаларын (эмбриондык жэне ересектерд i ц) регенеративт i медицинадагы транспланттау Yш i н болашагы мол жасуша материалы белсенд i зерттеумен белг ленд i.
Д i ц жасушалары - организмнi ц регенеративты жэне репаративты процесстер i Yш i н жан-жакты дереккез, олардыц езд i г нен жацару, кебею жэне эпителиальды факторлар эсер i нен эртYрл i арнайы жасушаларга бел i ну кабылет i бар [32,33].
Эмбриондык жэне аймактык дi ц жасушалары (ДЖ) бар. Д щ жасушалары, жасуша желi сне бастама беру мYмкi ндi гi бойынша, тоти-, плюри-, мульти- жэне унипотентт i жасушаларга жi ктелед i. [34].
Д i ц жасушаларыныц кез i: in vitro урыктануында алынган имплантациялык алдындагы бластоцистыц i шк i масса жасушалары; эмбриондык жэне фетальды органдармен т i ндерд i ц жасушалары; к i нд i к каны жэне жаца туган нэрестелердi ц жолдасы; ересек организмнi ц т i ндер i ^йек кем i гi, шетк кан, мурын куысыныц шырышты кабаты, май т i ндер i, тер i дермасыныц фибробластылары) [2,35].
Цитогенетикалык дамудыц ерте кезецдер i ндегi эмбриондык жасушаларды пайдала-нумен транспланттау эд i стер i н дайындау олардыц б i регей касиеттер i мен айкындалган [36]:
жогары бе^мделу кабылет, пролиферативтi белсендтИ, жасушааралык карым-катынас процесстершщ миграциясы жэне реттелу^ кептеген биологиялык белсендi заттарды (иммунокомпетенттi жасушаларды ынталандыратын есу факторларын, а-фетопротеиндерд^ антиоксиданттарды, адаптогендердi, вируска карсы бактериостатикалык заттарды, пептидтердi,) ендiру мYмкiндiгi; гипоксияга деген жогары турактылыгы; иммундык ажыра-тылу реакциясыныц жоктыгы, ейткен гестацияныц 1 жэне 2 триместрларында 1 жэне 2 клас-сты гистосыйысушылык бас кешеншщ белоктары элi ксперссияланбайды; зарасыздыгы (жатырда жаткан урык кандай да болса микроорганизмдерден коргалган).
Емдеудщ нэтижелiгi генетикалык жэне епигенетикалык децгейде [37] жYзеге асыры-латын, регенерация, репарация, полиферация жэне дифференцирлеу процесстерше эсер ететiн, арнайы жэне арнайы емес механизмдерге байланысты.
1988 жылы, АКШ-тыц бiр топ галымдары тауыктыц iшкi кулак иiрiмiне зерттеу етюздг Олар аминогликозидтер жэне шу эсерi кемегiмен iшкi кулак шр1мшщ сезiмтал эпителишщ закымдануын тудырды. Дегенмен, ею аптадан соц, закымданган тYктi жасушалар (ТЖ) калыпты кызмет аткаратын тYктi жасушалармен алмастырылды. ТYктi жасушаныц елiмiнен кейiн, колдаушы жасушалар митозга шалдыккан, жаца тYктi жасушаларга белше жэне диффе-ренцирлене бастаган. Сол митозды ынталандырган заттар - ол фибропластардыц есу факторы (FGF) жэне инсулинтэрiздi есу факторы (IGF). Бул факторлар жэне олардыц рецептор-лары колдаушы жасушаларда экспрессияланады. Бака мен тауыктыц колдаушы жасушалары митотикалык жолмен емес, трансдифференцирлеу, ягни баска жасушаларга дифференцир-лену касиетi кемепмен, тYктi жасушалар ендiре алатыны аныкталды. ^устардыц iшкi кулак иiрiмiнiц колдаушы жасушаларыныц функциональды ролi сондай нейральды, гемопоэтикалык жэне баска да аймактык (кемелденген) дщ жасушаларына уксайды [38,39].
Баска зерттеуштер, тэжiрибелiк культкра непзше тYктi емес, зертхана кемiргiштерiнiц шк1 кулак иiрiмiнiц сенсорлы емес эпителиальды жасушаларыналган жэне белсендiлiгi калыпты тYPде тек тYктi жасушаларда гана байкалатын Math 1 вирусты вектор ген кемегiмен геномга енгiзген. Содан соц, жасушалар те^з шошкасыныц iшкi кулак иiрiмiне кондырылган. 60 кYннен кейш кондырылган жасушалар тYктi жасушаларга айналган [40].
