CC BY
28
УДК 616.379-008.64:616-08-035:616-039.73: 575.162
DOI: HTTPS://D0I.0RG/10.24026/1818-1384.3(59).2017.110893
МОНОГЕННИЙ Д1АБЕТ В УКРА1Н1: ГЕНИ, ФЕНОТИП, Л1КУВАННЯ
G.B. Глоба, Н.Б. Зелшська, 1.Ю. Шевченко
Украгнський науково-практичний центр ендокринног хирурги, трансплантацИ ендокринних оргатв i тканин МОЗ Украгни, Кигв
вступ
В той час як захворюваысть на цукровий дiабет 1 типу (ЦД1) та 2 типу (ЦД2) у дп"ей зростае внаслiдок впливу рiзних чинниюв навколишнього середовища, частота нових випадюв моногенного дiабету, а саме МОРУ (дiабету дорослого типу у молодих), збтьшуеться завдяки широкому впровадженню сучасних дiагностичних можливостей, включаючи генетичне дослщження.
За даними статистики МОЗ УкраТни у 2016 роцi було зареестровано 8847 дiтей, хворих на ЦД, вком до 18 рокiв, що становило 11,62 на 10 000 дитячого населення (1 випадок хвороби на 861 дп"ей), i Тх кiлькiсть зросла порiвняно з 2007 роком до 7931 (9,3 на 10 000 населення, або 1 хворий на 1076 дп"ей)
[1]; ктьккть дп"ей вком 0-17 роюв з ЦД2 в 2016 роц склала 38 осiб (1 на 200369). Станом на 2016 рк в УкраТн зареестровано 50 випадюв неонатального цукрового дiабету (1 на 152280), яким було проведено молекулярно-генетичне дослщження
[2], однак поширеысть МОРУ в УкраТн залишаеться значною мiрою невизначеною через вiдсутнiсть загальнонацiонального скриншгу на дiабет-асоцiйованi автоантитiла та обмеженого доступу до молекулярно-генетичного тестування.
МОРУ е найпоширеышою формою моногенного дiабету, що в краТнах Свропи становить приблизно 1-5% дитячого дiабету [3-7]. Отже, очiкувана кiлькiсть пащетчв з МОРУ в УкраТн становить близько 400 дп"ей, багатьом з яких, ймовiрно, помилково дiагностовано ЦД1 або ЦД2 типу, та як отримують невiдповiдне лiкування [8-9].
Доведено, що гетерозиготн мутацГГ у чотирьох генах викликають 95% випадкiв МОРУ [7, 10]. Цi
гени кодують гепатоцитарний нуклеарний фактор 4 альфа (HNF-4 alfa, HNF4A), глюкокiназу (GCK), нуклеарний фактор 1 альфа (HNF-1 alfa, HNF1A) i гепатоцитарний нуклеарний фактор 1 бета (HNF-1 beta, HNF1B) [11-12]. 1ншГ мутацй в PDX1, NEUR0D1, CEL, ABCC8, KCNJ11, INS, BLK, PAX4, INSR, PAX6, GATA6, LMNA, PPARG та мiтохондрiальнi мутацГ'' m.3243A>G е рiдкiсними причинами моногенного дiабету [1320].
Гетерозиготш мутацй' в генi GCK спричиняють порушення активностi глюкокiнази, що призводить до стабтьно''' легко''' пперглГкемп, яка зазвичай не потребуе лГкування [21]. Хроычы мГкро- та макросудиннi ускладнення ЦД зустрГчаються рГдко [21-23]. Мутацй' в ген HNF1A е причиною прогресуючого дефекту секрецГ'' ГнсулГну, i таю хворГ чутливГ до лГкування препаратами сульфонiлсечовини [11, 24-27], що найчаспше призводить до полГпшення глГкемГчного контролю порГвняно з Гншими варГантами лГкування ЦД. ДГабетична ретинопатГя та нефропатГя е частими ускладненнями цього виду дГабету [21, 28-30]. ПацГенти з MODY, який викликаний мутацГями в генГ HNF4A, мають аналопчний попередньому (HNF1A) фенотип, зокрема чутливкть до лГкування препаратами сульфонГлсечовини [24, 31-32]. У цих пацГентГв також пщвищений ризик виникнення мГкро- та макросудинних ускладнень. МутацГ'' в генГ HNF1B найчаспше асоцГюють з такими позапанкреатичними проявами, як кГсти в нирках (RCAD-синдром - нирковГ ккти та цукровий дГабет), аномалГ'' сечостатевих шляхГв, пГдвищення печГнкових проб тощо, проте такГ мутацГ'' також можуть призводити Гзольовано до MODY або
Глоба С.В., к.мед.н., провiдний науковий спiвробiтник ввд^ дитячо! ендокринологи, E-mail: [email protected]; Зелшська Наталiя Борисiвна, д. мед. н., ст. н. с., завщувач вiддiлу дитячо! ендокринологи; Шевченко 1рина Юривна, к.мед.н., старший ствроб^ник вiддiлу дитячо! ендокринологи
захворювань нирок [28, 33-35].
