CC BY
129
Мелаксен как нейропротектор у пациентов с нарушением сна в ранней стадии болезни Паркинсона
С.Н. Иллариошкин
Нейродегенеративный процесс при болезни Паркинсона (БП) носит нелинейный характер, с гибелью основной части клеток черной субстанции в начальной стадии болезни и особенно в период, предшествующий ее дебюту. При этом раннее возникновение патологии в периферических вегетативных нейронах обусловливает развитие комплекса пре-моторных симптомов БП, таких как нарушения сна, констипация, депрессия и др. Нарушения сна (инсомния, нарушения поведения в фазе быстрого сна) обычно манифестируют за несколько лет до появления диагностически значимой моторной симптоматики БП. В этой связи одним из наиболее перспективных препаратов для лечения нарушений сна в ранней стадии БП является Мелаксен - препарат нейрогормона мелатонина, обладающего помимо гипногенного и хроностабилизирующего действия определенными нейропротекторными свойствами. В статье рассматриваются фундаментальные основы применения Мелаксена у пациентов в ранней стадии БП, а также возможности этого препарата с точки зрения мультимодальности его эффектов и влияния на течение заболевания. Ключевые слова: болезнь Паркинсона, ранняя стадия, нарушения сна, нейропротекция, Мелаксен.
Установление биохимических механизмов нигростриат-ной дисфункции, лежащих в основе развития основных двигательных проявлений болезни Паркинсона (БП), привело к внедрению в практику препаратов леводопы и способствовало значительному патоморфозу болезни. Однако улучшение, наблюдаемое в начальной фазе терапии леводо-пой, спустя несколько лет закономерно сменяется стадией осложнений (двигательные и недвигательные флуктуации, дискинезии) и присоединением симптомов, не реагирующих на леводопу (постуральная нестабильность, деменция, вегетативные расстройства). Причиной этого является про-грессирование нейродегенеративного процесса на фоне проводимого лечения. Таким образом, несмотря на все современные возможности фармакотерапии БП, у большинства пациентов в развернутой стадии болезни имеют место тяжелая инвалидизация и неприемлемое снижение качества жизни. В связи с этим особую актуальность приобретает разработка методов нейропротекции. Нейропротекция при БП - это лечение (вмешательство), которое останавливает или замедляет прогрессирование болезни, предотвращает наступление определенных ее этапов (например, возникновение потребности в леводопе) либо способствует обратному развитию нейродегенеративных изменений [36, 51]. В наиболее общем смысле нейропро-текторная терапия означает модификацию течения БП.
В настоящее время установлено, что темп нейроде-генерации при БП носит нелинейный характер (рис. 1). Наиболее значимая гибель дофаминергических нейронов среднего мозга происходит в начальной стадии болезни
Сергей Николаевич Иллариошкин - профессор, зам. директора по научной работе, рук. отдела исследований мозга ФГБНУ "Научный центр неврологии", Москва.
и особенно в период, непосредственно предшествующий появлению клинической симптоматики [5]. При этом в силу высокой пластичности мозга явная манифестация болезни наступает только после гибели свыше 50% нигральных дофаминергических нейронов и снижения до 80% уровня дофамина в нигростриатных окончаниях. Известно также, что на протяжении длительной латентной фазы нейродеге-неративного процесса первые агрегаты аномального белка а-синуклеина, характерные для БП, обнаруживаются на удалении от среднего мозга - в каудальных отделах ствола головного мозга и на периферии (в вегетативных нейронах желудочно-кишечного тракта и других органов) [53]. Именно с экстранигральной патологией связано развитие комплекса премоторных симптомов БП, таких как нарушения сна, констипация, депрессия, гипосмия и др.
Нарушения сна могут задолго предшествовать двигательной фазе БП [5, 32]. Особое предиктивное значение
Появление немоторных симптомов Появление моторных симптомов Постановка диагноза
Время, годы
Рис. 1. Течение БП: прогрессирование нейродегенератив-ного процесса с годами.