Дiц жасушаларын жагымды колдану корытындылары iшкi кулак курылымы мен есту жYЙкесiнiц дегенеративты-деструктивты закымдануларында калпына келтiру терапиясы Yшiн дiц жасушалары мYмкiндiктерi мен транспланттау нэтижелiгiн зерттеу бойынша зерттеулер жасауга тYрткi жасады. Мысалы, Жапония зерттеушiлерi [41], нейротоксикалык эсер ету-ден кейiн, ак тышкандардыц iшкi кулактарына нейральды дщ жасушаларын транспланттаган. Нейральды дщ жасушалары ак тышкандардыц фетальды тiндерiнен алынган жэне in vitro диф-ференцирленген. Тышкандар екi топка белiнген. Олардыц бiрiншi тобына дiц жасушаларыныц жYЗгiнi латеральды жарты шецберлi езектiц хирургиялык фистуласы аркылы енгiзiлген. Екiншi топка - транспланттауды iшкi кулак иiрiмiнiц промонториальды кабыргасы аркылы iшкi кулак сатысына жасаган. Транспланттаудан кейiн ею аптадан соц бакылау электрокохлеография жасалды. Бiрiншi топтагыларда, есту кабылетiнде кысым байкалган екiншi топтагы жанурлар-мен салыстырганда, есту кызметi жаксарганы тркелдк lшкi кулак сатысына дiц жасушаларын транспланттаудыц нэтижелiгi жэне максатка сай екендiгi керсетiлдi.
C. Huaweili бiрлескен авторлармен (2004) ак тышкандарга есту жYЙкесiнiц жэне шиыршык ганглиясыныц дегенерациясы жасалган зерттеулерде цисплантин мен аминогликозидтерд1 децгелек терезеге аппликациялау жолымен жеткен. Кец жолакты шумен акустикалык жаракатка ушыратылган тышкандар белек топты курды, корытындысында электрокохлеография эдiсiне ушыраган есту функциясына кысым керсету болды. ^ус эмбрионыныц бласто-циста массасынан алынган, in vitro дифференцирленген, нейральды дщ жасушалары, iшкi кулакка орналастырылган. Жагымды корытындылар алынган [42].
В.Н.Зеленкова мен О.А.Голубовскийге (2006) жануарларга жасаган тэжiрибесiнде iшкi
кулактыц дeгeнepaтивт i-дecтpyктивтi зaкымдaнyлapын eмдeyдe жacyшa тepaпияcын жэне oныц нэтижeл i г i н кoлдaнyмeн aкycтикaлык жэнe дэp i-дэpмeкт i к гeнeздeп нeйpoceнcopлы ecтy мYк i cт i г i ж ц мoдeлi дайындалды [43].
H.Li б i pлecкeн aвтopлapмeн (2003) [44] тышканныц эмбpиoндык д i ц жacyшaлapынaн in vitro тYкт i жacyшaлap ec i p i лд i, oл алдын-ала гeнeтикaлык тацбаланган, кeйi ннeн тауык эмбpиoнныныц i шк i кулагына opнaлacтыpылды. Ceз i мтал эпитeлийд i ц opнындa бoлfaн жacy-шaлap тYктi жacyшafa тэн мapкepлepд i экcпpeccиpлeгeнi, ал i шк i кулак и p i м i ж ц ба^а да жepлep i ндe бoлfaн жacyшaлapдa аталмыш мapкepлep бoлмafaны аныкталды. Дeмeк, ocы тYп тeг i - жacyшaлap дaмyшы i шк i кулактагы жacyшaлapдыц мaмaндaнyын бакылайтын дабыл бepyш i зaттapдыц i c i нe эpeкeт e^ i. Автopлapдыц п i к i p i ншe, зepттey кopытындылapы адамныц i шк i кулак и i p i м i н i ц зaкымдaнyын калыпка кeлт i py Yш i н эмбpиoнaльды in vivo дi ц жacyшaлa-pын ти i мд i кoлдaнyfa Yлкeн ceн i м бepeд i.
