CC BY
46
G.B. Глоба
НЕОНАТАЛЬНИЙ ЦУКРОВИЙ Д1АБЕТ В УКРА1Н1: СУЧАСН1 Д1АГНОСТИЧН1 ТА ТЕРАПЕВТИЧН1 МОЖЛИВОСТ1
Украгнський науково-практичний центр ендокринног xípypeíi, трансплантацп ендокринних оргатв i тканин МОЗ Украгни, Кигв
ВСТУП
В УкраТн поширенкть цукрового дiабету (ЦД) серед д^ей щороку невпинно зростае, причому надто швидкими темпами - серед д^ей до 6 рокiв [1, 2]. 2013 року було зареестровано 8629 д^ей, вiком до 18 ромв, хворих на ЦД (1,08 на 1000 дитя-чого населення), вперше дiагноз було встановлено 1262 д^ям, у тому числi вiком до 1 року - 9 iз них (0,02 на 1000 д^ей до 1 року) [3].
До останнього часу практично вс випадки маыфестацп ЦД у дiтей зi специфiчними симптомами, за наявносп ппергл^емп, зниженого рiвня С-пептиду вщносили до ЦД 1-го типу з наступним призначенням шсулшотерапп. Але наразi стае зрозумiло, що далеко не ва випадки ЦД можна вщнести до автоiмунного. З розвитком молекулярной генетики з'явилася реальна можливкть вив-чення генетичних мутацiй, що дозволяе в деяких випадках значно полтшити перебк захворювання шляхом вщмши традицшноТ шсулшотерапп з призначенням пероральних цукрознижувальних препаралв. Йдеться зокрема про моногенний ЦД, а саме неонатальний ЦД (НЦД), а також МОЭУ ^абет дорослого типу у молодих). За даними рiзних авторiв, частота моногенного ЦД складае 1,5-10%, а отже можна прогнозувати, що ктьккть д^ей iз моногенним ЦД в УкраТш може становити 100-800 оаб, деякi з яких нaрaзi необГрунтовано отримують iнсулiнотерaпiю.
Дiтей, як зaхворiли на ЦД у вщ до 6 мiсяцiв, зaздaлегiдь можна вщнести до групи, що найбтьш ймовiрно мае моногенний дiaбет [4, 5], а вщкриття активуючих мутацш у генах КСШ11 та АВСС8, що кодують АТФ-зaлежнi субодиницi кaлiевих кaнaлiв (К1г6.2 та БШ1 вщповщно), заслужено вiдносять до нaйбiльш значущих досягнень сучасноТ медицини [6-9]. Терапевтична цшнкть Тх вiдкриття полягае в тому, що бтьшкть пaцiентiв iз такими мутaцiями мають чутливiсть до л^ування препаратами сульфaнiлсечовини, як i значно полiпшують глке-мiчний контроль [7, 10-13] без збтьшення частоти ппоглкемш [14-16]. Приблизно 20% д^ей iз такими мутaцiями мають затримку психомоторного
розвитку з формуванням DEND (Delay, Epilepsy, Neonatal Diabetes) або iDEND (intermediate, без судом) синдрому. За наявносп DEND або iDEND синдромiв вчасне призначення препаралв сульфанiлсечовини, крiм полiпшення глiкемiчного контролю, приводить i до полтшення психомоторного розвитку дитини [17].
Метою цього дослщження було вивчення кл^чних i молекулярно-генетичних особливостей неонатального дiабету у д^ей в Укра'н та оцшка ефективностi використання препаратiв сульфа-нiлсечовини у пацieнтiв iз вщповщними мутацiями.
МАТЕР1АЛИ ТА МЕТОДИ
Всеукра'нський реестр дiтей, хворих на ЦД, було створено 2002 року. Вщповщно до його даних, в УкраТш сьогодш мешкае 46 дiтей, як захворiли на НЦД у вiцi до 9 мiсяцiв. З числа цих пацкнлв для проведення обстеження було вобрано 42 дiтей (91,3%), у 22 з них дiагноз було встановлено у в^ до 6 мк. (група 1), i у 20 - вщ 6 до 9 мкяфв (група 2). Хворим проводили ком-плексне обстеження, що включало дослщження рiвня гл^ованого гемоглобiну (НЬА1с), С-пептиду, а також ретельне невролопчне обстеження.
