CC BY
19
Особенности течения болезни Паркинсона на фоне пандемии COVID-19
Бойко А.В., Селицкий М.М., Богомаз О.А., Чижик В.А., Пономарев В.В.
Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск
Boika A.V., Sialitski M.M., Bahamaz V.A., Chyzhyk V.A., Ponomarev V.V.
Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk
Features of the course of Parkinson's disease against the background of the COVID-19 pandemic
Резюме. Сегодня мир охвачен пандемией COVID-19 и нет достаточно достоверных данных, отражающих влияние SARS-CoV-2 на ней-родегенеративные заболевания, в частности на болезнь Паркинсона (БП). Представлены первые данные о течении БП у белорусской когорты пациентов на фоне новой коронавирусной инфекции COVID-19. Под наблюдением находились как лица с утяжелением течения БП на фоне COVID-19, так и пациенты, у которых БП развилась после перенесенной инфекции. Кроме этого выявлены больные, у которых перенесенная COVID-19 не повлияла на течение заболевания. Для объективной оценки клинической картины использовались валидизированные шкалы. Пациентам выполнялись лабораторные тесты (интерлейкин-2, -13 и IgG к протеиназе-3). Собственные данные и обзор международных публикаций свидетельствуют о том, что коронавирусная инфекция может запускать и/или усугублять процессы нейродегенерации. Видимо, у ряда пациентов SARS-CoV-2 может приводить к феномену антиципации симптомов БП. Ключевые слова.: болезнь Паркинсона, SARS-CoV-2, нейровоспаление, нейродегенерация, антиципация.
Медицинские новости. — 2022. — №2. — С. 48-50. Summary. To date, the world is covered by the COVID-19 pandemic and there is not enough reliable data reflecting the impact of SARS-CoV-2 on neurodegenerative diseases, in particular on Parkinson's disease (PD). This publication presents the first data on the course of PD in a Belarusian cohort of patients with a new coronavirus infection COVID-19. Both patients wtth a worsening of the course of PD against the background of COVID-19 and patients who developed PD after infection were monitored. In addition, patients were identified in whom the transferred COVID-19 did not affect the course of the disease. Validated scales were used for an objective assessment of the clinical picture. The patients underwent laboratory tests (interieukin-2, -13 and IgG to proteinase-3). Own data and a review of international publications indicate that coronavirus infection can trigger and/or exacerbate neurodegeneration processes. Apparently, in a number of patients, SARS-CoV-2 can lead to the phenomenon of anticipation of PD symptoms.
Keywords: Parkinson's disease, SARS-CoV-2, neuroinflammation, neurodegeneration, anticipation. Meditsinskie novosti. - 2022. - N2. - P. 48-50.
Болезнь Паркинсона (БП), согласно своему классическому определению, - это хроническое прогрессирующее нейродегенеративное заболевание. в настоящее время постановка диагноза возможна только при развитии моторных симптомов (скованность, олиго- и брадикинезия, тремор покоя). Однако к этому времени в головном мозге, базальных ядрах пациента наблюдается потеря 60% нейронов черной субстанции, что приводит к снижению уровня дофамина на 60-70% [2, 10]. Гипотезы «двойного удара» [9], «бей и беги» [24] говорят о первично инфекционном генезе БП, при этом инфекционный агент выступает как триггер ускоренной селективной нейродегенера-ции, опосредованной воспалительной реакцией микроглии. в последнее время появилось большое количество публикаций, спекулирующих на тему постковидного паркинсонизма [28], учитывая развитие большого числа случаев летаргического энцефалита и постэнцефалического паркинсонизма после завершения пандемии вируса «испанки» в 20-х годах прошлого столетия [15]. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что новый корона-
вирус SARS-CoV-2 обладает нейро-тропными свойствами, и к настоящему времени описаны случаи развития делирия, менингита, энцефалита, острого поперечного миелита в дебюте и/или на фоне развернутого течения COVID-19 (Corona Virus Disease 2019) [4, 12]. Также SARS-CoV-2, как и другие вирусы, может вызывать иммунные нарушения, которые ведут к развитию следующих неврологических заболеваний: острое нарушение мозгового кровообращения, демиелинизирую-щие растройства, эпилепсия [5]. Возможно, что SARS-CoV-2 оказывает индивидуальное влияние на нервную систему, однако достоверные данные к настоящему времени не получены.