M.M.Maгoмeдoв (1998) [45], нeйpoceнcopлы ecтy мYк i мт i г i ж ц 2-3 дeцгeй i нe шалдыккан, 6 айдан 3 жылга дeй i н ayыpfaн 14 нayкacтa гoмoгeнeт тYP i ндe эмбpиoндык жYЙкe т i ж н пайда-ланды. Гoмoгeнaт эндoлюмбaльды (3 пaциeнт), мeзaтимпaльды (4 пaциeнт), эндoнaзaльды (6 пaциeнт) eнг i з i лд i, б i p жагдайда - пpeлимфaтикaлык ^ц i cт i we, Yзeцг i CYЙeкшe табанына. Эмбpиoндык жYЙкe жacyшaлapын б ip peт eнгiзгeннeн кeй i н, тoнaльды шeктi ayдиoмeтpия Kopытындыcы eCTy opтaшa 10 дБ-гe кeтep i лгеж н кepceтт i. Эмбpиoндык жacyшaлapды эндo-люмбальды интpaкoxлeapлы opнaлacтыpy жacaлfaн HEM-нe шалдыккан нayкacтap тoбындa жacyшaлы тepaпияныц eц жагымды нэтижeci байкалган.
Coцfы кeздep i, CYЙeк кeм i г i н (CKT), куpaмындa д i ц жacyшacы бap, гeмoпoэтикaлык жэнe cтpoмaльдык фpaкциялapды тpaнcплaнттay, закымданган opгaндapдa иммундык диcбaлaн-cты тYзeтy жэнe калпына кeлт i pyш i пpoцeccтepд i бeлceнд i py Yш i н, эp тYpл i aypyлapдa, oнын i ш i ндe ayтoиммyндык ^ip^^ap да пайдаланыла бacтaды.
CYЙeк ^м i n н кoлдaнyдa иммундык тoлeнpaнттылыкты KУPУ жэнe иммундык диcбaлaн-cты тYзeтy иммyнoгeнeз opгaндapыныц, oныц i ш i ндe тимyc пeн кeк бayыpдыц, opгaнизмдe тимyc кызмeтi н жэнe закымдалган т ндepд i ц peпapaтивтi мopфoгeнeз пpoцeccтep i ндe T-жacyшaлapдыц катьюуын тoлык мeлшepдe i cкe acbipyqbi кaмтaмacыз eтyмeн, peттeyш i кызмeт i н калпына кeлт i pyш i, peттeyш i пeптидтepдi (кeб i нece а^ынуга кapcы цикoтиндep мeн ecy фaктopлapы) oлapмeн eнд i py apкылы кoлжeт i мд i дeп жopaмaлдaйды [46].
Гeмoпoэтикaлык д i ц жacyшaлapы кан тaмыpлapы apкылы бYк i л opгaнизмдe циpкyляция жacaйды, oныц i ш i ндe i шк i кулак i шi ндe дe, жэнe i шк i кулак и p i мi ндeг i дабыл кагушы зaттapдын эcep i нeн i шк i кулактыц тYкт i жacyшaлapынa тpaнcдиффepeнциpлeнy i мYмк i н дeп жopaмaл-дануда. Гeмoпoэтикaлык д i ц жacyшaлapыныц кeйб i p тYpлep i i шк i кулак i ш i нeн аныкталган. Б i pкaтap зepттeyш i лep бapлык аймактык жэнe epeceк д i ц жacyшaлapы табигаты бoйыншa гeмoпoэтикaлык дeп caнaйды. Heйpaльды д i ц жacyшaлapыныц i шк i кулак жэнe мимeн тыгыз бaйлaныcы бap. Cтaтoциcтa нeмece ecтy кeп i pш i ri жYЙкe тYт i ri мeн ceкpeттeлeт i н, тpaнcкpип-ция жэнe ecy фaктopлapы эcep i мeн ec i п дамиды. Бул дамушы жэнe epeceк i шк i кулак и i p i м i Brn-3c, Hes 1, Math 1, GATA 3, NT-3, Notch-1 оиякты жYЙкe мapкepлep i н экcпpeccиpлey i нi ц ceбeб i бoлaды. K.Kawamoto (2003) [47] Math 1 тpaнcкpипция фaктopыныц эcep i ндe нeйpaльды д i ц жacyшaлapы i шк i кулактыц тYкт i жacyшaлapынa диффepeнциpлeнeт i н i н атады.