имеет патологическое поведение в фазе быстрого сна (REM-фаза, rapid eye movement - быстрое движение глаз), связанное с нарушением механизмов генерации мышечной атонии в момент быстрых движений глазных яблок: эта парасомния в развернутой стадии БП наблюдается у 15-33% пациентов, а с учетом субклинических форм, определяемых при полисомнографии, - у 58% [37]. Более чем у 1/3 пациентов патологическое поведение в REM-фазе сна предшествует двигательной симптоматике в среднем на 3-13 лет, но есть данные о появлении REM-нарушений уже за несколько десятилетий до развития клинической картины БП [23]. Не меньшее значение имеют нарушения сна и у пациентов в развернутой стадии БП. Они встречаются в среднем в 90% случаев заболевания, причем ведущее значение с точки зрения качества жизни приобретает инсом-ния, чаще всего в форме фрагментации ночного сна [9, 11, 25, 32]. Инсомния может иметь как вторичное (вследствие парестезий, акатизии, никтурии, усиления проявлений гипокинезии, ригидности и болезненных мышечных спазмов в ночные часы), так и первичное происхождение в связи с вовлечением в патологический процесс ядер гипоталамуса, ретикулярной формации и других церебральных структур, участвующих в регуляции цикла сон-бодрствование [26, 46]. То же относится и к гиперсомнии: при БП она нередко обусловлена действием противопаркинсонических препаратов (в первую очередь агонистов дофаминовых рецепторов), но может носить и первичный характер [7, 25]. Нарушения сна, как и другие немоторные симптомы, выявляемые еще до возникновения классических двигательных проявлений БП, служат важнейшими предвестниками грозящей экстрапирамидной "катастрофы" и требуют неотложных адресных мер по предотвращению дальнейшей гибели нейронов центральной нервной системы [5].
Очевидно, что в полной мере потенциал нейропротек-ции при БП может быть реализован на самой ранней, в идеале - пресимптоматической или премоторной стадии нейродегенеративного процесса. Для эффективного использования этого терапевтического окна необходима разработка адекватных биомаркеров БП - нейровизуали-зационных, нейрофизиологических, биохимических, мо-лекулярно-генетических и др., которые были бы информативными в ранние сроки болезни [48]. Примером такого перспективного биомаркера, достаточно специфичного для любых стадий БП, является гиперэхогенность черной субстанции среднего мозга, выявляемая при транскраниальной сонографии [6].
Разработка нейропротекторной терапии при БП затруднена в связи с несколькими обстоятельствами [51, 52]. Во-первых, на сегодняшний день очевидна гетерогенность этого заболевания. Она особенно наглядно демонстрируется существованием большого числа генов наследственных форм БП [2, 41]. Во-вторых, на практике чрезвычайно сложно дифференцировать симптоматичес-
кий и собственно нейропротекторный эффекты того или иного противопаркинсонического средства, что обусловливает повышенные требования к дизайну клинического исследования. В-третьих, при планировании работ в области нейропротекции существуют серьезные трудности в определении адекватной дозы исследуемого препарата, длительности лечения и последующего наблюдения, необходимого объема выборки больных, методов объективизации течения болезни. Так, известные радиоизотопные методы (однофотонная эмиссионная компьютерная томография, позитронно-эмиссионная томография), позволяющие оценить плотность пресинаптических нигростриатных тер-миналей, не вполне надежны в качестве маркеров прогрес-сирования БП, поскольку дофаминергические препараты могут оказывать прямое влияние на центральную фармако-динамику применяемых радиолигандов и их связывание с рецепторами. Наконец, используемые в настоящее время в эксперименте модели паркинсонизма не могут считаться полностью адекватными и не воспроизводят у животных всю картину БП. Эти проблемы делают нейропротекцию при БП особенно сложной областью нейрофармакологии.
Главным условием для внедрения принципов нейропротекции является раскрытие основных молекулярных событий, связанных с дегенеративными изменениями нейронов при БП. К ним относятся патология митохондриальной электрон-транспортной цепи и энергетический дефицит в нейронах, окислительный и протеолитический стрессы, дефицит трофических факторов, эксайтотоксичность, активация микроглии и др. [4, 54]. И хотя пока до конца не ясно, какие из указанных механизмов носят при БП первичный характер, вероятность существования на определенном этапе болезни общих патогенетических путей, ведущих к апоптозу нейронов, определяет перспективу данного направления исследований.