Генетичне тестування на MODY не може бути застосоване як скриншг для ycix пацieнтiв з ЦД1 або ЦД2 з причини його високоТ вартосп [36]. Тому дуже важливо проводити чткий клiнiчний вiдбiр пацieнтiв, якi е пiдозрiлими на MODY. Клiнiчна характеристика пацiентiв, що пiдлягають тестуванню на MODY включае: молодий вiк на момент маыфестацп ЦД (як правило, до 35 роюв), а також вiдсyтнiсть дiабет-асоцiйованих автоантитiл (автоантитiл до тирозинфосфатази (IA-2A), до глютаматдекарбоксилази (GAD), та транспортеру цинку 8 (ZNT8)) та амейний анамнез дiабетy з аyтосомно-домiнантним типом успадкування [8, 10].
Проте, також описан de novo мутацГТ в генах GCK, HNF1A та HNF4A, що складають до 7% випадмв MODY [37]. Вилучивши критерiй амейного анамнезу дiабетy, можна збiльшити показник виявлення MODY внаслщок de novo мутацш, але це призведе до збтьшення кiлькостi негативних тестiв.
Метою даного дослщження, яке проведене вперше в УкраМ, було визначення генетичноТ причини MODY в обстеженiй груп хворих з клiнiчною пiдозрою на MODY та аналiз змiни виду л^ування таких пацiентiв.
МAТEPiAЛИ ТА МЕТОДИ
Патента
Для генетичного тестування були вщбран пацiенти, яким раыше був дiагностований ЦД1 або ЦД2, як мали негативнi автоантитiла (GAD, IA-2 та ZNT8) та кл^чну пщозру на MODY. Нами було обстежено 51 патента iз 48 амей, вiк яких на момент дiагностyвання ЦД був вiд 9 мкящв до 25 рокiв. Вс пaцiенти вiдповiдали сучасним дiагностичним крт^ям MODY [10], за винятком позитивного амейного анамнезу дiaбетy з аутосомно-домiнaнтним типом успадкуванням. Тiльки 53% пробaндiв мали сiмейний анамнез ЦД (родичiв з ЦД як м^мум першоТ лшп спорiдненостi). Всi батьки па^етчв, якi були клiнiчно здоров^ пройшли випадкове вимiрювaння рiвня глюкози в кровi (ГК), пiсля чого, за нормальних значень, Тм проводили стандартний глюкозотолерантний тест (ГТТ) або тест iз харчовим навантаженням (ТХН).
Генетичне тестування
Зразки ДНК 51 хворого були протестовав в однш з двох европейських лабораторм, що проводять генетичне тестування на MODY: у вщдтенн педiaт-рп 2-го медичного факультету, уыверситету Чарльза на бaзi УыверситетськоТ лiкaрнi Мотол у Чеськш
Республiцi та Лабораторп молекулярной генетики Royal Devon & Exeter NHS Hospital, Великобритаыя.
Секвенування геыв HNF1A (референсна послiдовнiсть NM_000545.5) та HNF4A (NM_175914.4) проводили для 24 пробандiв, за допомогою Sanger секвенування. Одинадцять з цих пробандiв мали рiвень глiкованого гемоглобiну (HbAlc) <7.5% i пройшли тестування для пошуку мутацiй в генi GCK (NM_000162.3). П'ять з цих пробандiв мали кл^чш ознаки, що свiдчать про варiант HNF1B (NM_000458.3), для визначення якого використовували метод MLPA (MRC Holland, Netherlands). Нарешт^ у 5 пащенпв пкля аналiзу генiв GCK, HNF1A, HNF4A та HNF1B, в яких не виявили мутацш, був дослщжений ген INS (NM_000207.2).