Цель работы- изучить влияние COVID-19 на течение БП.
Материалы и методы
Проведение исследования было одобрено независимыми этическими комитетами Белорусской медицинской академии последипломного образования и 5-й городской клинической больницы. Анализировались данные пациентов с БП, которые находились на стационарном лечении в неврологических отделениях или обращались амбулаторно. Сбор
данных осуществлялся с помощью самостоятельно разработанного опросника [1]. Уточнялись следующие анамнестические данные: случаи нейроинфекций в прошлом (менингиты, энцефалиты), хронические воспалительные заболевания ЛОР-органов и/или челюстно-лице-вой системы, герпесвирусные инфекции, взаимодействие с токсическими веществами (пестициды, гербициды и др.), значимые стрессы и/или болевые синдромы в прошлом. С помощью соответствующих наборов для иммуноферментного анализа в сыворотке крови определялось наличие антител к SARS-CoV-2, уровень цитокинов (ИЛ-2 и ИЛ-13, ИЛ-2 и ИЛ-3), а также ^ к протеиназе-3 для изучения вклада воспалительного компонента в патогенез БП. Известно, что ИЛ-2 -медиатор воспаления и иммунитета, регулирует деятельность белых кровяных телец (лейкоцитов, часто лимфоцитов). ИЛ-2 является частью естественной реакции организма на микробную инфекцию и помогает различать чужеродное, система «чужой» и «свой». ИЛ-13 играет важную роль при заболеваниях дыхательных путей, регулируя агрессию паренхиматозных воспалительных клеток в просвете дыхательных путей
ЦабВОЕш Уровни ИЛ-2, -13 и IgG к протеиназе-3 в сыворотке крови у пациентов из групп 1 и 2
Показатели Исследуемые группы Статистическая значимость различия (Mann - Whitney test, U, z, p)
группа 1 (n=16) группа 2 (n=12)
IgG к протеиназе-3, U/ml 1 [0,73; 1,14] 1,18 [0,9; 1,37] U=71, z=0,64, p=0,52
ИЛ-2, пг/мл 3 [2,38; 3,78] 2,42 [0,79; 4,17] U=64, z=-1, p=0,32
ИЛ-13, пг/мл 8,23 [4,22; 15,63] 12,73 [10,13; 36,57] U=46, z=1,93, p=0,054
с последующей их элиминацией, а также имеет противовоспалительные свойства и защищает от чрезмерного аллергического/аутоиммунного воспаления. Про-теиназа-3 - один из основных антигенов антител к цитоплазме нейтрофилов. Антитела к протеиназе-3 являются высокоспецифичным лабораторным тестом в диагностике гранулематоза с полиангиитом и используются для ранней и дифференциальной диагностики системных васкулитов. Кроме этого, для определения факта инфицированности определяли антитела к SARS-CoV-2 в сыворотке крови.
Диагноз «Болезнь Паркинсона» выставлялся согласно международным критериям. Основную группу (группа 1) составили пациенты с БП, перенесшие COVID-19. Во всех случаях диагноз COVID-19 подтвержден с помощью полимеразной цепной реакции. Группу сравнения (группа 2) составили лица с БП, которые на момент обследования не перенесли коронавирусную инфекцию. Отдельно выделена группа пациентов 3, у которых БП дебютировала после перенесенной инфекции. Включение больных в группы 1 и 3 осуществлялось с начала пандемии COVID-19 (20 месяцев наблюдения).
При обработке полученных данных использовали непараметрические методы биомедицинской статистики. Т-критерий Манна - Уитни (Mann -Whitney test, U-тест) использовали для сравнения двух групп. Результаты представлены в виде медианы, 25 и 75 перцентиля (Ме, Q25-Q75). Уровень значимости «р» приняли равным 0,1, что является достаточным при проведении медико-биологических исследований.