J.Ito жэнe бacкaлapы (2001) тышкaндapдыц i шк кулагына гиппoкaмпaльдык дi ц жacyшaлapыныц нeмece нeйpocфep дeп аталатын aгpeгaттapын eнri зд i, жэнe 4 аптадан con i шк i кулакта ocы жacyшaлapдыц тoптaнyы гана eмec, тYкт i жacyшaлapдыц мopфoлoгияcы мeн oкшayлayын кабылдаганын байкаган [48].
CYЙeк кeм i ri ж ц жacyшaлapы жэнe адамныц бayыpыныц фeтaльды жacyшaлapынын иммyндыpeттeyшi кacиeттep i бap [32,33,46,52,58]. Иммyндыpeттeyшi мexaнизм жacyшaapкылы бaйлaныcy apкылы т i кeлeй scep eтyмeн, CYЙeк кeм i г i жacyшaлapы ceкpeттeйт i н фaктopлapдын эcep i мeн дe бaйлaныcты.
СYЙек кемИ жасушаларымен жасалатын есу факторлары, цитокиндер жэне баска да нейротрофикалык биологиялык белсендi заттардыц проангиогенетикалык, антиапоптотикалык, регенеративты жэне баска да касиеттерi бар [33,52]. Осы биобелсендi реттеушi пептидтер осы жасушалардыц in vitro жэне in vivo касиеттерш аныктайды. Аскынуга карсы цитокиндер мен лимфоцитреттеушi синтез аркасында CYЙек кемИнщ (СК) мультипотенттi мезенхи-мальды стромальды жасушаларыныц Th-1 жасушаларыныц каркынын басу мYмкiндiгi бар. Сонымен катар, CYЙек кемiгiнiц (СК) мультипотенттi мезенхимальды стромальды жасушалары (ММСЖ) аскынуга карсы цикотиндердщ (TNFa, IFNy, IL-1, IK-12) синтезiн тежеп жэне аскынуга карсы цикотиндердщ пайда болуын ынталандырып (TGFp, IL-4, IL-10) [53] организмде цито-кин кескiнiн езгертуге кабылеттi.
Аутологиялык жэне аллогендiк CYЙек кемiгiнiц (СК) мультипотентт мезенхимальды стромальды жасушаларыныц (ММСЖ) иммундыреттеушi тура механизмдерi аягына дейiн белгiсiз, дегенмен кептеген зерттеулер олар ерИш фактор кемепмен iске асырылатынын керсетедi. Осы факторларга: р 1 (TGFP1) езгертушi есу факторы, гепатоциттердщ (HGF) есу факторы, простагландин Е2 (PGE2) жэне индоламин 2,3- диоксигеназа (IDO) (10,54,56) жатады. Жогарыда аталган есу факторлары гестацияныц триместрiндегi адамныц фетальды гепатоциттерiнде де аныкталады [55,56,57,58]. НЕМ-де аутогендi CYЙек кемiгiнiц дiц жасушаларын пайдалану, иммундыреттеушi касиеттерi аркасында, калпына келтiру регенерациясын каркындатумен жерплкт иммунопатологиялык (аутоиммундык) процесстi тежеуге эсер етедг
Суйек кемiгiнiц жасушаларыныц (СКЖ) баска мацызды касиетi неоангиогенездi ынта-ландыруы, бул эндолелиоциттерге дифференцирленуге кабылетт прогениторлык жасушалар аркылыда, сондай-ак олармен белiнетiн реттеушi факторлар аркылы да [54] жасалады.
СYЙек кемИнщ, кец мелшердегi нейротрофикалык факторлар жэне иммундыреттеуш1 пептидтер енiмiнiц бiрегей касиеттерi бар, фетальды жасушаларды жэне мультипотентт мезенхимальды стромальды жасушаларды (ММСЖ) пайдалану нейросенсорлы жэне кондуктивт1 есту мYкiстiгiн емдеудiц негiзгi патогенетикалык эдютершщ бiрi болуы мYмкiн деп санауга негiз бар.
