CC BY
7
Несемейная антиципация моторных симптомов болезни Паркинсона
Бойко А.В., Селицкий М.М., Богомаз О.А., Пономарев В.В.
Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск
Boika A.V., Sialitski M.M., Bahamaz V.A., Ponomarev V.V.
Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk
Nonfamilial anticipation of Parkinson's disease
Резюме. Патогенез болезни Паркинсона (БП) растянут по времени, и моторные симптомы у пациентов развиваются при потере 60% нейронов черной субстанции. Исследования показывают, что более 50% пациентов с БП отмечают перед дебютом моторных симптомов действие внешнего триггера (значимого психологического фактора, болевого синдрома или наличие острого респираторного заболевания). В данной работе мы решили сравнить клинико-лабораторные характеристики пациентов с БП с различным числом провоцирующих факторов дебюта моторных симптомов. Использовали собственную базу лиц с БП, оценивали результаты объективного осмотра и лабораторной диагностики. Обнаружили, что клиническая моторная симптоматика БП после действия внешних триггеров развивается в более молодом возрасте по сравнению с пациентами, у которых дебют моторных симптомов БП ни с чем не связан. Представление о несемейной антиципации моторных симптомов БП может являться лучшим объяснением данного эффекта. Ключевые слова: болезнь Паркинсона, внешние триггеры, SARS-CoV-2, нейровоспаление, нейродегенерация, антиципация.
Медицинские новости. — 2022. — №1. — С. 22—24. Summary. The pathogenesis of Parkinson's disease (PD) is extended in time and motor symptoms in patients develop with the loss of 60% of neurons in the substantia nigra. Researches show that more than 50% of PD patients notice the action of an external trigger (a significant psychological facto, pain syndrome, or the presence of an acute respiratory disease) before the onset of motor symptoms. In this study, we decided to compare the clinical and laboratory characteristics of PD patients wtth different numbers of provoking factors of the onset of motor symptoms. We used our own database of PD patients, assessed the results of an objective examination and laboratory diagnostics. It was found that the clinical motor symptoms of PD after the action of external triggers develop at a younger age compared wtth patients who did not associate the onset of PD motor symptoms with anything. The concept of nonfamilial anticipation of PD motor symptoms may be the best explanation for this effect. Keywords: Parkinson's disease, external triggers, neuroinflammation, neurodegeneration, anticipation. Meditsinskie novosti. - 2022. - N1. - P. 22-24.
Болезнь Паркинсона (БП), согласно своему классическому определению, - это хроническое прогрессирующее нейродегенеративное заболевание. В настоящее время постановка диагноза возможна только при развитии моторных симптомов (скованность, олиго-, бракикинезия и тремор покоя), однако к этому времени в головном мозге, базальных ядрах пациента наблюдается потеря 60% нейронов черной субстанции, что приводит к снижению уровня дофамина на 60-70% [2, 7]. Ряд гипотез говорит о первично инфекционном генезе БП, когда инфекционный агент выступает как триггер ускоренной селективной нейродегенерации, опосредованной воспалительной реакцией микроглии [6, 16]. Ранее в наших публикациях было показано, что более 50% пациентов с БП отмечают перед дебютом моторных симптомов заболевания действие значимого психологического фактора, болевого синдрома или острых респираторных заболеваний (ОРЗ) [1]. При этом факты развития моторных симптомов БП на фоне предшествующего болевого синдрома или стресса описаны и другими исследователями [3, 9]. Однако до сих пор отсутствуют комплексные данные, характеризующие частоту таких случаев и их клинико-лабораторные характеристики. Учитывая, что клиническое
проявление БП у пациента заключается в присоединении моторных нарушений к существующим немоторным расстройствам, то можно предположить, что отмечаемые больными предшествующие моторным симптомам провоцирующие факторы дополнительно усугубляют, усиливают уже существующий нейродегене-ративный процесс и способствуют более раннему клиническому проявлению дофаминовой недостаточности в виде моторных экстрапирамидных нарушений.