Результаты и обсуждение
Группу 1 составили 16 пациентов (М:Ж=6:10). У 4 человек была выявлена наследственная отягощенность: у одного - семейный случай БП, трое отметили наличие тремора у родственников. Ней-роинфекции в анамнезе не выявлено. У 4 пациентов отмечены хронические воспалительные заболевания ЛОР-
органов, а у 3 - хронические воспалительные заболевания челюстно-лицевой системы. Взаимодействие с токсическими веществами было у 1 пациента. Значимый стресс в анамнезе отметили 5 человек, а еще 3 - значимый болевой синдром в прошлом.
Пациенты из группы 1 обращали внимание на ухудшение состояние в среднем через 1-1,5 месяца после инфекции, протекающей в легкой и средней степени тяжести. Лица, перенесшие COVID-19 в тяжелой форме (2 человека), отмечали ухудшение неврологической симптоматики, вплоть до акинетического криза, начиная с острого периода заболевания.
Кроме значимого увеличения скованности и усиления тремора (25% и 6,25% пациентов соответственно), четверть больных указала на распространение симптомов на другую половину тела (у лиц с предшествующим гемипаркинсонизмом). Один пациент обратил внимание на нарастание тяжести симптоматики в виде сочетанного повышения ригидности и нарастания тремора. Кроме этого, из немоторных симптомов, наиболее часто указывали на снижение обоняния, когнитивных функций, усиление депрессивности и нарушения сна.
В группу 3 вошли 6 пациентов (М:Ж=2:4). У одного больного была обнаружена наследственная отягощен-ность (семейный случай БП). Трое человек отмечали герпетические высыпания в анамнезе. Нейроинфекции, хронические воспалительные заболевания ЛОР-органов и челюстно-лицевой системы в анамнезе не выявлены. Работу с токсическими веществами отрицали все пациенты. Один больной отметил наличие значимого стрессового фактора и хронического болевого синдрома до развития БП. При детальном опросе выявлены 3 человека с наличием немоторных проявлений БП до развития моторных симптомов, которые представляли собой нарушение обоняния и констипацию. Первыми двигатель-
ными нарушениями у 4 пациентов была скованность, а другие двое отмечали развитие тремора. Скованность и тремор возникали латерализованно, преимущественно в руке.
Характер иммунологических нарушений, вызванных COVID-19, у пациентов из групп 1 и 2, полученный при определении уровней ИЛ-2 и ИЛ-13, IgG к протеиназе-3 в сыворотке крови, отражен в таблице.
Данные, представленные в таблице, свидетельствуют о статистически значимом снижении уровня ИЛ-13 в сыворотке крови у лиц с БП, перенесших COVID-19. Разница в уровнях антител к протеиназе-3 среди пациентов групп 1 и 2 свидетельствует о маловероятности васкулопатии как причины ухудшения неврологического статуса.
При анализе результатов крови были выявлены антитела к SARS-CoV-2 у группы сравнения (6 человек), которые не отмечали ухудшение состояния и инфекцию COViD-19 в анамнезе. Полученные данные могут говорить о том, что у этих пациентов было либо бессимптомное течение COVID-19, либо нами получен ложноположительный результат анализа из-за возможного наличия перекрестных антител.