Корытынды. Нейросенсорлы есту мYкiстiгi полиэтиологиялык ауру, оныц патогенезшде канныц микроциркуляциясы, реологиялык касиеттерi жэне иммундык жYЙенiц дизреттелу1 бузылуы орын алады. Деструкция процесстерi мен калпына келтiрушi регенерация арасындагы тецдестiк бузылуы корытындысында, шиыршык органдагы жергiлiктi аутоиммундык жагдайда орын алган, тYктi жасушалардыц закымдануы пайда болады, бул деструктива процесстердiц улгаюына соктырады. Эр тYрлi фармакотерапевтикалык эдiстермен iшкi кYлактаfы калпына келтiрушi регенерация процесстерiн каркындатуга карамастан, иммунопатология (аутоим-мунитет) жагдайындагы тYктi жасушалардыц жогары апоптозы жацадан пайда болган тYктi жасушалардыц елуiне эсер етедк Дэл сондыктан, патогенетикалык бузылуларды тYзетуге эсер ететiн, нейросенсорлы есту мYкiстiгiн жасушамен емдеудiц болашагы мол стратегиясы ол: иммундык (аутоиммундык) дисбалансты тYзету, неоангиогенез немесе iшкi кулактагы калпына келтiрушi процесстердi каркындататын, нейрон желiсiндегi закымдалган коммуни-кациялар жэне олардыц кызмет де калпына келтртт жаца кан тамырларын дамытуды ынта-ландыру.
Эдебиет
1. Пальчун В.Т., Кадымова М.И., Лучихин Л.А., и др. Руководство по оториноларингологии. М.: Медицина; 2000.
2. Аширова А.К. Современное состояние вопроса по имплантированию стволовых клеток при сенсоневральной тугоухости и глухоте. Российская оториноларингология. 2006; 1(20): 29-32.
3. Бабияк В.И., Ланцов А.А., Базаров В.П Клиническая вестибулология (руководство для вра-
чей). СПб.: Гиппократ; 1996.
4. Пальчун В.Т., Петухова Н.А. Изменение слуха при квантовой гемотерапии больных ней-росенсорной тугоухостью. Вестник оториноларингологии. 2001; 5: 16-19.
5. Алибеков И.М. Лечение и профилактика сенсоневральной тугоухости антибиотиковой этиологии мидокалмом и ноотропилом: Автореф. Дис. ... канд. Мед. Наук. СПб; 1996.
6. Пальчун В.Т., Крюков А.И. Изучение ототоксического воздействия и его коррекция на модели органных культур внутреннего уха эмбрионов мыши. Доклад на 23-й конференции по биологии внутреннего уха. Берлин; 1986.
7. Журавский С.Г, Томсон В.В., Цвылева И.Д., Иванов А.Г Патоморфологические аспекты действия аминогликозидных антибиотиков на слуховой анализатор. Вестник оториноларингологии. 2003; 2: 55-60.
8. Gardner J.C., Goliath R., Vilijoen D. Et al. Familial streptomycin ototoxicity in a South African family: a mitochondrial disorder. J. Med. Genet. 1997; 34: 904-906.
9. Forge A., Schacht J. Aminoglycoside antibiotics. Audiol Neurootol. 2000; 5: 3-22.
10. Arnold W.J. Oto-immunology. Facts or fantasy?. Histophysiology, Tumor Immunology in Immunobiology, Otorhinolaryngology. Kugler Publications. 1987 ; 4 : 39-45.
11. Baek M.J., Park H.M., Johnson J.M. et al. Increased Frequencies of Cochlin-Specific T Cells in Patients with Autoimmune Sensorineural Hearing Loss. J. Immunol. 2006; 177: 4203-4210.
12. Чистякова В. Р. Роль и место бетасерка в комплексе лечения нейросенсорной тугоухости и вестибулопатии в детском возрасте. Вестник оториноларингологии. 2004; 2: 9-12.
13. Пальчун В.Т., Кунельская Н.А., Богданец С.А., Петухов Е.Б. Роль изменений реологических свойств крови и гемостаза в развитии острой нейросенсорной тугоухости. Вестник оториноларингологии. 2005; 5: 7 - 10.
14. Благовещенская Н.С. Клиническая отоневрология при поражениях головного мозга. М; 1976.
15. Базаров В.Г, Радионенко Л.И. Гемодинамические нарушения в вертебробазилярном бассейне. Вестник оториноларингологии. 1978; 1: 64-68.
16. Гехт А.Б. Головокружение при сосудистых заболеваниях ЦНС. Сб. тез. 8-го Российского съезда неврологов. Казань; 2001.
