CC BY
60
Т.Ю. Юзвенко, Т.С. Костюк, М.С. Черенько
НЕЙРОЕНДОКРИНН1 ПУХЛИНИ П1ДШЛУНКОВО1 ЗАЛОЗИ: Д1АГНОСТИКА ТА Л1КУВАННЯ НА СУЧАСНОМУ ЕТАП1
Украгнський науково-практичний центр ендокринног xipypeii, трансплантацп ендокринних оргатв i тканин МОЗ Украгни, Кигв
Нейроендокринн пухлини (апудоми) шлунко-во-кишкового тракту, а тим бтьше пщшлунковоГ залози (ПЗ), трапляються зрiдка, проте знання специфiчних симптомiв, а також сучасних методiв дiагностики можуть значно допомогти у ранньому встановленн дiагнозу та вчасному й вiрному виборi методу лкування. Останнi публ^ацп свiдчать про значне зростання поширеносп нейроендокринних пухлин - так, захворюванiсть складае 7 випадюв на 100 000 населення, а розповсюдженкть сягае 35 на 100 000. Апудоми пщшлунковоТ залози походять з ос^вцевих клiтин, виникають iз частотою при-близно 1 випадок на 100 000 оаб i складають до 1,3% уах новоутворень цього органа.
Термiни «апудома» та «APUD-система» вперше було запропоновано H.G.E. Pearse 1966 року для групи рiзних нейроендокринних пухлин, що мають схоже походження та властивосп. Це визначення е абревiатурою англшських слiв (Amine Precursor Uptake Decarboxylation). Хоча вс цi клiтини походять iз клiтин нервового гребня, розташовуватися пухлини можуть скрiзь в оргаызмк в ендокринних залозах (гiпофiзi, щитоподiбнiй, прищитоподiбних i надниркових), у параганглiях, шлунково-кишково-му трактi. Ус вони синтезують aмiни або пептиди, що д^ть як гормони або нейротрансм^ери, а Тх тiсний зв'язок iз центральною та периферичною нервовою системою обумовив формування шир-шого поняття, що лiпше вiдобрaжуе взаемозв'язок мiж ендокринною та нервовою системами -«нейроендокринн пухлини».
Особливiстю апудом рiзноТ локaлiзaцií е нaявнiсть у стромi амтощу. APUD-амтощ дещо вiдрiзняеться вiд iмуноaмiлоíду, нaйбiльш характерного для медулярного раку щитоподiбноТ залози, який ще називають «раком з амтощозом строми». Рiдше i в меншш кiлькостi вiдклaдaння амтощу трапляеться в апудомах пщшлунково'Г залози,
гiпофiза, надниркових залоз, каротидного тiла. Вва-жають, що APUD-амiлощ утворюеться парен-хiматозними клiтинами з продуктiв метаболiзму прогормонiв. Для пiдтвердження дiагнозу нейро-ендокринно' пухлини наразi найбiльше застосову-ють iмуногiстохiмiчнi реакцГ'' з хромограншом А та синаптофiзином.
Розрiзняють два типи апудом:
1. Ортоендокринн - пухлини, що секретують велику ктьккть гормонiв, властивих нормальним клiтинам iз тiею ж локалiзацiею.
2. Параендокринш - пухлини, що секретують гормони, не властивi нормальним клiтинам iз цiею локалiзацiею. Так, вiвсяноклiтинний рак легень Ыколи секретуе АКТГ i викликае синдром Кушинга.
Апудоми можуть бути гормонально активними та переб^ати з вираженою клiнiчною симптоматикою у 10-30% випадюв, бiльшу ж частину складають гормонально неактивы, так зван «нiмi» апудоми, що переб^ають латентно. Останнi зазвичай мають бiльшi розмiри та у 60-85% дають метастази у печiнку вже на стадп первинно' дiагностики, а част-ка злоякiсних сягае 60-90%. На даний час вiдомi основнi типи апудом пщшлунковоТ залози: шсули нома, глюкагонома, соматостатинома, РР-ома, гаст-ринома, У!Р-ома, карцино'ди, проте iснують i бiльш рiдкiснi пухлини, що синтезують АКТГ, кальцитонш, паратирео'дний гормон, люте'шзуючий гормон, ренiн та еритропоетин.
Нейроендокринн пухлини пщшлунково' залози (ПЗ) можуть розвиватися як самостшна патолопя або у складi рiзноманiтних генетично детермшо-ваних синдромiв.
Так, апудоми ПЗ виявляють у 80-100% хворих iз синдромом множинно' ендокринно' неоплазм ! типу (синдром Вермера), у 10-17% хворих iз синдромом Фон Хтель Лшдау та у 10% хворих iз нейрофiброматозом I типу (хвороба Реклшгау-
зена). Для двох останнiх хвороб бтьш характерною е наявнкть неактивних нейроендокринних пухлин.
Синдром Вермера (МЕН I), вперше описаний 1973 року, е автосомно-домЫантним i характеризуемся наявнiстю гiперпаратиреозу (аденоми або пперплази прищитоподiбноí залози) майже у 100% хворих, аденом аденогiпофiза - у 55-65%, мно-жинних доброяккних i злоякiсних пухлин iз кл^ин острiвцiв ПЗ - у 80-100%, аденом наднир-кових залоз - у 25-37%, карцинощних пухлин - у 10%, пухлин щитоподiбноí залози - у 10%, рiзноманiтних пухлин шюри - у 80-95% випадюв та iнших аномалiй. Серед нейроендокринних пухлин ПЗ у складi даного синдрому бтьшкть мають дуже малi розмiри, е мультифокальними, натомiсть симптоматичними не часпше, нiж у 15% випадмв. 1з цих гормонально активних пухлин до 55% складають гастриноми (часпше дуоденального вщдту) та 18% - iнсулiноми.