Полученные данные свидетельствуют о том, что COVID-19 способен приводить как к дебюту БП, так и к утяжелению симптомов заболевания. Этот факт может быть объяснен усугублением нейромедиаторной недостаточности на фоне респираторного инфекционного заболевания. Это подтверждается публикациями предыдущих лет. Так, еще и до эпидемии COVID-19 нами выявлено 4 пациента, которые указывали на предшествующее (за 1-3 дня) острые респираторные заболевания (ОРЗ) до проявления моторных симптомов БП. В 2011 году в журнале «Грипп и другие респираторные вирусы / Influenza Other Respir Viruses» были опубликованы результаты исследования медицинской документации врачей общей практики в Великобритании касательно развития
№2 • 2022
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ
симптомов паркинсонизма после ОРЗ в период с 1 января 1994 по 31 марта 2007 года. Выявлено увеличение числа случаев развития тремора или нарушения походки («паркинсон-подобные синдромы», согласно методике исследователей) после перенесенного накануне ОРЗ [25]. Причем относительный риск развития неврологических симптомов был самым высоким в течение первых нескольких недель после диагностированной и зарегистрированной инфекции. Авторы отметили большее число развития симптомов у женщин (58%), чем у мужчин (42%), а также дебют их в более молодом возрасте (27% лиц в возрасте до 50 лет при «паркинсон-подобных синдромах» и 1,9% при идио-патической БП). Хотя исследователи не получили корреляционной связи между риском развития БП с числом случаев ОРЗ у одного конкретного пациента, ими было выявлено статистически значимое увеличение числа синдрома паркинсонизма у лиц с тремя и более зарегистрированными случаями ОРЗ [25]. Нам показалось интересным, и мы это специально подчеркиваем, что регресс симптомов синдрома паркинсонизма после выздоровления от ОРЗ авторы публикации не описывали.
Дебют или усугубление моторной симптоматики после COVID-19 можно трактовать как синергизм действия вируса, фактора окружающей среды (посредством прямого нейротропного и/или вторичного иммуноопосредованного механизмов, связанных с формированием нейровоспалительной пенумбры) и уже существующего (субклинического в случаях дебюта БП после COVID-19) нейромедиаторного дефицита, обусловленного дегенеративным процессом в нервной системе Это можно трактовать как негенетическая, несемейная антиципация БП. Традиционно под антиципацией в неврологии понимают раннее клиническое проявление наследственных заболеваний (например, хорея Гентингтона), что связывают с триплетными повторами мутаций ДНК [18]. Однако несколько групп исследователей сообщили о том, что и при паркинсонизме также имеется генетическая антиципация [8, 16, 21]. В изучаемых ими родах у родительского поколения был типичный поздний паркинсонизм, а у потомков заболевание развилось в гораздо более раннем возрасте. Другие исследователи считают [22], что при семейном паркинсонизме антиципацию
в ряде случаев можно связать с мутациями в известных локусах а-синуклеина, но у большинства родственников причина более раннего развития БП остается неизвестной. Они считают, что в феномене антиципации имеет место и митохондриальное наследование, и влияние генов-модификаторов, и воздействие триггеров окружающей среды. Полученные нами данные подтверждают данную точку зрения на практике.
Обнаруженные статистически значимые различия в уровне ИЛ-13 отражают, по нашему мнению, персонифицированный вклад нейровоспалительных реакций в патогенезе нейромедиаторной недостаточности при БП под влиянием COVID-19. Так как исследование крови проводилось после выздоровления пациентов (после перенесенного COVID-19), можно говорить о том, что недостаточность этого звена, возможно, ведет к запуску процессов нейровоспаления и, соответственно, нейродегенерации, что способствует проявлению или утяжелению симптомов БП.
Участие процессов нейровоспа-ления в патогенезе БП к настоящему времени подтверждается не только при лабораторных исследованиях, обнаруживающих повышенные уровни лабораторных биомаркеров воспаления в сыворотке крови [6] и спинномозговой жидкости [6] у лиц с БП, но и морфологически, при посмертных исследованиях головного мозга пациентов с БП [6], а также при проведении позитронно-эмиссионной томографии с радиофармацевтическими препаратами, которые специфически связывают 18-кДа белок-транслокатор (18-KDa translator protein, TSPO) [17, 26, 27], что позволяет выявлять активированную микроглию. При этом лабораторные исследования демонстрируют взаимопотенциирующий усиливающий эффект нейровоспале-ния и дисфункции а-синуклеина на прогрессию синдрома паркинсонизма у экспериментальных животных [14].
Заключение
Результаты проведенных нами исследований и данные зарубежных коллег свидетельствуют о том, что не у всех пациентов с БП ухудшается состояние после перенесенной COVID-19. В клиническом ухудшении принимают участие как нейротропный, так и иммуно-опосредованный механизмы действия SARS-CoV-2 на организм. Полученные данные обусловливают насущную необходимость поиска таргетной те-
рапии для нивелирования негативного влияния COVID-19 на нейродегенератив-ный процесс.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Бойко А.В. // Междунар. неврологич. журнал. -2017. - Т.5, №91. - С.15-20.