Ретроспективно сравнили клинико-лабораторные характеристики пациентов с БП с различным числом провоцирующих факторов дебюта моторных симптомов.
Материалы и методы
Проведение исследования было одобрено независимыми этическими комитетами Белорусской медицинской академии последипломного образования и 5-й городской клинической больницы. Анализировались данные 214 пациентов с БП, которые ранее находились на стационарном лечении в неврологических отделениях, консультировались в отделе по внебюджетной деятельности 5-й городской клинической больницы или обращались за медицинской помощью на кафедру неврологии и нейрохирургии Белорусской медицинской академии последипломного образования, расположенной на базе 5-й городской
клинической больницы. Сбор данных шел с использованием самостоятельно разработанного опросника [1]. С помощью соответствующих наборов для иммуно-ферментного анализа в сыворотке крови и спинномозговой жидкости (СМЖ) определялся уровень цитокинов (интерлейкин-10 и интерлейкин-1 ß), антител к а-синуклеину, кортизола для изучения вклада воспалительного компонента в развитие БП.
При обработке полученных данных использовали непараметрические методы биомедицинской статистики. Тест Крускала - Уоллиса (Kruskal - Wallis test, H-тест) использовали для оценки различий одновременно между тремя и более выборками по уровню требуемого признака. Т-критерий Манна - Уитни (Mann - Whitney test, U-тест) использовали для сравнения двух групп. Результаты представлены в виде медианы, 25 и 75 перцентиля (Ме, Q25; Q75). Уровень значимости р приняли равным 0,05, что является достаточным при проведении медико-биологических исследований.
Результаты и обсуждение
Развитие моторных симптомов заболевания 86 пациентов с БП (40,2%) анамнестически связали с предшествующим действием острой психологической стрессовой ситуации (возраст дебюта моторных симптомов - 55,4 [50; 62] года),
24 человека (11,2%) - с болевым синдромом (62 [57; 67] года), 10 (4,7%) - с ОРЗ (в том числе и ^Ю-19; 58 [55; 63] лет), 39 (18,2%) пациентов отметили сочетание болевого синдрома со стрессовой ситуацией (55 [46,5; 63]), а 55 (25,7%) человек с БП не отметили перед развитием моторных симптомов БП каких-либо провоцирующих факторов (60 [50; 67] лет). Разница по возрасту развития моторных симптомов БП между подгруппами пациентов была статистически значимая (Н=9,85, р=0,043). При сравнении возраста между подгруппами статистически значимые различия были между подгруппой лиц со стрессом и болевым синдромом (и=667, z=-2,63 р=0,008), а также между подгруппой болевого синдрома и сочетанным воздействием стресса и болевого синдрома (и=291, z=2,49, р=0,01).
Принимая во внимание, что развитию моторных симптомов могло предшествовать разное число факторов (стресс, боль, их сочетание или отсутствие факторов), было решено сравнить возраст дебюта БП среди трех подгрупп пациентов, у которых наследственный анамнез не отягощен по тремору и/или БП:
- подгруппа 1 - лица без предшествующего воздействия каких-либо факторов;
- подгруппа 2 - пациенты с предшествующим воздействием какого-либо одного провоцирующего факторов (боль или стресс);
- подгруппа 3 - больные с предшествующим воздействием двух провоцирующих факторов (боль и стресс).
Полученные результаты отражены в таблице 1.
Представленные данные свидетельствуют о наличии статистически значимых различий в возрасте развития моторных симптомов БП между пациентами без предшествующего воздействия каких-либо факторов и с наличием одного провоцирующего фактора в анамнезе. Отсутствие статистической значимости различий между подгруппами 1 и 3, несмотря на большую разницу медиан возраста дебюта моторных симптомов БП, может быть объяснено малым числом наблюдений в подгруппе 3.
Учитывая полученную разницу в возрасте начала моторных симптомов БП в зависимости от количества провоцирующих факторов, было решено сравнить уровни лабораторных биомаркеров в сыворотке крови и СМЖ в вышеописанных подгруппах (табл. 2).