Загальну порiвняльну характеристику нейроендокринних пухлин ПЗ наведено у табл. 1.
Ысул'шома
1нсулшома - гормонально активна пухлина, яка розвиваеться з ß-клiтин острiвцiв Лангерганса ПЗ i продукуе у великiй кiлькостi iнсулiн (1 г пухлини мктить у 40 разiв бiльше iнсулiну, нiж нормальна тканина ПЗ). Трапляеться вона дуже зрщка (до 1 випадку на 100 000 оаб), але серед Ыших апудом це найбiльш поширена (70-75%) пухлина, що уражае ос^вщ Лангерганса.
lнсулiнома у 85-90% випадюв - солiтарна доброякiсна пухлина, що локалiзуеться в ПЗ, у 10-15% це множинш пухлини, в 1% формуеться поза ПЗ: у слнц дванадцятипалоТ кишки, жовчно-му мiхурi, воротах селезiнки. Вперше клiнiчний дiагноз «шсулшома» поставив 1927 року А. Втьдер, а успiшно прооперував R.R. Graham.
1снуе багато клiнiчних симптомiв цкТ хвороби,
Таблиця 1
Характеристика нейроендокринних пухлин шдшлунковоТ залози
Пухлина (синдром) Тип клп'ин; типове розташування пухлини КлЫчш прояви Бiомаркери, що циркулюють
1нсулшома О^ада Уiппла) Бета-кл1тини остр1вц1в ПЗ; гол1вка, т1ло, хв1ст або дифузно Гiпоглiкемiя, запаморочення, пiтливiсть, тахiкардiя, тремтiння, судоми, непритомнiсть lнсулiн, рiвень якого не вщповщае рiвню глюкози у кровi, прошсулш, С-пептид, хромогранiни А та Б
Гастринома (синдром Золлшгера-Еллкона) Остр1вцев1 кл1тини, С-кл1тини ДПК; скр1зь у залоз1, часто поза нею Виразкова хвороба, дiарея, езофагiт, епiгастральний бiль Гастрин, хромогранш А, панкреатичний полтептид
VIP-ома (синдром Вернера-Морiса, панкреатична холера) Дельта-кл1тини остр1вц1в ПЗ; тто та хв1ст ПЗ або поза ПЗ Водяниста дiарея, гiпокалiемiя, гiпохлоргiдрiя VIP, хромогранiн А
Глюкагонома Альфа-кл1тини остр1вц1в ПЗ; тто та хв1ст ПЗ, часто велик1 з розповсюдженням поза ПЗ Дiабет iз легким перебiгом, некролiтична мiгруюча еритема, глосит, стоматит, ангульозний хейлiт Глюкагон, хромогранiн А, глщентин
Соматостатiнома Дельта-кл1тини остр1вц1в ПЗ; панкреато-дуоденальна щ1лина Дiабет, дiарея, стеаторея, холелiтiаз Соматостатин, хромогранiн А
РР-ома РР-кл1тини остр1вц1в ПЗ; гол1вка ПЗ немае Панкреатичний полтептид, хромогранш А
Примтка: ДПК - дванадцятипала кишка
але найбiльш xapaKTepHi об'еднано класичною трiадою Whipple:
• нейропсихiчнi порушення: непритомнiсть натще або пiсля фiзичного навантаження;
• гiпоглiкемiя (piBeHb глюкози в KpoBi нижчий вiд 2,8 ммоль/л);
• напад ппоглтемп швидко лiквiдуeться внутрiшньовенним введенням глюкози або вживанням цукру.
Для дiагностики шсулшоми велике значення мають результати лабораторних обстежень i3 пiдтвердженням наявностi оргашчного ппер-iнсулiнiзму. Лише пiсля цього мае розпочинатися визначення локалiзацN пухлини за допомогою iнструментальних методiв дiагностики.
Для дiагностики iнсулiноми 60-ми роками минулого сторiччя використовували дiагностичнi тести з толбутамщом, глюкагоном, лейцином, глю-кагонатом кальцiю. Наразi такi тести вже не засто-совують, а дiагноз виставляють за наявностi сукуп-ностi ознак:
• глюкоза в KpoBi <2,8 ммоль/л;
• шсулш у кpoвi >3 мкМО/мл;
• С-пептид у кpoвi >0,2 нмоль/л;
• уа 3 тести мають проводитись одночасно в однш пробi кровi та на тлi негативного аналiзу сечi на препарати сульфантсечовини.
Треба зауважити, що виключення ятрогенного ппершсул^зму, що виникае внаслiдок вживання препара^в сульфанiлсечовини у здорових оаб, ще й досi залишаеться проблематичним в УкраТ'ы, адже такий аналiз сечi звичайнi лабораторп не прово-дять. Виключити вплив препаратiв шсулшу допо-магае визначення рiвня С-пептиду, який мае коре-лювати з одночасно вимiряним рiвнем iнсулiну в кровi пацiента. Проте лiкарi мають зважати на мен-шу спйккть молекули iнсулiну порiвняно з молекулою С-пептиду, адже у разi некоректного вщбирання зразкiв (сироватка мае бути сепарована та заморожена впродовж 1-2 годин пкля вщбирання кровО шсулш буде руйнуватися швидше.