Також у д^ей вивчали такi показники, як маса тта на час народження, добова доза шсулшу (ДД1, ОД/кг) на час маыфестацп ЦД, а також впродовж обстеження, родинний анамнез ЦД.
Уам д^ям проведено молекулярно-генетич-ний aнaлiз генiв KCNJ11, ABCC8, INS, Glis3, GCK та EIF2AK3 вщповщно до стандартних методик [7, 18-20]. Також iз метою виявлення дупл^ацш, iзодисомií та порушень метилування проводили aнaлiз 6q24 хромосоми з використанням стандартних специфiчних методик [21, 22]. Якщо у дитини, яка захворта у вiцi до 6 мкящв, не було знайдено найчаслших мутaцiй НЦД, для дослщження використовували секвенатор наступного поколшня [23] iз визначенням всiх вщомих генiв НЦД. Молекулярно-генетичне дослщжен-ня проводили у Великш Британи на бaзi 1нституту медико-бiологiчних i кл^чних дослщ-
жень iM. Ексетер, а також вщдту генетики люди-ни Ушверситету Саутгемптона.
Статистичний аналiз проводили за допомогою комп'ютерно''' статистично''' програми STATISTICA 5.0. Данi наведено у виглядi Ме (25;75), де Ме -медiана, 25;75 - штерквартильы значення (25-а та 75-а перцентилО. Вiрогiднiсть рiзницi показникiв у вибiрках оцiнювали за допомогою критерiю Вткоксона для порiвняння двох залежних вибiрок, та U критерiю Манна-Уиты - для двох незалежних вибiрок.
Автор декларуе вiдсутнiсть фшансово''' зацкав-леносп та конфлiкту iнтересiв.
РЕЗУЛЬТАТИ ТА ОБГОВОРЕННЯ
2013 року було зареестровано 5 нових випадюв НЦД у д^ей, як захворiли у вщ до 6 мiсяцiв, отже захворюванкть на НЦД склала 1 на 103 460 дитячо-го населення вком до 18 рокiв.
ДНК для генетичного дослщження було отрима-но вiд 42 пацiентiв (91,3%) iз НЦД.
З 42 обстежених д^ей, якi захворiли у вщ до 9 мiсяцiв, генетичну природу НЦД було пщтверджено у 23 пащетчв (54,8%), серед них було 7 пащетчв iз транзиторним НЦД (30,4%) i 16 (69,6%) - з перма-нентним.
Серед 22 д^ей iз манiфестацiею НЦД у вщ до 6 мiсяцiв (група 1) генетичн мутацй' було знайдено у 19 (86,4%): 3 випадки транзиторного НЦД з аномалiею 6q24 хромосоми, 7 випадюв мксенс-мутацiй у ген KCNJ11, 4 випадки - у ген ABCC8, 2 випадки мутацм EIF2AK3 i по 1 випадку мутацш Glis3 та INSiGCK геыв. У 3 дiтей iз щеТ групи генетичну природу ЦД встановити не вдалося. Натомкть у
груп 2 було знайдено генетичн мутацй лише у 20% д^ей: 1 випадок iз мутацiею у ген KCNJ11 i 3 випадки з мута^ею у ген INS (табл. 1).
Аналiз групи д^ей iз пiдтвердженими мутацiями геыв KCNJ11 або ABCC8 показав, що такi дiти мали вiрогiдно меншу масу тiла на час народження, бтьш раннiй початок ЦД, а також вищий рiвень С-пептиду порiвняно з групою, де мутацй' знайти не вдалося (p<0,05; табл. 2).