В 2003 г. специальный комитет Национальных институтов здоровья США впервые рекомендовал список из 59 соединений, которые представлялись обоснованными кандидатами для тестирования в качестве потенциальных ней-ропротекторов при БП. Эти списки ежегодно обновляются и пересматриваются [34, 36], а анализ результатов соответствующих клинических исследований регулярно публикуется профильными подкомитетами Американской академии неврологии и Международного общества расстройств движений. В таблице представлен перечень некоторых наиболее значимых соединений из этого ряда, которые стали предметом изучения в завершенных к настоящему времени рандомизированных исследованиях, включавших больных БП. Все эти препараты соответствуют основным стратегическим направлениям, в рамках которых в последние годы разрабатываются подходы к нейропротекции при БП.
Многолетняя практика показала, что все исследовавшиеся до сих пор препараты обладают сравнительно ограниченными возможностями в модификации течения БП и
с
Серотонин
N-ацетилсеротонин
Мелатонин Рис. 2. Синтез мелатонина.
пока неспособны полностью остановить или существенно замедлить прогрессирование нейродегенеративного процесса. Однако прогресс нейрофармакологии в этой области очевиден: в базовом перечне новых лекарственных препаратов, разрабатываемых ведущими компаниями мира для лечения нейродегенеративных заболеваний, упомянуто 682 соединения, и значительная часть из них на-
правлена на модификацию течения болезни [34]. К числу наиболее многообещающих направлений при БП относится применение препаратов на основе нейрогормона мела-тонина.
Мелатонин ^-ацетил-5-метокситриптамин) представляет собой нейропептид, синтезируемый из аминокислоты триптофана в эпифизе и сетчатке глаза, а также в лимфоцитах и кишечнике (рис. 2). Синтез мелатонина в пинеалоцитах заметно активизируется с наступлением темноты и снижается в светлую фазу суток [42]. Наиболее высокими уровень мелатонина и экспрессия соответствующих рецепторов являются в переднем гипоталамусе (преоптическая, медиобазальная области), промежуточном мозге, гиппокампе, стриатуме и неокортексе, мела-тониновые рецепторы обнаруживаются также в половых железах и надпочечниках [21]. Мелатонин - гормон со сложным, полимодальным действием. Его основная функция - регуляция циркадных ритмов в организме, причем этот процесс контролируется центральным пейсмекером в супрахиазмальном ядре гипоталамуса, получающем через ретиногипоталамический тракт детальную информацию об уровне фоторецепции ретинальных ганглионарных клеток [44]. Повышение концентрации мелатонина в крови с наступлением темноты снижает у человека температуру тела, уменьшает эмоциональную напряженность, индуцирует сон [8]. Мелатонин модулирует состояние сердечнососудистой и иммунной систем, влияет на общий уровень секреции и метаболизма гормонов, регулирует уровень глюкозы и остеогенез, обладает противовоспалительным, противоболевым и антионкогенным действием [16, 22, 30, 31, 33, 47, 50, 56]. Он участвует также в гормональном обеспечении околосуточного и сезонного периодизма поведенческой активности [8].
К настоящему времени накоплено достаточно много данных о прямых и непрямых антиоксидантных свойствах мелатонина [45, 49]. Это определяет нейропротектив-ный потенциал мелатонина при таких патологиях, связанных с окислительным стрессом, как болезнь Альцгей-мера и БП. На экспериментальных и клеточных моделях БП продемонстрировано, что мелатонин предотвращает
Соединения, изучавшиеся в качестве потенциальных нейропротекторов при БП (рандомизированные исследования)
Класс препаратов Соединения Класс препаратов Соединения
Ингибиторы МАО-В • Селегилин • Разагилин • Лазабемид • Сафинамид Антиапоптотические препараты • Миноциклин • ТСН346 • СЕР-1347 (КТ-7515)
Агонисты дофаминовых рецепторов • Прамипексол • Ропинирол Антагонисты глутаматных рецепторов • Амантадины • Рилузол
Антиоксиданты • Витамин Е (а-токоферол) • Убихинон (коэнзим Q10) Нейроиммунофилиновые лиганды • GPI-1046
Стабилизаторы функции митохондрий • Креатин • Коэнзим Q10 Нейропептидные факторы • Неуртурин (структурный аналог GDNF)
Обозначения: GDNF - glial cell derived neurotrophic factor (глиальный нейротрофический фактор), МАО-В - моноаминоксидаза В.