Зазвичай пщтвердити дiагноз гiперiнсулiнiзму вдаеться проведенням 72-годинноТ проби iз голо-дуванням. Так позитивнi результати отримають вже через 12 годин у 33% хворих, у 65% - впродовж першоТ доби, у 93% - впродовж двох та у 99% -впродовж трьох дiб голодування. Даний тест мае
проводитися лише пщ час госпiталiзацií хворих i супроводжуватися низкою обов'язкових замiрiв.
1. На початку голодування встановлюють веноз-ний катетер i вимiрюють базальн рiвнi сиро-ватково' глюкози, шсулшу, прошсулшу (не-обов'язково), С-пептиду.
2. Дозволяють вживати лише рщини, що не мк-тять калорш та кофе'ну, та заохочують легку контрольовану фiзичну активнiсть (ходiння).
3. Кетони в сечi вимiрюють кожн 12 годин.
4. Надалi виконують аналiз каптярноТ кровi на глюкометрi кожнi 4 години, доки рiвень глюкози не впаде нижче вщ 3,3 ммоль/л, пiсля чого тестування виконують щогодини до отримання рiвня, нижчого вiд 2,8 ммоль/л. У цей момент роблять вщбирання венозно' кровi на тi ж показники, що й на початку тесту. Натомкть голодування припиняють лише пкля лабораторного пщтвердження ппоглкемп.
5. Тест припиняють, якщо виникають симптоми ппогл^емп, якщо рiвень глюкози венозно' кровi менший вiд 2,5 ммоль/л або пройшли 72 години голодування. Проводять визначення основних показниюв (що й на початку тесту), пкля чого пропонують вживання «швидких» вуглеводiв, що мае передувати звичайному прийманню Тжк Якщо пацкнт не може вживати 'жу самостiйно (запаморочення, непритомнкть), глюкозу вводять внутрiшньовенно.
У здорових чолов^в рiвень глюкози не падае нижче вщ 3,1 ммоль/л, у той час як у здорових жшок, за деякими повщомленнями, глiкемiя може знижу-ватись нав^ь до 1,7 ммоль/л. Проте рiвнi iнсулiну в останнiх падають вщповщно та не перевищують 35 мкмоль/л, зазвичай симптоми ппогл^емп не виникають, а рiвнi ацетону значно пщвищуються.
Що стосуеться прошсулшу, то його вимiрюван-ня е корисним у випадках сумывних рiвнiв iнсулiну на тлi гiпоглiкемГ'', адже шсулшоми часто втрачають високе диферен^ювання ^тин i свою властивiсть «перетворювати» проiнсулiн на iнсулiн. Отже, рiвнi проiнсулiну понад 5 пмоль/л у хворих iз гiпоглiкемiею пiдтверджують дiагноз iнсулiноми.
Вимiрювання глiкемiчного профiлю, рiвня глiко-ваного гемоглобiну та проведення тесту толерант-ностi до вуглеводiв наразi не несуть жодно' вiро-гiдно''' iнформацГ'' для встановлення дiагнозу гiпер-iнсулiнiзму та не мають застосовуватися.
lнсулiнома у бiльшостi випадкiв - поодинока пухлина. Множиннi iнсулiноми трапляються у 10% випадкiв, i у 10% хворих вони мал^ызують i мета-стазують. Складнiсть передоперацшно!' дiагностики пов'язано з тим, що у 90% випадкГв розмiри пухли-ни не перевищують 1 см.
Проте за останнГми даними (найбiльша серiя з 425 прооперованих хворих iз пiдтвердженим дГаг-нозом гiперiнсулiнiзму у клшщГ Мейо), iнсулiноми склали лише 22% випадкГв, у той час як ГншГ 78% пояснювалися незщюбластозом (тобто дифузно гiперплазованими острiвцями Лангерганса у пщ-шлунковiй залозi).
Для визначення локалГзацп пухлини використо-вують ультразвукове обстеження (УЗО), ендоско-пГчне (ЕУЗО) та iнтраоперацiйне ультразвукове обстеження (1ОУЗО), комп'ютерну томографiю (КТ), магытно-резонансну томографiю (МРТ), анпогра-фiю та кальцш-стимульовану ангiографiю. За даними клшщиспв, чутливiсть цих методiв коливаеться в1д 55% до 99%.
Найбтьш вживаними та чутливими е КТ (6994%), МРТ (63%), ЕУЗО (92% для голГвки ПЗ i до 40% для хвоста ПЗ). Найлтшим методом вва-жаеться селективна панкреатична ангiографiя у поеднаннi зi стимуляцiею кальцiем - чутливiсть сягае 100%. Натомкть iнвазiйнiсть, цiна та вщ-носна складнiсть виконання значно обмежують використання даноТ методики в умовах нашоТ краТни. Дана техшка полягае у почерговому введеннi кальфю у селезiнкову, верхню мезен-терiальну та панкреато-дуоденальну артерп з вимiрюванням рГвня ГнсулГну у нижнГй порож-нистГй венi пГсля стимуляцп.
Серед лГкарГв немае едино!' думки вщносно того, який Гз наведених методiв е найлiпшим. Використання методик залежить вГд досвГду центрГв i окремих фахщГв, бГльшу ефективнГсть дае поеднання дектькох тестГв.
У свГтГ досить широко використовують функ-цГональнГ методи дослщження, такГ як сцинтиграфГя та протонно-емкшна томографГя, поеднана з КТ (ПЕТ/КТ). Найбтьш чутливими радюфармпре-паратами, що використовуються для нейроендо-кринних пухлин i мають спорщненкть до рецепто-рГв соматостатину, е мГчений октреотид, 18FDG, 18FDOPA, 68Ga-DOTATOC i 68Ga-DOTATATE. НаразГ саме 68Ga-DOTATATE-ПЕТ/КТ, що е дуже чутливим до
соматостатинових рецепторiв 2-го типу, вважаеться найкращим засобом для локалiзацГ'' як первинно' нейроендокринно' пухлини, так i и метастазiв.