Пiсля генетично''' вериф^ацп дiагнозу вам д^ям iз мутaцiями у генах KCNJ11 i ABCC8 призначали пероральну цукрознижувальну терапю препаратами сульфантсечовини (глiбенклaмiд) iз цiлковитою вiдмiною ЫсулЫотерапп вiдповiдно до протоколу [24]. На пiдстaвi власного досвiду лiкувaння щеТ категорп дiтей ми дещо модифкували iснуючий протокол: спочатку ми вщмЫяли iнсулiн коротко''' дм (а нaдaлi - i тривало''' дм), а також у д^ей, якi пере-бували на грудному вигодовувaннi, збтьшували частоту приймання глiбенклaмiду до 4-5 рaзiв на добу (кожне годування). Нaдaлi частоту зменшували до 2-3 рaзiв протягом доби пiд контролем гл^емп. Усiм 11 пaцiентaм iз мутaцiями генiв KCNJ11 i ABCC8 шсулш було вiдмiнено, а на ™i лiкувaння глiбенклaмiдом вже через 3 мкяц вiдбулося значне полтшення глiкемiчного контролю у таких д^ей iз вiрогiдним зниженням рiвня HbA1c з 7,4 [6,9;8,9]% до 6,0 [5,5; 6,4]% (p=0,007). Впродовж лтування добова доза препaрaтiв сульфaнiлсечовини також знизилася з 0,7 [0,2; 0,75] мг/кг/добу до 0,4 [0,1; 0,6] мг/кг/добу через 3 мкяф (p>0,05). Жодних побiчних реакцш у д^ей на глiбенклaмiд (у тому чи^ випaдкiв гiпоглiкемiй) не спостерiгaлося.
Генетична характеристика мутацй у пащенлв i3 неонатальним цукровим дiабетом
Таблиця 1
Ген Мутацм Група 1, n=22 (52,4%) Група 2, n=20 (47,6%)
Chr6q24 Батьювська iзодисомiя 3 (13,7%) 0
KCNJ11 p.R201C (n=3), p.R201H (n=2), p.G53D (n=1), p.V59M (n=1), p.E229K (n=1) 7 (31,8%) 1 (5%)
ABCC8 p.V324M/p.R1394L (компаундна гетерозиготна), p.I585T, p.I49F (n=2) 4 (18,2%) 0
INS p.C96Y, p.G32S (n=2), p.L41P 1 (4,5%) 3 (15%)
GLIS3 p.P444fs/p.H647R 1 (4,5%) 0
EIF2AK3 p.E419fs/ p.G1010V (компаундна гетерозиготна), p.G1010V/p.G1010V (гомозиготна) 2 (9,1%) 0
GCK p.E395X 1 (4,5%) 0
Без мутацш 3 (13,7%) 16 (80%)
КлЫчна характеристика пащенлв i3 неонатальним цукровим дiабетом
Таблиця2
Показник Без мутацш (п=19) Мутацй KCNJ11 або ABCC8 (п=12) Р
Дгвчатка/хлопчики, % 42/58 75/25 >0,05
Мангфестацгя НЦД вгд народження, днг 240 [227; 261] 90 [64; 132] <0,001
Маса тгла, г 3250 [3035; 3500] 2765 [2575; 2890] <0,01
ДД1 на час мангфестаци НЦД, ОД/кг 0,65 [0,5; 0,9] 0,8 [0,4; 1,0] >0,05
ДД1 пгд час обстеження, ОД/кг 0,7 [0,5; 0,9] 0,6 [0,2; 0,8] >0,05
HbA1c, % 9,25 [8,0; 10,3] 7,5 [6,9; 10,0] >0,05
C-пептид 0,04 [0,03; 0,05] 0,17 [0,06; 0,6] 0,005
НеврологгчнГ розлади 1 (5,2%) 4 (36,4%) >0,05
Родинний анамнез ЦД 6 (31,6%)* 3 (25%)** >0,05
Примтки: * - у родинному aHaMHe3i ЦД 1-го типу; ** - у родинному aHaMHe3i ЦД 1-го або 2-го типу у Mamepi та dimeQ.
Захворюванкть д^ей на НЦД в УкраТн подiбна до його частоти в шших европейських кражах, зокрема у Ымеччиы (1: 89000 [25]) та 1талп (1:90000 [26]). Оскiльки перманентний НЦД складае близько 50% вiд уах випaдкiв НЦД, частота цк'Т патологи, виявлена нами в Украшу також подiбна до частоти перманентного НЦД в £вроп (1:260000 у Великш Британп, Нiдерландах i Польщi [27], 1:210000 - в 1талп [28] та 1:214000 дитячого населення - у Словенп [29]). Вища захворюванкть на НЦД спо-стерiгаеться у кражах з високою частотою спорщнених шлюбiв [30].