гибель дофаминергических нейронов и угнетение функции транспортера дофамина при воздействии классических нейротоксинов - 6-гидроксидофамина, ротенона, 1-метил-4-фенилпиридина [21]. В качестве "сборщика" свободных радикалов мелатонин снижает в клетке уровень супероксидного и пероксинитритного анионов, синглетно-го кислорода и других агрессивных молекул. Он способен также увеличивать продукцию и активность ряда естественных клеточных антиоксидантов - супероксиддисмута-зы, глутатионпероксидазы, каталазы и др. [21]. Многие из этих эффектов мелатонина опосредуются через рецепторы, сопряженные с G-белками и широко представленные в различных тканях. Клонированы два основных типа мембранных мелатониновых рецепторов - МТ1 и МТ2 [17]. Активация МТ1- рецепторов связана преимущественно с сомно-генным действием мелатонина, тогда как МТ2-рецепторы играют ведущую роль в реализации синхронизирующей активности мелатонина и вовлечены в патофизиологию тревоги, депрессии, боли, нейродегенерации [24, 28]. В 2000 г. было доказано существование третьего подтипа мелатониновых рецепторов (МТ3), имеющего структурное сходство с детоксицирующим ферментом хинонредукта-зой [39]; это подчеркивает антиоксидантные и нейропро-текторные свойства мелатонина.
С учетом гипногенных и хронобиологических эффектов мелатонина соединения на его основе с успехом используются для лечения первичных и вторичных инсомний, а также парасомний и нарушений циркадного ритма (например, с целью коррекции синдрома дезадаптации при смене часовых поясов). Согласно рекомендациям Британской ассоциации психофармакологии, мелатонин является средством выбора при необходимости первого назначения гипнотика у пациентов старше 55 лет [55]. Серьезную доказательную базу к настоящему времени имеет применение мелатонинергических препаратов при возрастзависимых нейродегенеративных заболеваниях. В их числе - препарат Мелаксен, содержащий в своем составе 3 мг мелатонина.
Фундаментальной основой для применения Мелаксена при БП являются современные представления о дисфункции мелатонинергической системы при этом заболевании. У больных БП выявлено снижение ночной секреции мелато-нина, причем временное смещение пика его концентрации нарастает по мере прогрессирования болезни, что становится особенно заметным на фоне хронической терапии леводопой [18, 29]. Интересно, что у пациентов с двигательными флуктуациями выявлены более значительные изменения ритма выделения мелатонина по сравнению с больными, у которых имеет место стабильный эффект препаратов леводопы [11]. Нарушение циркадных ритмов сна и бодрствования у больных БП может быть связано с уменьшением экспрессии мелатонинергических рецепторов в черной субстанции и миндалине [14]. Необходимость прямого модулирующего воздействия именно на хроно-
биологические механизмы при БП подчеркивается выявленным системным дисбалансом работы "часовых" генов (Perl, Email) в лейкоцитах крови [20].
Клиническая практика подтверждает высокую эффективность Мелаксена и аналогичных препаратов мелатонина в лечении различных форм нарушений сна у больных БП [12]. При лечении инсомнии назначение мелатонина сопровождается сокращением периода засыпания, а также повышением эффективности сна и увеличением его общей длительности [19]. В плацебоконтролируемых исследованиях установлено, что у больных БП применение мелато-нина приводит к статистически значимому улучшению качества сна и уменьшению дневной сонливости по данным актиграфии [27, 38]. Как показали результаты контролируемого рандомизированного сравнительного исследования, у больных БП с неосложненной деменцией и расстройствами сна мелатонин (препарат Мелаксен) имеет очевидные преимущества перед клоназепамом с точки зрения влияния на выполнение психометрических тестов, дневную сонливость и выраженность депрессии [10]. Мелатонин является разумной альтернативой клоназепаму и при типичной для БП парасомнии - патологическом поведении в REM-фазе сна, способствуя уменьшению двигательной активности во сне и удлинению REM-фазы [35].