17. Кунельская Н.Л. Клиника, диагностика, лечение и профилактика острой нейросенсорной тугоухости. Автореф. Дис. ... канд. Мед. Наук. М; 1985.
18. Линьков В.И. Острая нейросенсорная тугоухость, этиология, патогенез и роль антигипок-сантов в ее ранней терапии. Автореф. Дис. ... д-ра мед. Наук. Л; 1991.
19. Li L., Forge A. Aud Neurosci. 1995 ; 1 : 111-125.
20. Ярилин А.А. Апоптоз. Пат. Физиол. И экспер. Мед. 1998; 2: 38-48.
21. Заболотный Д.И., Кисаленов В.М., Мельников О.Ф., Самбур М.Б., Чащева О.Г Особенности иммунного статуса у больных с нейросенсорной тугоухостью.
22. Актуальные вопросы оториноларингологии. Мат. Респ. Науч.-практ. Конф. Симферополь; 1997.
23. Тимен Г.Э., Писанко В.Н., Голод А.Н., Чащевая Е.Г., Мельников О.Ф., и др. Клинико-аудиологические признаки аутоиммунной сенсоневрольной тугоухости. ЖУНГБ. 2000; 6: 105-106.
24. Wolf M. Rapidly progressive hearing loss as a symptom of polyarteritis nodosa. Am. J. Otolaryngol. 1987; 8: 105-108.
25. Boulassel M.R. Clinical significance of autoantibodies to inner ear antigens Clinical and in sera of patients with systemic diseses. Experimental Medicine. 2008; 8 (1): 3-4.
26. Huang S.S., Yi A.X., Abramson M. Type 2 collagen-induced otospongiosis-like lesions in rats. Am. J. Otolaryngol; 1986; 7: 258-261.
27. Harris J.P. Autoimmune inner ear disease J.P. Harris Head and Neck Surgery-Otolaringology.
Second Edition. Byra J. Bailey; 2004; 2: 151-154.
28. Нугуманов А.А. Аутоиммунные заболевания внутреннего уха и методы их лечения. Дис. канд. Мед. Наук; 2008.
29. Gu R., Zon J., Gu L. Audiological tests results of the autoimmune sensoneural hearing loss. Chung Huo Erh Pi Gen Hou Ko Tsa Chin; 1995; 30(1): 20-23.
30. Veldman J.E., Roord J.J., Oconnor A.F. et al. Autoimmunity and inner ear disorders: an immune-complex mediated sensorineural hearing loss. Laryngoscope. 1984; 94: 501-507.
31. Бабаева А.Г Роль иммунной системы в дизрегуляции морфогенетических процессов / Дизрегуляционная патология под ред. Академика РАМН, ГН. Крыжановского. М.: Медицина; 2002.
32. Бабаева А.Г, Зотиков Е.А. Двуликий Янус организма. М.: Нарконет; 2004.
33. Шевчук В.А. Стволовые клетки и иммунологическая толерантность при клеточной трансплантации. К.: НПК «Диапроф-мед». 2004;
34. Шумаков В.И., Онищенко Н.А. Биологические резервы клеток костного мозга и коррекция органных дисфункций. М: ЛАВР; 2009.
35. Кухарчук А.Л., Радченко В.В., Сирман В.М. Реакция трансплантат против лейкоза, апоп-тоз и эмбриональные плюрипотентные прогениторные клетки. Трансплантология. 2004; 6(2): 25-32.
36. Гундорова Р.А., Ченцова Е.В., Пак Н.В. Стволовые клетки и их применение в офтальмологии. Научно-практ. Конф. «Регенеративная медицина и трансплантация тканей в офтальмологии». 2005.
37. Репин В.С. Медицинская клеточная биология: новые фундаментальные и прикладные исследования. Трансплантация фетальных тканей и клеток человека. М; 1996.
38. Родионов С.Ю., Пляскин К.П., Пак Н.А., Масычева В.И. Опыт применения биологически активных соединений из фетальных тканей человека в лечении онкологических заболеваний. Трансплантация фетальных тканей и клеток человека. М. 1996; С. 90-92.
39. Fekete D.M., Muthulcumar S., Karagogcos D. Hair cells and supporting cells share a common progenitor in the avian inner ear. J. Neurosci. 1998; 18 (19): 7811-7821.