Полученные результаты свидетельствуют о наличии статистически значимых различий между группами по уровням
Таблица 1 Влияние количества провоцирующих факторов на возраст дебюта моторных симптомов БП
Показатель Исследуемые подгруппы Статистическая значимость различия (Kruskal - Wallis H-test, Mann -Whitney U-test, z, p)
подгруппа (П=45) подгруппа 2 (П=82) подгрупп 3 (П=29)
Возраст дебюта моторных симптомов, лет 62 [52; 67] 57 [51; 63] 55 [48; 64] H=4,22, p=0,12 U=1452,5, z=1,98, p1-2=0,048 U=520,5, z=1,46, p1-3=0,15 U=1172,5, z=0,11, p23=0,91
Примечание: здесь и в табл. 2-3: п=число пациентов в подгруппе.
Таблица 2 Влияние количества провоцирующих факторов на возраст дебюта моторных симптомов БП
Показатели Исследуемые подгруппы Статистическая значимость различия (Kruskal - Wallis H-test, Mann - Whitney U-test, z, p)
подгруппа 1 (П=45) подгруппа 2 (П=82) подгруппа 3 (П=29)
Asyn_BL 3,19 [1,12; 4,65] 2,83 [1,12; 5,64] 1,72 [0,95; 4,11] H=3,15, p=0,21 U=1799, z=-0,23, p12=0,82 U=536, z=1,28, p13=0,2 U=920,5, z=1,8, f>2^=0,07
IL10_BL 0,42 [0,29; 0,58] 0,46 [0,32; 0,9] 0,61 [0,37; 1,86] H=6,62, p=0,04 U=1610,5, z=-1,18, p12=0,24 U=413,5, z=-2,64, p13=0,008 U=931, z=-1,73, p2 3=0,08
IL1B_BL 0,77 [0,65; 0,98] 0,82 [0,73; 1,07] 0,79 [0,62; 0,91] H=7,12, p=0,03 U=1459,5, z=-1,94, p12=0,052 U=614,5, z=0,42, p13=0,68 U=838, z=2,35, p22=0,02
Согт 865,14 [584,49; 1019,94] 807,29 [485,39; 1031,29] 871,23 [674,42; 1200] H=1,91, p=0,38 U=1749, z=0,48, p1_2=0,63 U=565, z=-0,96, p13=0,34 U=991,5, z=-1,32, p2-3=0,19
Asyn_CSF 1,08 [0,0; 1,43] 0,2 [0,0; 1,87] 0,71 [0,32; 2,89] H=1,94, p=0,38 U=172,5, z=0,77, P1_2=0,44 U=94, z=-0,13, p13=0,89 U=127, z=-1,39, p2 3=0,017
IL10_CSF 1,21 [0,86; 1,84] 0,77 [0,51; 1,15] 0,75 [0,59; 1,12] H=6,25, p=0,04 U=111,5, z=2,38, p1-2=0,02 U=56,5, z=1,87, p1-3=0,06 U=170,5, z=-0,13, p2-3=0,89
IL1B_CSF 0,84 [0,78; 1,02] 1,01 [0,82; 1,22] 0,93 [0,84; 0,99] H=4,44, p=0,11 U=125, z=-2,02, p12=0,04 U=71, z=-1,2, p13=0,23 U=147, z=0,81, pi2_3=0,42
Coгt_CSF 19,93 [13,49; 53,28] 20,29 [11,84; 29,06] 18,84 [12,05; 20,52] H=2,28, p=0,32 U=167,5, z=09, p12=0,37 U=68, z=1,34, p1_3^0,18 U=142, z=0,95, p2-3=0,34
Примечание: Asyn_BL - уровень антител к а-синуклеину в сыворотке крови; IL10_BL - уровень интерлейкина-10 в сыворотке крови; IL1B_BL - уровень интерлейкина-1|3 в сыворотке крови; Cort_BL - уровень кортизола в сыворотке крови; Asyn_CSF - уровень антител к а-синуклеину в СМЖ; IL10_CSF - уровень интерлейкина-10 в СМЖ; М B_CSF - уровень интерлейкина-1р в СМЖ; Cort_CSF -уровень кортизола в СМЖ.