Таким образом, при доказанном симптоматическом эффекте в отношении различных форм нарушений сна у больных БП мелатонин имеет также отчетливый "вектор" направленного воздействия на молекулярные основы нейродеге-неративного процесса. Важно подчеркнуть, что мелатонин-опосредованная нейропротекция определяется не только указанными выше общими антиоксидантными свойствами молекулы, но и более специфическими эффектами:
• влиянием на динамику патологического накопления Р-амилоида и других аномальных белков в нейронах центральной нервной системы [40]. Как известно, нарушение белкового гомеостаза и протеолитический стресс рассматриваются в настоящее время в качестве характерных маркеров БП, болезни Альцгеймера и других форм нейродегенеративной патологии [3];
• снижением выраженности астроглиоза и апоптоза [15]. Этот механизм особенно важен, поскольку, как показывают работы последних лет, глиальная активация является одним из наиболее ранних и значимых триггеров апоптозного патогенетического каскада БП [57].
Такая мультимодальность механизмов действия мелатонина, по-видимому, может объяснять и некоторые другие (ценные для больных БП) клинические эффекты препарата - его противотревожную и анксиолитическую активность, а также корригирующее влияние на синдром хронической усталости [1, 9, 12, 27].
Очевидно, что именно у пациентов в ранней стадии БП необходим максимально взвешенный подход к назначению препаратов, ориентированных на длительную,
многолетнюю перспективу. Тщательное "выстраивание" рациональной стратегии противопаркинсонической терапии в значительной степени определяет прогноз всего последующего течения заболевания. В идеале в дебюте заболевания набор препаратов должен быть минимальным, с возможностью достижения как симптоматического эффекта (или множественных эффектов, в том числе в отношении немоторных проявлений), так и благоприятной модификации течения патологического процесса. С этой точки зрения представляется, что мелатонин (Мелаксен) имеет уникальные свойства и может занять важную терапевтическую нишу в современной неврологии. Поскольку трудности засыпания и/или патологическое поведение в ЯЕМ-фазе сна наблюдаются более чем в 70% случаев БП в первые 2 года заболевания [25], назначение Мелаксена в качестве препарата первого ряда может быть показанным у большинства больных с начальной стадией БП, особенно с учетом хорошей его переносимости. Оценка долговременных эффектов Мелаксена, в том числе нейропротекции, станет возможной только спустя годы на основе анализа длительных наблюдений. Тем не менее клинически значимое влияние препарата на сон и циркадные ритмы в ранней стадии БП имеет самостоятельное значение в контексте течения болезни, поскольку манифестация и персистенция нарушений сна являются факторами риска развития де-менции и повышенной смертности [12, 43].
В настоящее время значительный интерес вызывают исследования, направленные на диагностику БП в латентной стадии заболевания, т.е. на идентификацию группы лиц с высоким риском развития БП в общей популяции [13]. Однако вопрос о превентивной нейропротекции при БП и других нейродегенеративных заболеваниях пока не нашел практического решения, как в силу законодательных причин (недостаточное регламентирование процесса лечения "здоровых" людей при отсутствии четкого клинического диагноза), так и в силу недоказанности эффекта нейропро-текции в клинической практике. Добавление Мелаксена к имеющемуся арсеналу лекарственных препаратов, применяемых при БП, особенно в ранней стадии заболевания, может ознаменовать новый шаг в решении этой проблемы.
Список литературы
1. Датиева В.К., Росинская А.В., Левин О.С. Применение мелатонина для коррекции синдрома хронической усталости и нарушений циркадного ритма при болезни Паркинсона // Журн. неврол. и психиатр. 2013. № 2. С. 77-81.
2. Загоровская Т.Б., Иллариошкин С.Н., Сломинский П.А. и др. Клинико-генетический анализ ювенильного паркинсонизма в России // Журн. неврол. и психиатр. 2004. № 8. С. 66-72.
3. Иллариошкин С.Н. Конформационные болезни мозга. М.: Янус-К, 2003.