Таргетне секвенування наступного поколшня (tNGS) вщомих геыв моногенного дiабету, а саме ABCC8, GATA6, GCK, HNF1A, HNF1B, HNF4A, INS, KCNJ11, NEUROD1, PAX6, PDX1, LMNA, PPARG, INSR та m.3243A>G (MIDD), було виконано у решти 27 непов'язаних пробандiв iз використанням методу, описаного раыше [38].
Статистичний анал'з
Дан наведено у виглядi Ме (25;75), де Ме -медiана i 25;75 - штерквартильн значення (25-а та 75-а перцентилО. Для порiвняльно''' статистики було використано U тест Манна-Унн та точний тест Фшера.
РЕЗУЛЬТАТИ I ОБГОВОРЕННЯ
Генетична дiагностика пiдтвердила наявнiсть MODY у 24 з 51 обстежено''' особи (47% випадюв), або у члеыв 21 амТ з 48 обстежених амей (44%) (табл. 1).
В результат генетичного дослщження було з'ясовано, що найбтьш частими мута^ями в хворих з MODY е мутацп в ген HNF1A (37,5%) та ген GCK (29,2% пащенив) (таблиця 2).
Також було проведене подальше генетичне тестування батьюв, бра^в та/або сестер в 10 з 21 амТ пробaндiв з генетичним дiагнозом MODY. У 8 ам'ях генетичний вaрiaнт, що спричинив хворобу, був успадкований вщ бaтькiв, але в 2 ам'ях (20%) вaрiaнт визначено як de novo, осктьки мутацш не було виявлено у жодного з батьюв. З них у чотирьох ам'ях в батьюв з мута^ями за даними ГТТ/ТХН не було виявлено порушень вуглеводного обмшу, а у двох ам'ях вперше дiaгностовaно порушення толерaнтностi до глюкози (ПТГ) та ЦД2.
Десять пащенпв з HNF1A/HNF4A та АВСС8 MODY змогли досягти оптимального глiкемiчного контролю в результат л^ування препаратами
Таблиця 1
Kлiнiчнi характеристики пацкнлв, якi були обстеженi на МОРУ i в яких були виявленi чи вiдсутнi мутацй в генах, що призводять до МОРУ
Характеристики Biдсутнiсть мутацiй (п=27) Наявшсть мутацш (п=24) Р
В1к машфестаци ЦД (роки) 6,8 [2,8; 10,0] 12,9* [5,5; 15,0] *р=0,01
Маса тта при народженн1 (грами) 3500 [3100; 3700] 3500 [3400; 3890]
ГК при ман1фестацп ЦД (ммоль/л) 18,3 [12,0; 24,4] 10,35* [7,3; 17,2] *р=0,03
ДД1 при машфестаци ЦД (ОД/кг) 0,35 [0,0; 0,8] 0,0* [0,0; 0,03] *р=0,0002
ДД1 п1д час обстеження (ОД/кг) 0,5 [0,25; 0,7] 0,0* [0,0; 0,2] * р=0,0001
НЬА1с (%) 7,3 [6,2; 8,6] 7,4 [6,5; 8,4]
С-пептид (нг/мл) 0,5 [0,2; 0,9] 0,8* [0,6; 1,4] *р=0,03
Поточна терап1я (д1ета / ПЦЗ / шсулш) 6/1/21 10/8/8
Родич1 з ЦД першого ступеню спор1дненост1 9 (33,3%) 18 (75%) *р=0,0047
Примтки: ДД1 - добова доза iнсулiну; ПЦЗ - пероральн цукрознижувальш засоби
Таблиця 2
Генетичж причини МОРУ в УкраТж
Гени Н^1А Н№4А 6СК Н№1Б АБСС8 iNS WFS1
К1льк1сть пац1ент1в (п=24) 9 (37,5%) 2 (8,3%) 7 (29,2%) 2 (8,3%) 2 (8,3%) 1 (4,2%) 1 (4,2%)
сульфонтсечовини (гл^лазид / глiбенкламiд / глiмепiрид), яке пщбиралося iндивiдуально в залежностi вщ особливостей глiкемiчного профiлю пацiента (табл. 3). В деяких випадках пащенти спочатку потребували додатковоТ терапп шпбпором дипептилпептидази-4 (сiтаглiптином), який в подальшому був успiшно вiдмiнений. Пiсля трьох мкя^в лiкування препаратами сульфонiлсечовини середнш рiвень НЬА1с достовiрно знизився з 7,9% [7,5-8,4] до 6,3% [5,9-6,7] (р=0,0001) (табл. 3).