40. Doclzlhofer A., White P.M., Johnson J.E. et al. In vitro growth and differentiation of mammalian sensory hair cell progenitors: a requirement for EGF and periotic mesenchime. Dev. Biol. 2004; 272 (2): 432-447.
41. Kawamoto K, Ishimoto S.I., Minoda R et al. Math 1 gene transfer generates new cochlear hair cells in mature guinca pigs in vivo. J. Neurosi. 2003; 23: 4395 - 4400.
42. Fukuichiro I., Takayuri N. Et al. Surgical Technigues for all Transplantation into Mouse cochlea. Acta Otorhin. 2004 ; 124 : 43-47.
43. Huaweili C., Corrales E., Edgl A. Et al. Stem cells as therapy for hearing loss. Trends in Molecular Medicine. 2004; P.309-315.
44. Зеленкова В.Н. и Голубовский О.А. Возможности применения стволовых клеток в оториноларингологии. Российская оториноларингология. 2006; 1(20): 92-95.
45. Li H., Liu H., Heller H. Pluripotent stem cells from the adult mouse inner ear. Nat. Med. 2003; 9: 1293 - 1299.
46. Магомедов М.М. Ранняя диагностика периферических расстройств слуха и современные методы их лечения: Автореф. Дис. ... канд. Мед. Наук. М; 1997.
47. Аскаров М.Б., Онищенко Н.А., Макарова О.В. Восстановление морфофункционального состояния органов иммуногенеза и течение длительно незаживающих аутоиммунных язв желудка при трансплантации культивированных клеток аутогенного костного мозга. Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. 2008; 3: 36-42.
48. Kawamoto K, Ishimoto S.I., Minoda R et al. Math 1 gene transfer generates new cochlear hair cells in mature guinca pigs in vivo. J. Neurosi. 2003; 23: 4395 - 4400.
49. Ito J., Kojma K., Kavaguchi S. Acta Otolaryngol. 2001; 121: 140-142.
50. Магомедов М.М. Использование трансплантации фетальных тканей в оториноларингологии. Анализ состояния проблемы и перспективы развития. Вестник оториноларингологии. 1998; 2: 16-23.
51. Bartholomew A., Sturgeon C., Siatskas M. et al. Mesenchymal stem cells uppress lymphocyte proliferation in vitro and prolong skin graft survival in vivo. Exp. Hematol. 2002; 30: 42-48.
52. Di Nicola M., Carlo-Stella C., Magni M. Et al. Human bone marrow stromal cells suppress T-lymphocyte proliferation induced by cellular or nonspecific mitogenic stimuli. Blood. 2002; 99: 3838-3843.
53. Krampera M., Cosmi L., Angeli R. et al. Role for interferon-r in the immunomodulatory activity of human bone marrow mesenchymal stem cells. Stem Cells. 2006; 24: 386-398.
54. Ek S., Ringden O., Markling L., Westgren M. Immunological capacity of human fetal liver cells. Bone Marrow Transpl. 1994; 14: 9-14.
55. Togel F., Hu Z., Weiss K. Administered mesenchymal stem cells protect against ischemic acute renal failure through differentiation-independent mechanisms. Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2005; 289: 31-42.
56. Gutherstrum C., Ringdun O., Westgren M. Et al. Immunomodulatory effects of human fetal mesenchymal stem cells. Am. J. Obstet. Gynecol. 2004; 190: 239-245.
57. Sennikov S.V., Krysov S.V., Injelevskaya T.V. Production of cytokines by immature erythroid cells derived from human embryonic liver. Eur. Cytokine Netw. 2001; 12 (2): 274-279.
58. Sennikov S.V., Krysov S.V., Silkov A.N. Production of IL-10, TNF-alpha, IFN-gamma, TGF-beta 1 by different populations of erythroid cells derived from human embryonic liver. Cytokine. 2002; 17: 221-225.
59. Rabinowich H., Bahary C., Ben-Aderet N., Klajman A. Cellular and humoral suppressor activity induced by concanavalin A-stimulated human fetal liver cells. Transpl. 1983; 35: 452-458.
Нейросенсорлы есту мумсппнщ жасуша терапиясыньщ концепциясы
Досова А.К,.