4. Иллариошкин С.Н. Современные представления об этиологии болезни Паркинсона // Неврол. журн. 2015. № 4. С. 4-13.
5. Иллариошкин С.Н., Власенко А.Г., Федотова Е.Ю. Современные возможности идентификации латентной стадии нейро-дегенеративного процесса // Анн. клин. экспер. неврол. 2013. № 2. С. 39-50.
6. Иллариошкин С.Н., Чечеткин А.О., Федотова Е.Ю. Транскраниальная сонография при экстрапирамидных заболеваниях. М.: Атмосфера, 2014.
7. Карпова Е.А., Иванова-Смоленская И.А., Иллариошкин С.Н. и др. Динамика основных симптомов болезни Паркинсона на фоне терапии пронораном // Неврол. журн. 2003. № 2. С. 49-52.
8. Левин Я.И. Мелатонин и неврология // Рус. мед. журн. 2007. № 24. С. 1851-1854.
9. Литвиненко И.В., Красаков И.В., Тихомирова О.В. Нарушения сна у больных с деменцией при болезни Паркинсона // Журн. неврол. и психиатр. 2011. № 9. С. 37-42.
10. Литвиненко И.В., Красаков И.В., Тихомирова О.В. Расстройства сна при неосложненной деменцией болезни Паркинсона: результаты контролируемого сравнительного исследования применения мелатонина и клоназепама // Журн. неврол. и психиатр. 2012. № 12. С. 26-30.
11. Нодель М.Р., Яхно Н.Н. Нервно-психические нарушения болезни Паркинсона // Неврол., нейропсихиатр. и психосомат. 2009. № 2. С. 3-8.
12. Федорова Н.В., Никитина А.В., Губанова Е.Н. Нарушения сна в неврологической практике: роль мелатонина в терапии первичных нарушений сна и бодрствования у пациентов с болезнью Паркинсона // Клиницист. 2013. № 1. С. 70-74.
13. Федотова Е.Ю., Чечеткин А.О., Абрамычева Н.Ю. и др. Идентификация лиц в латентной стадии болезни Паркинсона (исследование ПАРКИНЛАР): первые результаты и оптимизация алгоритма // Журн. неврол. и психиатр. 2015. № 6. С. 4-11.
14. Adi N., Mash D.C., Ali E. et al. Melatonin MT1 and MT2 receptors expression in Parkinson's disease // Med. Sci. Monit. 2010. P. BR61-BR67.
15. Babaee A., Eftekhar-Vaghefi S.H., Asadi-Shekaari M. et al. Melatonin treatment reduces astrogliosis and apoptosis in rats with traumatic brain injury // Iran. J. Basic Med. Sci. 2015. V. 18. P. 867-872.
16. Barrenetxe J., Delagrange P., Martinexz J.A. Physiological and metabolic functions of melatonin // J. Physiol. Biochem. 2004. V. 60. P. 61-72.
17. Blask D.E., Sauer L.A., Dauchy R.T. Melatonin as a chronobio-tic/anticancer agent: cellular, biochemical, and molecular mechanisms of action and their implications for circadian-based cancer therapy // Curr. Top. Med. Chem. 2002. V. 2. P. 113-132.
18. Bordet R., Devos D., Brique S. et al. Study of circadian melatonine secretion pattern at different stages of Parkinson's disease // Clin. Neuropharmacol. 2003. V. 26. P. 65-72.
19. Brzezinski A., Vangel M.G., Wurtmanc R.J. et al. Effects of exogenous melatonin on sleep: a meta-analysis // Sleep Med. Rev. 2005. V. 9. P. 41-50.
20. Cai Y., Liu S., Sothern R.B. et al. Expression of clock genes Perl and Bmalll in total leukocytes in health and Parkinson's disease // Eur. J. Neurol. 2010. V. 17. P. 550-554.
21. Carocci A., Catalano A., Sinicropi M.S. Melatonergic drugs in development // Clin. Pharmacol. Adv. Appl. 2014. V. 6. P. 127-137.
22. Carrillo-Vico A., Reiter R.J., Lardone P.J. et al. The modulatory role of melatonin on immune responsiveness // Curr. Opin. Investig. Drugs. 2006. V. 7. P. 423-431.