В УкраТн серед д^ей iз НЦД мутацй геыв, що кодують АТФ-залежнi калiевi канали, виявилися найчаспшою його причиною (52,2%). Л^ування глiбенкламiдом пiсля вiдмiни шсулшотерапп було успiшним в усiх пацкн^в iз НЦД, у тому чи^ у дорослих хворих iз пщтвердженим НЦД. В однк'Т дитини, яка захворта на НЦД у вщ до 6 мiсяцiв, генетичний аналiз показав, що виявлену у неТ мутацiю (КСШ11, р.Р201Н) було успадковано вщ матерi, яка також захворта на НЦД у в^ до 6 мкящв, i отримувала шсулшотерапю протягом 28 рокiв. Встановлення генетичного дiагнозу НЦД дозволило вiдмiнити шсулш як дитинi, так i ТТ матерi, з наступним значним полтшенням глiкемiчного контролю на ™ приймання глiбенкламiду. Цей факт пщ-креслюе надзвичайну важпивiсть проведення генетичного тестування пацкн^в будь-якого вку з НЦД.
У 3 пацкн^в, якi мали тяжкi синдроми РЕШ або ЮЕШ iз мутацiями АВСС8 р.У324М/р.т3941_ та р.!49Р (двое д^ей - брат i сестра), протягом першого року л^ування не спостер^алося полiпшення пси-
хомоторного розвитку. Це може бути пов'язано з тим, що лiкування глiбенкламiдом хворого з мутацкю ABCC8 p.V324M/p.R1394L було розпочато надто пГзно (у вiцi 5 рокГв), а дiтям i3 мутацкю p.I49F було призначено надто низьку дозу глiбенкламiду (<0,1 мг/кг/добу), осктьки НЦД мав транзиторний характер. Також слщ зазначити, що тестування обох батькГв хворих iз мутацiею p.I49F (брата та сестри) не виявило ноая мутацй. Це свiдчить, що один iз батькiв може мати мозаТцизм, i для пiдтвердження наявносп у них мутацй, крiм зразкГв кровi, необхiдно проводити дослiдження шших бюлопчних мате-рiалiв (ам'яноТ рщини, ооцитГв, букальних клГтин, фiбробластiв тощо).
Значний перiод застосування молекулярно-генетичного аналГзу надае iнформацiю про асо-цiацiю певного виду генетичноТ мутацй з певним фенотипом. Зокрема, мутацй у ген KCNJ11 p.G53D або p.V59M зазвичай асоцiюють Гз наявнктю синдромГв DEND або iDEND [12, 31-34], проте у наших пацкнтГв Гз такими мутацГями (вГком 3 i 8 рокГв вГдповГдно) доа вГдсутня затримка психомоторного розвитку. Це свщчить про широку клшГчну варГативнГсть певних видГв мутацГй.
Використання для генетичноТ дГагностики сек-венатора наступного поколшня асоцГюють з над-звичайно високою ефективнГстю цього методу, осктьки вш дае можливГсть проводити в одному тест одночасно аналГз багатьох генГв моногенного дГабету. Sanger секвенатор проводить дГагностику лише за одним геном, крок за кроком, вщповщно до фенотипу та клшГчних ознак. У 2 дГтей Гз маыфестацГею НЦД у вГцГ до 6 мкя^в дГагностика за
допомогою Sanger секвенатора не виявила мутацм у генах KCNJ11, ABCC8 та INS. Застосування секвенатора наступного поколшня дозволило виявити мутацп у ген EIF2AK3, який пов'язують i3 синдромом Волкотт-Раллiсона (Wolcott-Rallison). Цей синдром асоцiюють i3 перманентним НЦД, епiфiзарною дисплазieю, остеопенieю, затримкою росту та розу-мового розвитку, ппотиреозом, нирковою та печiнковою недостатнктю [35, 36]. Слiд зазначити, що на момент тестування обидвi дитини не мали жодних кл^чних ознак цього синдрому, отже гене-тична дiагностика за допомогою секвенатора наступного поколшня дозволяе проводити вчасну дiагностику рiзних генетичних синдромiв, асо-цшованих iз НЦД, iз можливiстю прогнозування та запобкання ймовiрним ускладненням хвороби у майбутньому.