З iнтраоперацiйних методiв дiагностики най-бiльш розповсюдженим е метод пальпацп ПЗ, проте його низька чутливкть, надто у випадках множин-них пухлин, значно обмежуе його використання. Лiпшi характеристики мае штраоперацшне УЗО, за його допомогою виявляються пухлини у 75-100% випадюв, без попередньо' пальпацп, втiм навiть така технолопя не е досить поширеною в нашiй крашк
Основним i радикальним методом лiкування гiперiнсулiнiзму е видалення пухлини. Що ранiше проведено хiрургiчне лiкування, то бiльше шанав на одужання та вiдновлення працездатносп хворого. Показаннями до оперативного л^ування е дiагноз гiперiнсулiнiзму та наявнкть пухлини у ПЗ.
Сьогодн операцiею вибору вважають енуклеа-фю пухлини, в iнших випадках рекомендують вико-нувати резекцiю ПЗ. Якщо iнсулiному розташовано у дiлянцi головки ПЗ, виконуеться панкреато-дуоде-нальна резек^я.
За наявностi метастазiв у печшц та/або збере-ження гiпоглiкемГ'' пкля оперативного лiкування застосовують консервативну тератю. Для консервативно''' терапи використовують дiазоксид, стреп-тозотоцин, адрiамiцин, 5-фторурацил, мiтрамiцин, кортикостеро'ди, делантин, А-аспiразу, туберци-дин, глюкокортико'ди. Бiльш сучасними, проте не завжди бтьш ефективними е аналоги соматостатину (октреотид, сандостатин ЛАР, ланреотид), шпб^ори тТОР (еверолiмус) i тирозинкiнази (сунiтинiб).
Наразi жоден препарат не продемонстрував високо' ефективносп, тому золотим стандартом лiкування залишаеться оперативне втручання.
Гастринома
Гастриноми (синдром Золлшгера-Еллкона) належать до параендокринних пухлин ПЗ, як про-дукують ектотчний гормон (гастрин), що у нор-мальних умовах клiтинами острiвцiв не секре-туеться. Гастриноми у 80-85% випадюв локал^ зуються у ПЗ, у 30-60% вони е сол^арними. Поза ПЗ пухлини розташовуються у 20-30% випадюв, найчастiше (15-20%) - у пщслизовому шарi два-надцятипало' кишки (ДПК) або шлунка. Пухлини у
ДПК, як правило, виявляються проксимальшше вщ великого дуоденального сосочка, величина ïx ста-новить кiлька мiлiметрiв. Вони ростуть повiльно та мають незначну злояккнкть. Описано випадки розташування гастриноми в печiнцi, воротах селе-зiнки, у зв'язцi Трейтца та яечниках. Клiнiчна картина характеризуемся симптомами виразки ДПК або шлунка з тяжким перебiгом, тривалим болем в етгастральнш дiлянцi, блювотою, схудненням, дiареею, езофагiтом. У 75% випадюв виразки утво-рюються в початковому вщдЫ ДПК, у близько 25% - у дистальному вщдЫ ДПК та у початковому вщдЫ порожньо!' кишки. Лише у 5-6% спостере-жень виразка локалiзуеться у шлунку. Часто вини-кають множиннi виразки. У деяких випадках на переднш план у клЫчнш картинi можуть виступа-ти прояви, пов'язанi зi злоякiсним переродженням пухлини або метастазуванням. Злояккнкть коре-люе з розмiром i сягае 85% випадкiв. Метастази найчастiше виявляють у лiмфатичниx вузлах i пе-чiнцi. У пацкнлв iз метастатичною гастриномою смертнiсть сягае 80%.
У 30-40% випадюв гастриноми пов'язано з шшими генетично обумовленими ендокринними пухлинами (МЕН I). У такому разi дiагностика та л^ування часто значно ускладнюються у зв'язку з наявнктю множинних пухлин малого розмiру, якi майже неможливо виявити шструментальними методами. Гастриноми у пацкн^в iз синдромом МЕН I виникають у бiльш ранньому вiцi та рщше мають злоякiсний перебiг (7-12%).
Дiагностика синдрому Золлiнгера-Еллiсона Грунтуеться на виявленн множинних виразок ДПК, значного пщвищення базально!' шлунково!' секрецй', а також високих рiвнiв гастрину та хромограншу А в кровi. Вироблення соляноТ кислоти у хворих за добу коливаеться в межах 150-300 ммоль, за цей час видтяеться 2000-14000 мл шлункового соку з пере-важанням ычноТ секрецй. Середнш об'ем ычно!' шлунковоТ секрецй' за синдрому Золлшгера-Елл^ сона складае 2500 мл, тодi як за пептично!' виразки вiн дорiвнюе 1000 мл, а у здорово!' людини - 250 мл. Збтьшення базально!' секрецй' до 20-25 ммоль i вище, а також вщношення базально!' секрецй' до стимульовано!', яке перевищуе 0,6, е важливими ознаками синдрому. З метою диференцшно!' дiаг-ностики використовуються додатковi провокацiйнi тести з харчовим навантаженням, каль^ем, секре-
тином, глюкагоном. Найбтьш вживаним у свт за-лишаеться тест стимуляцП' iз секретином.