23. Claassen D.O., Josephs K.A., Ahlskog J.E. et al. REM sleep behavior disorder preceding other aspects of synucleinopathies by up to half a century // Neurology. 2010. V. 75. P. 494-499.
24. Comai S., Gobbi B. Unveiling the role of melatonin MT2 receptors in sleep, anxiety and other neuropsychiatric diseases: a novel target in psychopharmacology // J. Psych. Neurosci. 2014. V. 39. P. 6-21.
25. Comella C. Sleep disorders in Parkinsons disease: an overview // Mov. Disord. 2007. V. 22. Suppl. 17. P. 367-373.
26. Dibner C., Schibler U., Albrecht U. The mammalian circadian timing system: organization and coordination of central and peripheral clocks // Ann. Rev. Physiol. 2010. V. 72. P. 517-549.
27. Dowling G.A., Mastick J., Colling E. et al. Melatonin for sleep disturbances in Parkinson's disease // Sleep Med. 2005. V. 6. P. 459-466.
МЕЛАКСЕН 24
ЕСТЕСТВЕННЫЙ СОН
1 ТАБЛЕТКА НА НОЧЬ 4-6 НЕДЕЛЬ
И ПРЕКРАСНОЕ САМОЧУВСТВИЕ
КОРРЕКЦИЯ ЦИКЛА СОН-БОДРСТВОВАНИЕ ПРИ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВАХ
Per. номер - П N015325/01 290808 Представительство компании «Юнифарм, Инк.» (США): 115162, Москва, ул. Шаболовка, д. 31, стр. Б, тУфакс: +7 (495) 995 7767. www.unipharm.nl
на правах рекламы
if UNIPHARM
28. Dubocovich M.L., Markowska M. Functional MT1 and MT2 melatonin receptors in mammals // Endocrine. 2005. V. 27. P. 101-110.
29. Fertl E., Auff E., Doppelbauer A. et al. Circadian secretion pattern of melatonin in de novo parkinsonian patients: evidence for phase-shifting properties of l-dopa // J. Neural Transm. Park. Dis. Dement. Sect. 1993. V. 5. P. 227-234.
30. Genovese T., Di Paola R., Mazzon E. et al. Melatonin limits lung injury in bleomycin treated mice // J. Pineal. Res. 2005. V. 38. P. 198-208.
31. Grant S.G., Melan M.A., Latimer J.J., Witt-Enderby P.A. Melatonin and breast cancer: cellular mechanisms, clinical studies and future perspectives // Expert Rev. Mol. Med. 2009. V. 11. P. e5.
32. Grinberg L.T., Rueb U., di Lorenzo Alho A.T., Heinsen H. Brainstem pathology and non-motor symptoms in PD // J. Neurol. Sci. 2010. V. 289. P. 81-88.
33. Karamitri A., Renault N., Clement N. et al. Minireview: Toward the establishment of a link between melatonin and glucose homeostasis: association of melatonin MT2 receptor variants with type 2 diabetes // Mol. Endocrinol. 2013. V. 27. P. 1217-1233.
34. Kramp V.P., Herrling P. List of drugs in development for neurodegenerative diseases // Neurodegener. Dis. 2009. V. 6. P. 37-86.
35. Kunz D., Bes F. Melatonin as a therapy in REM sleep behavior disorder patients: an open-labeled pilot study on the possible influence of melatonin on REM-sleep regulation // Mov. Disord. 1999. V. 14. P. 507-511.
36. LeWitt P.A., Taylor D.C. Protection against Parkinson's disease progression: clinical experience // Neurotherapeutics. 2008. V. 5. P. 210-225.
37. Marion M.H., Qurashi M., Marshall G., Foster O. Is REM sleep behaviour disorder (RBD) a risk factor of dementia in idiopathic Parkinson's disease? // J. Neurol. 2008. V. 255. P. 192-196.
38. Medeiros C.A., Carvalhedo de Bruin P.F., Lopes L.A. et al. Effect of exogenous melatonin on sleep and motor dysfunction in PD. A randomized, double blind, placebo controlled study // J. Neurol. 2007. V. 254. P. 459-469.