ВИСНОВКИ
1. В УкраТш захворюванкть на НЦД е подiбною до захворюваносп в краТнах £вропи.
2. Найчастiшою причиною НЦД е мутацп гешв, що кодують АТФ-залежнi калiевi канали.
3. Припинення шсулшотерапп та початок л^у-вання препаратами тбенкламщу в усiх пафенлв iз мутацiями KCNJ11 або ABCC8 супроводжувалось значним полтшенням глiкемiчного контролю.
4. Застосування секвенатора наступного поколшня дозволяе полтшити виявлення генетичних мутацш, притаманних НЦД, а також встано-вити синдромальний дiагноз нав^ь тод^ коли пацiент ще не мае його типових кл^чних ознак.
5. Кожнiй дитинi з машфеста^ею ЦД у вiцi до 9 мкя^в слiд проводити молекулярно-генетичну дiагностику НЦД.
6. Лiкування глiбенкламiдом дiтей, у яких пщ-тверджено перманентний НЦД, значно полт-шуе глiкемiчний контроль, що може сприяти вщсутносл розвитку гострих i хрошчних ускладнень ЦД у майбутньому.
Л1ТЕРАТУРА
1. Зелiнська Н.Б. Статистика цукрового дiабету в дiтей в УкраТы (аналiз та прогноз) / Н.Б. Зелшська, £.В. Гло-ба, Н.Л. Погадаева // Кл^чна ендокринологiя та ендокринна х1рурпя. - 2013. - № 1 (42). - С. 80-83.
2. Статистика цукрового дiабету у д^ей УкраТни в таблицях i граф^ах / niA ред. Н.Б. ЗелшськоТ. - К.: РВХ «ФЕРЗЬ», 2013. - 16 с.
3. Статистичний довщник дитячого ендокринолога за 2013 рт (Головн ред. Терещенко А.В, Голубчиков М.В.). - КиТв, 2014. - 100 с.
4. lafusco D, Stazi MA, Cotichini R et al. Permanent diabetes
mellitus in the first year of life. Diabetologia: 2002: 45798-804.
5. Edghill EL, Dix RJ, Flanagan SE et al. H LA genotyping supports a nonautoimmune etiology in patients diagnosed with diabetes undertheage of 6 months. Diabetes: 2006: 55: P. 1895-8.
6. Hutchinson JH, Keay AJ, Kerr MM. Congenital temporary diabetes mellitus. BMJ 2: 1962: 436-440.
7. Gloyn AL, Pearson ER, Antcliff JF et al. Activating mutations in the gene encoding the ATP-sensitive potassium-channel subunit Kir6.2 and permanent neonatal diabetes. N Engl J Med 2004: 350 (18): 1838-49.
8. Hattersley AT, Ashcroft FM. Activating mutations in Kir6.2 and neonatal diabetes: new clinical syndromes, new scientific insights, and new therapy. Diabetes 2005: 54 (9): 2503-13.
9. Ashcroft FM, Harrison DE, Ashcroft SJ. Glucose induces closure of single potassium channels in isolated rat pancreatic beta-cells. Nature 1984: 312: 446-448.
10. Klupa T, Edghill EL, Nazim J et al. The identification of a R201H mutation in KCNJ11, which encodes Kir6.2, and successful transfer to sustained-release sulphonylurea therapy in a subject with neonatal diabetes: evidence for heterogeneity of betacell function among carriers of the R201H mutation. Diabetologia 2005: 48: 1029-1031.
11. Zung A, Glaser B, Nimri R, Zadik Z. Glibenclamide treatment in permanent neonatal diabetes mellitus due to anactivating mutation in Kir6.2. J Clin Endocrinol Metab 2004: 89: 5504-5507.
12. Sagen JV, Raeder H, Hathout E et al. Permanent neonatal diabetes due to mutations in KCNJ11 encoding Kir6.2: patient characteristics and initial response to sulfonylurea therapy. Diabetes 2004: 53: 2713-2718.
13. Zwaveling-Soonawala N, Hagebeuk EE, Slingerland AS, Ris-Stalpers C, Vulsma T, Van Trotsenburg AS. Successful transfer to sulfonylurea therapy in an infant with development aldelay, epilepsy and neonatal diabetes (DEND) syndrome and a novel ABCC8 gene mutation. Diabetologia 2011: 54 (2): 469-71.