Ппергастринем^, що не супроводжуеться збть-шенням шлунково!' секрецй', не пов'язано з гастриномою. Вкрай важливим е виконання вах теспв пкля вiдмiни Н2-блокaторiв, блокаторiв протонно!' помпи та октреотиду принаймн за добу перед цим, проте бажано за тиждень. Зазвичай рiвнi гастрину за наявносп гастриноми перевищують 150 пг/мл, а рН шлункового соку мае бути меншим вщ 3,0.
Останым часом визначення гастрину в кровi стало значно доступнiшим i дозволяе виявляти ппергастринем^ на рaннix стaдiяx, коли ще оргaнiчнi змiни у шлунково-кишковому трaктi не так виражено. Нaрaзi рекомендовано тестування на рiвень гастрину всiм пaцiентaм iз пептичними виразками, незалежно вщ нaявностi H. pylori.
Для вiзуaлiзaцi!' гастриноми застосовують УЗО, КТ, МРТ, ЕУЗО. Добрi результати дае застосування сцинтиграфи з октреотидом: специфiчнiсть 86% i чутливкть 71%. Основними причинами, що обме-жують iнформaтивнiсть майже всix цих технк, е мaлi розмiри пухлини та часто множиннкть утворень. Дуже чутливим методом залишаеться селективна aнгiогрaфiя, нaтомiсть !ï iнвaзiйнiсть i складнкть проведення обмежують !ï використання. Водночас останы дослiдження продемонстрували, що ком-плексне застосування сцинтиграфй' з октреотидом iз комп'ютерно!' томогрaфiею дае нав^ь лiпшi ре -зультати.
Л^ування - оперативне. Метою е контроль шлунково!' пперсекрецп та видалення злояккних пухлин i метaстaзiв. З огляду на те, що поза-панкреатичы гастриноми у 40-60% випaдкiв не зна-ходять нaвiть пiд час операцп, iнодi доводиться виконувати гастректом^ з вaготомiею та пiло-ропластикою. Пкля резекцп шлунка, ушивання виразок кнуе дуже висока ймовiрнiсть !'х рецидивiв iз подальшими ускладненнями у виглядi кровотечi та перфорацй'. Тому останшм часом стандартом вважаеться виконання тотально!' гастректомп.
Як aнтисекреторнi засоби використовують Н2-блокатори та блокатори протонно!' помпи у великих дозах, сандостатин. У бтьшосп пацкн^в вдаеться утримувати нормальну шлункову секрецiю шляхом тривалого застосування омепразолу, проте у цих пацкн^в можуть виникати кaрцино!'днi пухлини шлунка та дефщит в^амЫу В12. Продемонтрова-
но, що на тлi тако!' терапп не виникае летальних випадюв, пов'язаних i3 гiперсекрецiею шлункового соку. Зазвичай CMepTi обумовлено саме розвитком пухлини та метастатичною хворобою.
На жаль, у бтьшосп випадкiв, попри розвиток дiагностичних i хiрургiчних методик, хвороба мае рецидивуючий або персистуючий характер. У ви-падках злояккних гастрином показано хiмiотерапiю стрептозоцином, 5-фторурацилом, цис-платиною. Значно полiпшуе клiнiчний переб^ хвороби та стан хворих застосування пролонгованих аналопв ок-треотиду (ланреотид), надто у поеднанн з альфа-iнтерферонами. Стаб^зацп процесу досягають приблизно у 50% випадюв.
VIP-ома
У невеликш кiлькостi ос^вцево!' частини ПЗ знаходяться й^клп'ини. Пухлина, що розвиваеться з них, продукуе вазоактивний штестинальний пептид (VIP). Ця пухлина називаеться VIP-омою (синдром Вернера-Моррiсона; панкреатична холера), вперше ïï описано 1958 року. VIP-оми складають 3-4% ендо-кринних пухлин ПЗ. У деяких випадках пухлина, що викликае синдром Вернера-Морркона, е ганглю-нейромою, ганглiонейробластомою (надто у д^ей), атиповою феохромоцитомою, що локалiзуеться у груднiй клiтцi, ретроперитонеально або в мозковш речовинi надниркових залоз, натомкть понад 80% пухлин розташовуються у ПЗ.
Синдром виявляеться наявнктю секреторноТ дiареï (рiдкий водянистий кал щонайменше 0,7 л на добу протягом 3 тижыв), ппокалкмкю та мета-болiчним ацидозом.
Дiарея за VIP-ом пояснюеться посиленням видтення панкреатичного та кишкового сокiв, екскрецп рiдини й електролiтiв тонкою кишкою пщ впливом VIP. Мае значення i ппо- або ахлоргiдрiя внаслщок пригнiчення шлунково!' секрецп. Може вщбуватися зниження артерiального тиску через потужну судинорозширювальну дiю пептиду. У 50% хворих спостер^аються симптоми дiабету, у 20% -напади «флеш» (нападоподiбне почервонiння обличчя та верхньоТ частини тулуба). Дiагноз виставляеться у разi виявлення високого рiвня VIP у кровк За вiдсутностi високого рiвня VIP у плазмi кровi та пухлин ПЗ говорять про так званий псевдосиндром Вернера-Морркона. Консервативне л^ування полягае у призначенн стрептозоцину або його комбшацП' з 5-фторурацилом. Хiрургiчне
лiкування - видалення VIP-оми або дистальна субтотальна панкреатектомiя.
Глюкагонома
Глюкагоному - пухлину з а-^тин, що секретуе глюкагон - вперше описано 1966 року. На вщмшу вщ iнших ендокринних пухлин ПЗ, розмiри глюка-гономи е бтьшими - 3-6 см, а випадюв поза-пщшлунково!' локалiзацiï пухлини не описано. Часпше пухлина локалiзуеться у хвост ПЗ (до 80% випадюв). Це вкрай рiдкiсне захворювання iз частотою до 0,1 на 1 млн. оаб i значним злояккним потенцiалом (до 80%). Метастазуе у 90% випадюв у печшку, у 30% - у лiмфатичнi вузли, зрiдка - в iншi органи. Часто данi пухлини продукують й iншi гор-мони: шсулш, адренокортикотропний гормон, паратгормон тощо.