Нейросенсорлы есту мYк i ст i г i (НЕМ) полиэтиологиялык ауру, оныц неп з i нде кан микро-циркуляциясы, реологияляк касиеттер i ж ц жэне иммундык жYЙенi ц дизреттелу i ж ц бузылуы жатыр. НЕМ-ж ц фармакотерапиясы i шк кулактыц функцияларын толык калыпка келуi н камтамасыз ете алмайды. НЕМ-n н емдеуд i ц болашагы мол стратегиясы - ол жасуша тера-пиясы, бул патогенетикалык закымдануларды тYзетуге кабылетт i: иммундык (аутоиммундык) дизбалансты тYзету, неоангиогенез немесе жаца кан тамырларыныц дамуын ынталандыру, соныц себеб i нен i шкi кулактагы калпына келт i ру процесстер i белсенд i р i лед i, закымдалган нейросенсорлы жел i коммуникациялары жэне олардыц функциялары калпына келед i . НЕМ-нi ц жасуша терапиясыныц концепциясы усынылды.
Conception of cell therapy in sensorineural deafness
Dosova A.K.
Sensorineural deafness (SND) is a polyetiologic diseaseon the basis of which there are disturbances of microcirculation, flow characteristics of blood and disregulation of immune system. Pharmacotherapy of SND is impossible to supply full recovering of internal ears' functions. One of perspective strategies of SND treatment is cell therapy that will be promoting a correction of pathogenic disturbances: immune disbalance, neoangiogenesis or stimulation of new blood vessels development, because of this a recovery process in internal ear will be activated, the disturbed communication in
neural network and accordingly its functions will be restored as well. Conception of Cell therapy of SND is proposed.
УДК 614.2 (574)
АНАЛИЗ МЕЖДУНАРОДНОГО ОПЫТА ЭФФЕКТИВНОГО ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ
ФОРМУЛЯРНОЙ СИСТЕМЫ
Ш.Л. Ахелова
АО «Медицинский университет Астана», г. Астана
Формулярная система должна включать в себя ряд компонентов, а именно: формулярный список лекарств (формуляр), формулярный справочник, стандарты качества лечения (фармакотерапии), клинические протоколы ведения больных, программу (систему) оценки использования лекарств, мониторинг побочных эффектов и др. [1,2].
Основными реальными элементами функционирования формулярной системы (ФС) являются лекарственные формуляры и формулярные справочники различного уровня, а также стандарты лечения.
Необходимо указать, что единой методологии создания формулярной системы, пригодной для всех без исключения стран не существует. Во многих странах, например, в США система подобного уровня вообще не существует.
К настоящему времени отчетливо просматриваются три варианта функционирования формулярной системы:
• Американский принцип формуляра («снизу-вверх») - на местах лучше знают, какие именно средства им необходимы. Национальный формуляр отсутствует (США) или Национальный формуляр является сводным и обобщающим по отношению к первичным, выполняя только информационную роль (примеры - Индия, Непал, Румыния, Италия и др.)
• Британский принцип формуляра («сверху-вниз») - общий для всех рекомендательный перечень - Британский национальный формуляр, модифицируемый на местах.
• Большинство стран используют комбинированный принцип - на местах создают лекарственные формуляры, ориентированные на модельный формуляр ВОЗ и модельный Национальный формуляр, но не ограничиваются только внесенными в них препаратами (обычно до 70% формуляров составляются на основе модельных).
Общепризнанно, что Национальный формуляр может служить основой политики рационального использования лекарственных средств [3,4]. Главным преимуществом национальной формулярной системы является то, что ее принятие можно сравнить с введением своего рода «единой валюты» в здравоохранении.
Отсутствие авторитетного, независимого, всестороннего и объективного источника информации в области фармакотерапии в стране может рассматриваться как главный барьер к модернизации сектора здравоохранения.
Например, Британский Национальный Формуляр (БНФ) с его специальными приложениями для врачей-стоматологов и медицинских сестер играет существенную роль в доказательном информировании о ведении рациональной фармакотерапии в Великобритании и рассматривается многими международными экспертами как мировой образец регламентирующих документов национального масштаба.
Ниже приведены суммарные характеристики БНФ в соответствии с D.Meta и соавт. [5].
БНФ является совместной публикацией Британской медицинской ассоциации и Королевского фармацевтического общества Великобритании. Регулярно обновляемые издания выходят дважды в год - в марте и сентябре.