14. Pearson ER, Flechtner I, Nj0lstad PR, Malecki MT, Flanagan SE, Larkin B, Ashcroft FM, Klimes I, Codner E, lotova V, Slingerland AS, Shield J, Robert JJ, Holst JJ, Clark PM, Ellard S, S0vik O, Polak M, Hattersley AT. Neonatal Diabetes International Collaborative Group: Switching from insulin to oral sulfonylureas in patients with diabetes due to Kir6.2 mutations. N Engl J Med 2006: 355: 467-477.
15. Rafiq M, Flanagan SE, Patch AM, Shields BM et al. Neonatal Diabetes International Collaborative Group: Effective treatment with oral sulfonylureas in patients with diabetes due to sulfonylureareceptor 1 (SUR1) mutations. Diabetes Care 2008: 31: 204-209.
16. Klupa T, Skupien J, Mirkiewicz-Sieradzka B, Gach A et al. Efficacy and safety of sulfonylurea use in permanent neonatal diabetes due to Kc N J11 gene mutations: 34-month median follow-up. Diabetes Technol Ther 2010: 12: 387-391.
17. Slingerland AS, Nuboer R, Hadders-Algra M, Hattersley AT, Bruining GJ. Improved motor development and good long-term glycaemic control with sulfonylurea treatment in a patient with the syndrome o
fintermediate development aldelay, early-onse tgene-ralised epilepsy and neonatal diabetes associated with the V59M mutation in the KCNJ11 gene. Diabetologia 2006: Nov; 49 (11): 2559-63.
18. Stoy J et al. Insulin gene mutations as a cause of permanent neonatal diabetes. PNAS 2007; 104 (38): 15040-4.
19. Proks P, Arnold AL, Bruining J, Girard C, Flanagan SE et al. A heterozygous activating mutation in the sulpho-nylurea receptor SUR1 (ABCC8) causes neonatal diabetes. Hum Mol Genet. 2006: 1: 793-800.
20. Borowiec M, Hrytsuik I, Antosik K et al. Novel complex mutations in GLIS3 gene cause neonatal diabetes and congenital hypothyroidism. Pediatric Diabetes 2012: 13 (17): 66.
21. Temple IK, Gardner RJ, Mackay DJ, Barber JC et al. Transient neonatal diabetes: widening the understanding of the etiopathogenesis of diabetes. Diabetes 2000: 49: 1359-1366.
22. Mackay DJ, Temple IK, Shield JP, Robinson DO. Bisulphite sequencing of the transient neonatal diabetes mellitus DMR facilitates a novel diagnostic test but reveals nomethylation anomalies in patients of unknown etiology. Hum Genet 2005: 116: 255-261.
23. Ellard S, Lango Allen H, De Franco E, Flanagan S et al. Improved genetic testing for monogenic diabetes using targeted next-generation sequencing. Diabe-tologia 2013: 56: 1958-1963.
24. HattersleyA, Pearson E. Transferring patients with diabetes due to Kir6.2 mutation from insulin to suphonylureas. Diabetes Genes [online], http://www.diabetesgenes.org/ content/transferring-patients-diabetes-due-Kir6.2-mutation-insulin-sulphonylureas (2011).
25. Grulich-Henn J, Wagner V, Thon A et al. Entities and frequency of neonatal diabetes: data from the diabetes documentation and quality management system (DPV). Diabet Med 2010: 27: 709-712.
26. lafusco D, Massa O, Pasquino B, Colombo C et al. Early Diabetes Study Groupof ISPED. Minimal incidence of neonatal/infancy on set diabetes in Italyis 1:90,000 livebirths. Acta Diabetol 2012: 49(5): 405-8.
27. Slingerland AS, Shields BM, Flanagan SE, Bruining GJ et al. Referral rates for diagnostic testing support an incidence of permanent neonatal diabetes in three European countries of atleast 1 in 260,000 live births. Diabetologia 2009: 52: 1683-5.
28. Russo L, lafusco D, Brescianini S, Nocerino V, Bizzarri C. et al. Permanent diabetes during the first year of life: multiple gene screeningin 54 patients. Diabetologia 2011: 54: 1693-1701.