Кл^чна картина складаеться з легкого цукро-вого дiабету, обумовленого посиленням розщеп-лення глiкогену, ураження шюри (некролiтична мiгруюча еритема), глоситу, хейлиу, стоматиту, анемп, дiареï, втрати маси тта, рецидивуючого тромбозу глибоких вен, депресп. У частини хворих розвиваються закрепи через пригычення глюкаго-ном кишково!' перистальтики.
Дiагноз Грунтуеться на виявленн пiдвищеного рiвня глюкагону в кровк Характерним для пухлини е зниження рiвня амiнокислот у кров^ надто аланiну та глютамiну. Ппоамшоацидем^ пов'язано з нако-пиченням низки амшокислот у печiнцi, i вона е прямим наслщком пщвищено!' глюкагонемп. Ураження шкiри пояснюеться зменшенням концентрацп вiльних амiнокислот в епщермк Певне дiагностичне значення мае гiпохолестеринемiя. Вiдомо, що глюкагон зменшуе рiвень холестерину та триглiцеридiв, впливаючи на метаболiзм лтопротеМв iз дуже низькою вщносною щiльнiстю. У хворих iз глюкаго-номами часто виявляеться гiпопротеïнемiя. У пiдозрiлих випадках необхщно визначати рiвень цинку в плазмi кровi, що зазвичай е помiрно зниже-ним. Значення зниженого рiвня цинку полягае в тому, що аналопчы ураження шкiри спостерiгаються i за acrodermatitis enteropathica, за якого мае мкце недостатнiсть цинку.
Застосовують УЗО, КТ, сканування з октреоти-дом, ЕУЗО, черезшмрну портальну флебографю iз забиранням кровi з рiзних дiлянок вен ПЗ. Л^уван-ня симптоматичне, перш за все - уражень шюри. Для цього призначають сульфат цинку. У низц
випадкiв ефективним е сандостатин. Для компен-сацГ'' гiпоамiноацидемГ'' призначають бiлковi замш-ники. Необхiдною е корек^я гл^еми.
Лiкування - хiрургiчне, проте цтком можливо видалити лише одну третину глюкагоном. Пухлина часто рецидивуе, швидко з'являються метастази у печшцк Як хiмiотерапiя використовуеться 5-фтор-урацил окремо або в комбшаци з туберцидином, а також вшкристин, циклофосфамщ. Широко засто-совуеться стрептозоцин, ефективний приблизно у третий випадкiв (1,5 г на 1 м2 поверхн тiла протя-гом 6 тижыв.).
Соматостатинома
Соматостатинома - пухлина, що походить iз D-клiтин ПЗ i секретуе соматостатин, вперше и описано 1977 року. Цей тип апудом складае до 4% уах гастроштестинальних апудом, а класичнi прояви виникають лише у 10% випадюв. У 60% випадюв соматостатинома розвиваеться у ПЗ, в шших ви -падках - походить iз тонкого кишечника. Завичай це велик пухлини iз середнiм розмiром 4 см для ПЗ i 2 - для ДПК. У жшок сомастатиному виявляють у 2 рази часпше, середнiй вiк хворих складае 40-60 роюв. На момент дiагностики 80% пухлин вже мають метастази. Захворювання проявляеться роз-витком легкого цукрового дiабету (до 75% випад-кiв), жовчнокам'яно' хвороби (до 55%), дiаре''' та стеаторе'. Характерними е ппоациднкть, диспеп-сичнi явища, анемiя, схуднення. Проте найчастiшою скаргою, що сприяе виявленню захворювання, е абдомшальний бть.
У дiагностицi використовують визначення рiвня соматостатину, глюкози, iнсулiну в кров^ вивчення шлунково' секрецп, УЗО, ЕУЗО, КТ, анпограф^, сцинтиграфiю. На практик соматостатинома -частiше випадкова знахщка пiд час обстеження або хiрургiчного лiкування. Лiкування - оперативне i досить агресивне з огляду на злояккних пухлин i виживання таких хворих. Октреотид та аналопчы препарати мають застосовуватися майже в уах хворих iз таким дiагнозом. Як хiмiотерапевтичнi засоби застосовують стрептозоцин, етрубщин, 5-фторурацил.
РР-ома
РР-ома - панкреатична полiпептидома - ендо-кринна пухлина ос^вфв ПЗ, що продукуе панкреа-тичний полiпептид (РР). Невеликi за розмiрами пух-
лини, якi продукують РР, можна запiдозрити, якщо рiвень його в плазмi кровi пщвищено протягом декiлькох мiсяцiв. Пiсля видалення пухлини рiвень РР знижуеться до норми. У бтьшост хворих iз пух-линами, що секретують РР, вщзначаються бiль у верхнiй частин живота, шлунково-кишковi кро-вотечi, зменшення маси тта, жовтяниця або дiарея. За пухлин ПЗ, що продукують РР, виконують енук-леацiю пухлини або резек^ю залози. Бiльш сприят-ливим е видалення пухлини, що передуе хiмютерапN (стрептозоцин).