39. Nosjean O., Ferro M., Cogé F. et al. Identification of the mela-tonin-binding site MT3 as the quinone reductase 2 // J. Biol. Chem. 2000. V. 275. P. 31311-31317.
40. Olcese J.M., Cao C., Mori T. et al. Protection against cognitive deficits and markers of neurodegeneration by long-term oral administration of melatonin in a transgenic model of Alzheimer disease // J. Pineal Res. 2009. V. 47. P. 82-96.
41. Periquet M., Lucking C.B., Vaughan J.R. et al. Origin of the mutations in the parkin gene in Europe: exon rearrangements are independent recurrent events, whereas point mutations may result from founder effects // Am. J. Hum. Genet. 2001. V. 68. P. 617-626.
42. Pevet P., Bothorel B., Slotten H., Saboureau M. The chronobiotic properties of melatonin // Cell Tissue Res. 2002. V. 309. P. 183-191.
43. Reid K.J., Marinovick Z., Finkel S. et al. Sleep: a marker of physical and mental health in the elderly // Am. J. Geriat. Psychiat. 2006. V. 14. P. 860-866.
44. Reiter R.J. Pineal melatonin: cell biology of its synthesis and of its physiological interactions // Endocr. Rev. 1991. V. 12. P. 151-180.
45. Reiter R.J., Paredes S.D., Manchester L.C., Tan D.X. Reducing oxidative/nitrosative stress: a newly-discovered genre for melatonin // Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 2009. V. 44. P. 175-200.
46. Saper C.B., Lu J., Chou T.C. et al. The hypothalamic integrator for circadian rhythms // Trends Neurosci. 2005. V. 28. P. 152-157.
47. Sewerynek E. Melatonin and the cardiovascular system // Neuro Endocrinol. Lett. 2002. V. 23. Suppl. 1. P. 79-83.
48. Shi M., Bradner J., Hancock A.M. et al. Cerebrospinal fluid bio-markers for Parkinson's disease diagnosis and progression // Ann. Neurol. 2011. V. 69. P. 570-580.
49. Sofic E., Rimpapa Z., Kundurovic Z. et al. Antioxidant capacity of the neurohormone melatonin // J. Neural Transm. 2005. V. 112. P. 349-358.
50. Srinivasan V., Pandi-Perumal S.R., Spence D.W. et al. Potential use of melatonergic drugs in analgesia: mechanisms of action // Brain Res. Bull. 2010. V. 81. P. 362-371.
51. Stocchi F. Neuroprotection in Parkinson's disease: clinical trials // Handbook of Clinical Neurology. V. 84. Parkinson's Disease and Related Disorders. Part II / Ed. by W.C. Koller, E. Melamed. Edinburgh: Elsevier, 2007. P. 17-29.
52. Streffer J.R., Grachev I.D., Fitzer-Attas C. et al. Prerequisites to launch neuroprotective trials in Parkinson's disease: an industry perspective // Mov. Disord. 2012. V. 27. P. 651-655.
53. Tredici K.D., Braak H. Lewy pathology and neurodegeneration in premotor Parkinson's disease // Mov. Disord. 2012. V. 27. P. 597-607.
54. Valente E.M., Arena G., Torosantucci L., Gelmetti V. Molecular pathways in sporadic Parkinson's disease // Parkinsonism Relat. Disord. 2012. V. 18. Suppl. 1. P. S71-S74.
55. Wilson S.J., Nutt D.J., Alford C. et al. British Association for Psy-chopharmacology consensus statement on evidence-based treatment of insomnia, parasomnias and circadian rhythm disorders // J. Psychopharmacol. 2010. V. 24. P. 1577-1601.
56. Witt-Enderby P.A., Clafshenkel W.P., Kotlarczyk M.P., Sethi S. Melatonin in bone health // Melatonin in the Promotion of Health / Ed. by R. Watson. Abingdon: Taylor and Francis, 2011. P. 261-270.
57. Yan J., Fu Q., Cheng L. et al. Inflammatory response in Parkinson's disease//Mol. Med. Rep. 2014. V. 10. P. 2223-2233. /