29. Stanik J, Gasperikova D, Paskova M, Barak L et al. Prevalence of permanent neonatal diabetes in Slovakia and successful replacemen to insulin with sulfonylurea therapy in KCNJ11 and ABCC8 mutation carriers. J Clin Endocrinol Metab 2007: 92: 1276-82.
30. Habeb AM, Al-Magamsi MSF, Eid IM, Ali Ml, Hattersley AT et al. Incidence, genetics, and clinical phenotype of permanent neonatal diabetes mellitus in north west Saudi Arabia. Pediatric Diabetes 2012: 13: 499-505.
31. Flanagan SE, Edghill EL, Gloyn AL, Ellard S, Hattersley AT. Mutations in KCNJ11, which encodes Kir6.2, are a common cause of diabetes diagnosed in the first 6
months of life, with the phenotype determined by genotype. Diabetologia 2006: 49: 1190-1197.
32. Massa O, lafusco D, D'Amato E et al. KCNJ11 activating mutations in Italian patients with permanent neonatal diabetes. Hum Mutat 2005: 25: 22-127.
33. Vaxillaire M, Populaire C, Busiah K et al. Kir6.2 mutations are a common cause of permanent neonatal diabetes in a large cohort to French patients. Diabetes 2004: 53: 2719-2722.
34. Naylor R, Greeley Siri Atma, Bell G, Philipson L. Genetics and pathophysiology of neonatal diabetes mellitus. Journal of Diabetes Investigation 2011: 2 (3): 158-59.
35. Кураева Т.Л., Зильберман Л.И., Титович Е.В., Петер-кова В.А. Генетика моногенных форм сахарного диабета. Сахарный диабет. - 2011. - № 1. - С. 20-27.
36. Global IDF/ISPAD Guideline for diabetes in childhood and adolescence. Pediatr Diabetes 2009; 10 (Suppl 12): 1-210.
РЕЗЮМЕ
Неонатальний цукровий д1абет в Украшк сучасш д1ашостичш та терапевтичш можливосп €.В. Глоба
Мета роботи. Осктьки в УкраТнГ не проводило-ся вивчення неонатального дГабету, дослщжено генетичну етюлопю неонатального цукрового дГабету у дГтей, якГ захворти у першГ 9 мкяцГв життя.
Матер1али та методи. Використано дан ВсеукраТнського реестру дГтей, хворих на цукровий дГабет, з метою встановлення ктькосп пацкнлв Гз неонатальним дГабетом. Генетичне дослщження проведено у 42 пацГентГв Гз 39 амей Гз перманентним або транзиторним дГабетом, який було дГагностовано в першГ 6 мкяцГв життя (n=22), та у пацГентГв Гз перманентним дГабетом, якГ захворти у вщГ вщ 6 до 9 мкяцГв (n=20). МутацГГ щентифкували за допомогою Sanger секвенатора, а також секвенатора наступного поколшня, також вивчали метилування у регюш 6q24 хромосоми.
Результати та обговорення. 2013 року захво-рюванкть на неонатальний дГабет склала 1 на 103460 дитячого населення. Ми пщтвердили генетичну етюлопю у 23 Гз 42 пацГентГв (55%) з манГфестацГею дГабету до 9 мкяцГв, причому частота пщтверджених мутацш була вищою у дГтей Гз манГфестацГею дГабету до 6 мкяцГв (86%) порГвняно з тими дГтьми, якГ захворти у вщГ вщ 6 до 9 мкяцГв (20%). МутацГГ генГв, що кодують АТФ-залежнГ калквГ канали, були найчаспшою причиною неонатального дГабету (52%). Уах 11 пацГентГв Гз цими мутацГями було успГшно переведено з шсулшу на препарати сульфантсечовини з вГрогщним полтшенням глГкемГчного контролю через 3 мкяф лГкування.
PiBeHb HbA1 c знизився з 7,4% [6,9-8,9] до 6,0% [5,5-6,4] через 3 мкящ пкля переведення на глiбенкламiд (p=0,006).
Висновки. Генетичне обстеження д^ей i3 нео-натальним дiабетом пiдтвердило, що його найчаспшою причиною е мутацп гешв, якi кодують АТФ-залежнi калiевi канали. У д^ей i3 цими мута^ями лiкування глiбенкламiдом привело до ктотного полiпшення глiкемiчного контролю.