2. Крыжановский Г.Н., Карабань И.Н., Магаева С.В., Кучеряну В.Г., Карабанью Н.В. Болезнь Паркинсона (этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение, профилактика). - М., 2002. - 336 с.
3. Павлишина Н.Н., Хубетова И.В., Стоянов А.Н. // Восточная Европа. - 2017. - Т.7, №3. - С.440-449.
4. Acharya A., et al. // J. Neuroimmune Pharmacol. -
2020. - Vol.15, N2. - P.167-173.
5. Al-Ramadan A., Rabab'h O., Shah J., Gharaibeh A. // Neurol. Int. - 2021. - Vol.13, N1. -P.102-119.
6. Belloli S., Morari M., Murtaj V, et al. // Front. Aging Neurosci. - 2020. - Vol.12. - P.152.
7. Benton M.L., Abraham A., LaBella A.L., et al. // Nat. Rev. Genet. - 2021. - Vol.22, N5. - P.269-283.
8. Bonifati V., Vanacore N., Meco G. // Neurology. -1994. - Vol.44. - P.1978-1979.
9. Braak H., Rub U., Gai W.P., Del Tredici K. // Neural. Transm. (Vienna). - 2003. - Vol.110, N5. - P.517-536.
10. Brooks D.J. // J. Neurol. - 2000. - Vol.247, Suppl.2. - P.11-18.
11. Canet G., Hernandez C., Zussy C., et al. // Front Aging Neurosci. - 2019. - Vol.11. - P.269.
12. Desforges M., et. al. // Cell. Rep. Med. - 2020. -Vol.1, N7. - Art.100126.
13. Djamshidian A., Lees A.J. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2014. - Vol.85, N8. - P.878-881.
14. Gao H.M., Zhang F, Zhou H., et al. // Environ. Health Perspect. - 2011. - Vol.119, N6. - P.807-814.
15. Limphaibool N., Iwanowski P., Veilemand-Holstad M.J., Kobylarek D., Kozubski W. // Front Neurol. - 2019. - Vol.10. - P.652.
16. Markopoulou K., Wszolek Z.K., Pfeiffer R.F // Ann Neurol. - 1995. - Vol.38. - P.373-378.
17. Meles S.K., Teune L.K., de Jong B.M., Dierckx R.A., Leenders K.L. // J. Nucl. Med. - 2017. -Vol.58. - P.23-28.
18. Migliore S., Jankovic J., Squitieri F // Front Neurol. - 2019. - Vol.10. - P.453.
19. Mohr D.C. // J Neurol. - 2008. - Vol.255, N2. -P.309-310.
20. Parkin-Kullmann J.A., Hayes S., Pamphlett R. // PLoS One. - 2018. - Vol.13, N9. - P.e0204424.
21. Payami H., Bernard S., Larsen K., Kaye J., Nutt J. // Neurology. - 1995. - Vol.45. - P.135-138.
22. Poorkaj P., Moses L., Montimurro J.S., et al. // BMC Neurol. - 2005. - Vol.5. - P.4.
23. Salari M., Etemadifar M. // Clin. Case Rep. -
2021. - Vol.9, N7. - e04433.
24. Skinner G.R. // Br. J. Exp. Pathol. - 1976. -Vol.57. - P.361-376.
25. Toovey S., Jick S.S., Meier C.R. // Influenza Other Respir. Viruses. - 2011. - Vol.5, N5. - P.328-333.
26. Wang R., Xu B., Guo Z., et al. // Nucl. Med. Commun. - 2017. - Vol.38. - P.164-169.
27. Weingarten C.P., Sundman M.H., Hickey P., Chen N.K. // Neurosci. Biobehav. Rev. - 2015. -Vol.59. - P.16-52.
28. Zhu YL., Guo X.M., Qin Z.B., et al. // CNS Neuroscil Ther. - 2020. - Vol.26, N3. - P.396-398.
Поступила 28.10.2021 г.