№1 • 2022
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ
ДИЯЯ Влияние числа провоцирующих факторов на возраст дебюта моторных симптомов БП
Показатель Исследуемые подгруппы Статистическая значимость различия (Kruskal - Wallis H-test, Mann -Whitney U-test, z, p)
подгруппа 1 (n=14) итог 4-6 подгруппа 2 (n=10) подгруппа 3 (n=37)
Возраст дебюта моторных симптомов, лет 48 [41; 60] 58 [55; 63] 62 [53; 67] H=6,95, p=0,0 U=36,5, z=-1,93, p, 2=0,05 U=139,5, z=-2,51, p1-3=0,01 U=173, z=-0,3, p2 3=0,76
интерлейкина-10 и интерлейкина-1р в сыворотке крови, а также интерлейкина-10 в СМЖ.
Исследуя возможное влияние предшествующего ОРЗ и COVID-19 на возраст дебюта моторных симптомов БП и принимая во внимание тот факт; что информация, собираемая в опроснике, свидетельствовала не только о наличии у ряда пациентов с БП отягощенного наследственного фактора (семейные случаи БП и/или тремора), но также и анамнестических данных по герпес-вирусным инфекциям, нейроинфекциям (энцефалиты, менингиты), хроническим воспалительным заболеваниям ЛОР-органов или челюстно-лицевым заболеваниям, воздействию пестицидов/гербицидов, которые научно-обоснованно могут влиять на нейромедиаторный дефицит, было решено сравнить срок появления моторных симптомов среди трех подгрупп пациентов:
- подгруппа 1 - сочетанное действие острого значимого психологического стресса и болевого синдрома у лиц с общим числом других возможных причин, влияющих на нейродегенеративный процесс (в том числе и отягощенная наследственность), более 2;
- подгруппа 2 - случаи ОРЗ и СО№-19;
- подгруппа 3 - пациенты без предшествующего воздействия каких-либо факторов и с отсутствием каких-либо других возможных причин, влияющих на нейродегенеративный процесс (БП развилась «сама по себе», со слов пациентов).
Данные, отраженные в таблице 3, свидетельствуют о наличии статистически значимых различий в возрасте развития моторных симптомов БП у лиц на фоне предшествующего действия стресса и боли по сравнению с пациентами с БП без действия предшествующих факторов в анамнезе или с развитием моторных симптомов на фоне ОРЗ или COVID-19.
Полученные нами данные свидетельствуют о том, что психологический стресс, болевой синдром и ОРЗ (в том числе и COVID-19) могут приводить к более раннему развитию моторных симптомов БП у лиц, подвергшихся
воздействию данных факторов, по сравнению с больными, у которых моторные симптомы БП начали проявляться «без всякой причины». Данный факт объясняется усугублением дефицита дофамина под действием провоцирующих факторов, что можно трактовать как синергизм действия факторов окружающей среды и уже существующего субклинического нейромедиаторного дефицита (так называемая негенетическая, несемейная антиципация БП). Классическим примером антиципации в неврологии считается раннее клиническое проявление наследственных заболеваний (хорея Гентингтона, например), которое ассоциируется с триплетными повторами мутаций ДНК [11]. При этом ряд научных работ свидетельствует о том, что и при паркинсонизме имеет место генетическая антиципация (развитие заболевания у потомков в гораздо более раннем возрасте) [5, 10, 14]. Имеющиеся на данный момент времени данные показывают [15], что в ряде случаев семейного паркинсонизма антиципацию можно связать с мутациями в известных локусах а-синуклеина, но у большинства родственников причина более раннего развития БП остается неизвестной. Активно изучается влияние ми-тохондриального наследования, действие генов-модификаторов и воздействие триггеров окружающей среды [15].