Нефункц 'юнуюч '! нейроендокринн пухлини
Пщ даним термiном розумiють нейроендо-криннi пухлини ПЗ, що не супроводжуються специфiчними клiнiчними проявами. Встановлення дiагнозу нефункцiонуючих, або клiнiчно «шмих», нейроендокринних новоутворень пов'язано з найбiльшими складнощами, адже вони зазвичай не супроводжуються специфiчним синдромом гормонально' пперфункцп та гормонозалежними симптомами. До таких пухлин вщносять бтьшкть РР-клiтинних, А- та D-клiтинних пухлин. Вiдсутнiсть характерних ендокринних синдромiв може пояс-нюватися низкою причин: 1) секрефею клiтинами пухлини недостатньо' кiлькостi гормону; 2) секре-фею гормону, що не викликае певних симптомiв;
3) секрецiею функцiонально шертного прогормону;
4) дефектнiстю механiзмiв реалiзацN дГ'' гормонiв. Тому, хоча у ^тинах бiльшостi подiбних пухлин iмуногiстохiмiчно вдаеться визначити той або шший гормон, у плазмi кровi його рiвень часто не вiд-рiзняеться вiд норми або пiдвищений незначно, ^ хоча клiнiчно пухлини е «нефункцюнуючими», 'х iнодi називають функцюнуючими безсиндромними.
Клiнiчно «нiмi» ендокриннi пухлини ПЗ е по-вiльно зростаючими та потенцшно злоякiсними новоутвореннями. Розмiри пухлин зазвичай пере-вищують розмiри iнших нейроендокринних пухлин ПЗ. Даы новоутворення на раннiх стадiях не супроводжуються жодними суб'ективними неприемними вщчуттями, у зв'язку з чим до моменту появи скарг хворих i встановлення дiагнозу вони зазвичай дося-гають 3,5-20 см (у середньому 10 см). До цього часу понад 60% пухлин проявляються вже досить вира-женими, хоча i неспецифiчними клiнiчними ознака-ми хвороби: тупим болем в етгастральнш дтянф, симптомами хронiчного панкреатиту, стеатореею, гепатомегалiею, механiчною жовтяницею, пору-
шенням пасажу ТжГ по ДПК, шлунково-кишковими кровотечами. У 20-30% випадюв нефункцiонуючi пухлини ПЗ виявляють у рамках синдрому МЕН I, у 15% - випадково. Часто пухлини доступы пальпацп. Дiагностика найчаспше бувае пiзньою, i до моменту виявлення до 90% новоутворень вже е злоякiсними, виявляються метастази (частiше у печшцО, судинна та/або периневральна iнвазiя, ознаки мiсцевого поширення i3 залученням навколишых органiв i тканин. Лише 2% пухлин на момент встановлення дiагнозу е доброяккними. Основними способами дiагностики е УЗО, ЕУЗО i КТ. Лiкування даного типу пухлин - хiрургiчне. З огляду на те, що злояккы нефункцiонуючi нейроендокринш пухлини виявляються у 70-92% випадюв, зазвичай застосовують велику дистальну або панкреатодуоденальну ре-зекцiю. Беручи до уваги вщносно доброякiсний перебк цих пухлин навiть у занедбаних стадiях захворювання, застосовують, поряд з опера^ею на ПЗ, велику резекцю печiнки та навiтьтрансплантацiю печiнки за ii метастатичного ураження.
У хiмiотерапiТ щеТ групи пухлин дуже добре себе зарекомендували аналоги соматостатину, на тлГ приймання яких вдаеться зменшити або ста-бiлiзувати процес у бтьшосп хворих.
Загалом бiльшiсть досягнень останшх рокiв у дiагностицi та лкуванн нейроендокринних пухлин, якi вже широко застосовуються у свiтi, не е доступ-ними в УкраТш. Натомiсть все одно, враховуючи зростаючу частоту даноТ патологГТ згiдно з останни ми публiкацiями, прицГльний пошук мае вестися в усГх пащетчв Гз вГдповГдною симптоматикою.
Л1ТЕРАТУРА
1. Зотов О.С. Нейроендокринш новоутворення. Частина 1: Загальна характеристика; карциноТд, параганглюма [Текст] / О.С. Зотов, О.С. Ларш // КлшГчна ендокринологГя та ендокринна хГрурпя. -2004. - № 2 (7). - С. 3-11.
2. Бирюков Ю.В. Карциноиды желудочно-кишечного тракта [Текст] / Ю.В. Бирюков, В.В. Гриднева // Хирургия. - 2000. - № 4. - С. 67-71.
3. Егоров А.В. Випомы поджелудочной железы [Текст] / А.В. Егоров, Н.М. Кузин, М.Г. Лакреева // Хирургия. -1999. - № 4. - С. 68-72.
4. Павловський М.П. Нейроендокринш пухлини пщшлунковоТ залози: дГагностика i хГрурпчне лГкування [Текст] / М.П. Павловський, H.I. Бойко, B.I. Коломш-цев // КлМчна ендокринологГя та ендокринна хГрурпя. - 2004. - № 4 (9). - С. 3-12.
5. Endoscopic ultrasound is highly accurate and directs management in patients with neuroendocrine tumors of the pancreas [Text] / M.A. Anderson, S. Carpenter, N.W. Thompson [et al.] // Am. J. Gastroenterol. - 2000.
- V. 95, № 9. - P. 2271-2277.
6. Bielig K.S. Islet cell tumors of the pancreas [Text] / K.S. Bielig, B.M. Jaffe // Surg. Clin. North Amer. - 1995. -V. 75, № 5. - P. 1025-1040.
7. Milan S.A. Neuroendocrine Tumors of the Pancreas [Text] / S.A. Milan, C.J. Yeo // Current Opinions in Oncology. - USA: Lippincott Williams & Wilkins, Inc., 2012. - P. 46-55.