Ключовi слова: неонатальний цукровий дiабет, генетика, мутацп, лiкування, препарати сульфа-нiлсечовини.
РЕЗЮМЕ
Неонатальный сахарный диабет в Украине: современные диагностические и терапевтические возможности Е.В. Глоба
Цель работы. Поскольку в Украине не проводилось изучение неонатального диабета, исследовали генетическую этиологию неонатального сахарного диабета у детей с началом заболевания в первые 9 месяцев жизни.
Материалы и методы. Использовали данные Всеукраинского реестра детей, больных сахарным диабетом, чтобы установить количество пациентов с неонатальным диабетом. Генетическое исследование проведено у 42 пациентов из 39 семей с перманентным или транзиторным диабетом, диагностированным в первые 6 месяцев жизни (n=22), и у пациентов с перманентным диабетом, заболевших в возрасте от 6 до 9 месяцев (n=20). Мутации были идентифицированы с помощью Sanger секвенатора, а также секве-натора следующего поколения, и изучено метилирование в регионе 6q24 хромосомы.
Результаты и обсуждение. В 2013 году заболеваемость неонатальным диабетом составила 1 на 103460 детского населения. Подтверждена генетическая этиология у 23 из 42 пациентов (55%) с манифестацией диабета до 9 месяцев, при этом частота подтвержденных мутаций была выше у детей с манифестацией диабета до 6 месяцев (86%) по сравнению с теми, которые заболели в возрасте от 6 до 9 месяцев (20%). Мутации генов, кодирующих АТФ-зависимые калиевые каналы, были наиболее частой причиной неонатального диабета (52%). Все 11 пациентов с этими мутациями были успешно переведены с инсулина на препараты сульфанил-мочевины с достоверным улучшением гликемиче-ского контроля через 3 месяца лечения. Уровень
Дата надходження до редакцИ 16.02.2015 р.
HbAlc снизился с 7,4% [6,9-8,9] до 6,0% [5,5-6,4] через 3 месяца после перевода на глибенкламид (p=0,006).
Выводы. Генетическое обследование детей с неонатальным диабетом подтвердило, что его наиболее частой причиной являются мутации генов, кодирующих АТФ-зависимые калиевые каналы. У детей с этими мутациями лечение глибенкламидом привело к достоверному улучшению гликемиче-ского контроля.
Ключевые слова: неонатальный сахарный диабет, генетика, мутации, лечение, препараты сульфа-нилмочевины.
SUMMARY Neonatal diabetes in Ukraine: modern diagnostic and therapeutic approaches
E. Globa
Purpose. Neonatal diabetes has not previously been studied in the Ukraine. In this study we investigated the genetic a etiology in patients with onset of diabetes mellitus during the first 9 months of life.
Materials and methods. We established a Pediatric Diabetes Register to identify patients diagnosed with diabetes before 9 months of age. Genetic testing was undertaken for 42 patients from 39 families with permanent or transient diabetes diagnosed within the first 6 months of life (n=22) or permanent diabetes diagnosed between 6 and 9 months (n=20). We identified mutations by Sanger sequencing, next generation sequencing or by methylation analysis of the 6q24 region.
Results. In 2013 the incidence of neonatal diabetes in the Ukraine was 1 in 103460. We determined the genetic etiology in 23 of 42 (55%) patients diagnosed with diabetes before 9 months; 86% of the patients diagnosed in the first 6 months and 20% of those diagnosed between 6-9 months. KATP channel mutations were most common, accounting for 52% of cases with a genetic diagnosis. All 11 patients with KATP channel mutations were able to transfer from insulin to sulfonylureas. Median HbA1 c decreased from 7.4% [6.9-8.9] to 6.0% [5.5-6.4] 3 months after transfer (p=0.006).
Conclusions. Genetic testing for patients identified through the Ukrainian Pediatric Diabetes Register identified activating KCNJ11 and ABCC8 mutations as the most common cause of neonatal diabetes. Transfer to sulfonylureas improved glycaemic control in all 11 patients.
Key words: neonatal diabetes mellitus, genetics, mutations, treatment, sulfonylurea.