Кроме БП действие стресса также активно изучается при болезни Альцгеймера [8] и рассеянном склерозе [12]. При этом результаты анонимного онлайн-опроса, который использовался для сбора данных о значимых жизненных событиях от людей с боковым амиотрофическим склерозом (БАС) и без БАС, не поддержали гипотезу о том, что психологический стресс, вызванный значительными жизненными событиями или профессиональным стрессом, играет роль в патогенезе БАС [13].
Обнаруженные статистически значимые различия в уровне цитокинов (ин-терлейкин-10 и интерлейкин-1р), антител к а-синуклеина отражают, по нашему мнению, персонифицированный вклад
нейровоспалительных реакций и генотипа пациента в генез нейромедиаторной недостаточности при индивидуальной эволюции БП под влиянием факторов/ триггеров окружающей среды. Поэтому мы согласны с мнением зарубежных коллег что синтез постоянно увеличивающихся научных знаний об истории эволюции генетической медициной с учетом экологических и социальных факторов поможет реализовать надежду на персонализированную геномику и терапевтический потенциал, скрытый в последовательности ДНК человека, для принятия клинических решений [4]. Терапевтический потенциал нейровоспалительной пенумбры при БП и других нейродегенеративных заболеваний нуждается в дальнейшем изучении.
Заключение
Результаты проведенных нами исследований и данные зарубежных коллег демонстрируют синергетический эффект взаимодействия факторов окружающей среды и нейродегенеративного процесса. Более раннее развитие моторных симптомов БП под действием триггеров окружающей среды свидетельствует о неоспоримом их влиянии на течение заболевания, что обусловливает насущную необходимость поиска таргетной терапии.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Бойко А.В. // Междунар. неврологический журнал. - 2017. - Vol.5, №91. - С.15-20.
2. Крыжановский Г.Н., Карабань И.Н., Магае-ва С.В., Кучеряну В.Г., Карабанью Н.В. Болезнь Паркинсона (этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение, профилактика). - М., 2002. -336 с.
3. Павлишина Н.Н., Хубетова И.В., Стоянов А.Н. // Восточная Европа. - 2017. - Т.7, №3. - С.440-449.
4. Benton M.L., Abraham A., LaBella A.L., et al. // Nat. Rev. Genet. - 2021. - Vol.22, N5. - P.269-283.
5. Bonifati V., Vanacore N., Meco G. // Neurol. -1994. - Vol.44. - P.1978-1979.
6. Braak H., Rub U., Gai WP., Del Tredici K. // Neural Transm (Vienna). - 2003. - Vol.110, N5. - P.517-536.
7. Brooks D.J. // J. Neurol. - 2000. - Vol.247, Suppl.2. - P.11-18.
8. Canet G., Hernandez C., Zussy C., et al. // Front Aging Neurosci. - 2019. - Vol.11. - P.269.
9. Djamshidian A., Lees A.J. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2014. - Vol.85, N8. - P.878-881.
10. Markopoulou K., Wszolek Z.K., Pfeiffer R.F // Ann. Neurol. - 1995. - Vol.38. - P.373-378.
11. Migliore S., Jankovic J., Squitieri F // Front Neurol. - 2019. - Vol.10. - P.453.
12. Mohr D.C. // J. Neurol. - 2008. - Vol.255, N2. -P.309-310.
13. Parkin Kullmann J.A., Hayes S., Pamphlett R. // PLoS One. - 2018. - Vol.13, N9. - e0204424.
14. Payami H., Bernard S., Larsen K., Kaye J., Nutt J. // Neurol. - 1995. - Vol.45. - P.135-138.
15. Poorkaj P., Moses L., Montimurro J.S., et al. // BMC Neurol. - 2005. - Vol.5. - P.4.
16. Skinner G R. // Br. J. Exp. Pathol. - 1976. -Vol.57. - P.361-376.
Поступила 20.09.2021 г.