8. Quantitative and qualitative intrapatient comparison of 68Ga-DOTATOC and 68Ga-DOTATATE: net uptake rate for accurate quantification [Text] / I. Velikyan, A. Sundin, J. Sörensen [et al.] // J. Nucl. Med. - 2014. -V. 55, № 2. - P. 204-210.
9. Калинин А.В. Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы и желудочно-кишечного тракта [Текст] / А.В. Калинин // Новости медицины и фармации. - 2004. - № 264. - С. 34-45.
10. Поликарпов С.Б. Нейроэндокринные опухоли органов брюшной полости и забрюшинного пространства (клиника, диагностика, лечение, прогноз) [Текст] / С.Б. Поликарпов // Меж. эндокрин. ж. - 2010.
- № 5 (29). - С. 12-19.
11. Insulinoma and gastrinoma syndromes from a single intrapancreatic neuroendocrine tumor [Text] / M.B. Lodish, A.C. Powell, M. Abu-Asab [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2008. - V. 93. - P. 1123-1128.
12. Neuroendocrine tumors [Text] / M.H. Kulke, A.B. Benson, E. Bergsland [et al.] // J. Nat. Compr. Canc. Netw. -2012. - V. 10, № 6. - P. 724-764.
13. Янкин А.В. Нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта [Текст] / А.В. Янкин // Практическая онкология. - 2005. - Т. 6, № 4. - С. 227-233.
14. 7201 Carcinoids: Increasing Incidence Overall and Disproportionate Mortality in the Elderly [Text] / E.A. Perez, L.G. Koniaris, S.E. Snell [et al.] // World J. Surg.
- 2007. - V. 31. - P. 1022-1030.
15. The Zollinger-Ellison syndrome and mismeasurement of gastrin [Text] / J.F. Rehfeld, M.H. Gingras, L. Bardram [et al.] // Gastroenterology. - 2011. - V. 140, № 5. -P. 1444-1453.
16. Reoperative surgery in sporadic Zollinger-Ellison Syndrome: long-term results [Text] / S.R. Grobmyer, S.B. Vogel, J.E. McGuigan [et al.] // J. Am. Coll. Surg. -2009. - V. 208, № 5. - P. 718-722.
17. Improved contemporary surgical management of insulinomas: a 25-year experience at the Massachusetts General Hospital [Text] / M. Nikfarjam, A.L. Warshaw, L. Axelrod [et al.] // Ann. Surg. - 2008. - V. 247. -P. 165-172.
18. The role of intra-arterial calcium stimulation test with hepatic venous sampling (IACS) in the management of occult insulinomas [Text] / L.M. Tseng, J.Y. Chen, J.G. Won [et al.] // Ann. Surg. Oncol. - 2007. - V. 14. -P. 2121-2127.
19. Efficacy of everolimus in patients with metastatic insulinoma and refractory hypoglycemia [Text] /
V. Bernard, C. Lombard-Bohas, M.C. Taquet [et al.] // Eur. J. Endocrinol. - 2013. - V. 168. - P. 665-674.
20. Therapeutic effect of sunitinib malate and its influence on blood glucose concentrations in a patient with metastatic insulinoma [Text] / J. Chen, C. Wang, J. Han [et al.] // Expert Rev. Anticancer. Ther. - 2013. - V. 13. -P. 737-743.
21. Kloppel G. Epidemiology, tumour biology and histo-pathological classification of neuroendocrine tumours of the gastrointestinal tract [Text] / G. Kloppel, M. Anlauf // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. - 2005. - V. 19, № 4. - P. 507-517.
22. Somatostatin-producing neuroendocrine tumors of the duodenum and pancreas: incidence, types, biological behavior, association with inherited syndromes, and functional activity [Text] / N. Garbrecht, M. Anlauf, A. Schmitt [et al.] // Endocr. Relat. Cancer. -2008. - V. 15, № 1. - V. 229-241.
23. Vinik A.I. Pancreatic neuroendocrine tumors: approach to treatment with focus on sunitinib [Text] / A.I. Vinik, E. Raymond // Therap. Adv. Gastroenterol. - 2013. -V. 6, № 5. - V. 396-411.
24. Endocrine pancreatic tumors with glucagon hypersecretion: a retrospective study of 23 cases during 20 years [Text] / H. Kindmark, A. Sundin, D. Granberg [et al.] // Med. Oncol. - 2007. - V. 24. - P. 330-337.
РЕЗЮМЕ
Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы: диагностика и лечение на современном этапе
Т.Ю. Юзвенко, Т.С. Костюк, М.С. Черенько
В лекции проведен анализ литературных данных о классификации, клинике, диагностике и лечении нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы: инсулиномы, гастриномы, глюкаго-номы, випомы, соматостатиномы и карциноида. Представлен алгоритм диагностики и лечения больных с данной патологией.
Ключевые слова: нейроэндокринные опухоли, апудомы, поджелудочная железа, диагностика, хирургическое лечение.
SUMMARY Neuroendocrine tumors of pancreas: contemporary diagnosis and treatment T. Yuzvenko, T. Kostyuk., M. Cherenko
The lesson summarizes literature data on classification, symptoms, diagnosis and treatment of neuroendocrine pancreatic tumors: insulinoma, gastrinoma, glucagonoma, Vipoma, somatostatinoma and carcinoid. The algorithm of diagnosis and treatment of patients with this pathology is offered.
Key words: neuroendocrine tumors, apudomas, pancreas, diagnosis, surgical treatment.
Дата надходження до редакцп 17.08.2014 р. Кл^чна ендокринолопя та ендокринна хiрургiя 3 (48) 2014