Матерi двох пробандiв, в яких спочатку було
визначено дiагноз ЦД1, але пкля генетичного обстеження пiдтверджено МОРУ, також змогли припинити шсулшотератю пiсля понад 10 роюв такоТ терапп, i на тлi прийому препаратiв сульфонтсечовини вони також досягли задовтьного глiкемiчного контролю.
Серед семи пацiентiв з МОРУ внаслiдок мутацiй в ген 6СК (6СК МОРУ) двое (28,5%), у яких спочатку було визначено ЦД2, змогли вщмшити необфунтоване л^ування ПЦЗ без подальшого погiршення глiкемiчного контролю.
Таблиця 3
Змша терапму пацкнлв з МОРУ внаслщок мутацш НЫР1 А/НЫР4Ата АВСС8 *
№ Ген Вар1ант В1к при перевод! Терашя перед переводом на препара-ти сульфоншсечо-вини Стартова доза (мг/ добу) Доза ПЦЗ через 3 мк. (мг/добу) НЬА1сдо переводу (%) НЬА1 с через 3 мкящ терапм(%) Поб1чш ефекти
1 НЫР1А p.Gly292fs 13 Метформш 500 мг Птклазид 30 мг/добу Птбенкламщ 5 мг/добу + атаглттин 50 мг/добу 7,6 6,3 Постпранд1альна ппергткемт теля використання гтклазиду 90 мг/добу
2 НЫР1А р.Су5236Туг 16 1нсулш 0,3 Од/кг/до-бу+ПЦЗ (атаглттин 50 мг/добу, метформш 1500 мг/добу) Птклазид 30 мг/добу Птклазид 30 мг/ добу 8,4 6,8 -
3 НЫР1А р.Агд229* 14 1нсулш 0,5 Од/кг/ добу +ПЦЗ (сггаглттин 50 мг/ добу, метформш 1000 мг/добу) Птклазид 30 мг/добу Птбенкламщ 7.5 мг/добу+ атаглттин 25 мг/добу 8,2 6,7 Постпранд1альна ппергл1кем1я шеля використання гтклазиду 90 мг/добу
4 НЫР1А р.С1п541* 17 1нсулш 0,3 Од/кг/ добу Птклазид 30 мг/добу Птмешрид 0,5 мг/добу 6,8 5,8 Ппогткемм при вжи-ванш гл1клазиду 15 мг/ добу
5 НЫР1А p.Pro379fs 16 Метформш 1000 мг Птклазид 30 мг/добу Птклазид 30 мг/ добу 8,4 6,1 -
6 НЫР1А с.326+4А>С 17 Метформш 1000 мг, сггаглттин 50 мг/ добу Птклазид 30 мг/добу Птклазид 30 мг/ добу 8,9 6,6 -
7 НЫР1А р.НИЗУ 15 1нсулш 0,03 Од/кг/ добу Птмегприд 1 мг/добу Птмешрид 1 мг/ добу 7,5 6,2 -
8 НЫР4А р.Агд311 Су5 15 Д!ета Птклазид 30 мг/добу Птклазид 30 мг/ добу 8,8 7,5 -
9 НЫР4А р!еи19Ш 17 Метформш 1500 мг Птклазид 30 мг/добу Птклазид 60 мг/ добу 7,2 5,9 -
10 АВСС8 р.тзвор 23 1нсулш 0,2 Од/кг/ добу Птклазид 30 мг/добу Птмегприд 0,5 мг/добу 7,9 5,8 Ппогткемм при вжи-ванш гл1клазиду 15 мг/ добу
О ■о
> сг
1=1 О П Ь
ГО
Примотка. * Патенты з мутащями ШГ1А р.й1у292(5 /' р.Р4471, та АВСС8 р.1585Тзмогли досягти оптимального глкеммного контролю за допомогою дкти.
Отже, нами було проведено перше дослщження в УкраМ з метою вивчення MODY серед дп"ей та молодих дорослих осiб, як страждають на ЦД. В результат генетична природа MODY була пщтверджена у 47% пацieнтiв (у 44% дослщжених сiмей). За нашими даними, мутацй' в ген HNF1A були найчаспшими (37,5%), на другому мкц за частотою реестрували мутацй' GCK (29,2%). Ц данi е аналопчними результатам дослiджень у ВеликобританП' [7]. В шших кра'нах мутацй' GCK е бтьш поширеними, що пов'язано швидше за все з рiзними критерiями вiдбору пацiентiв та/або рiзною частотою визначення глюкози в кровi у осiб без клiнiчних проявiв ЦД [3-4, 39-40].
Загальну поширеысть MODY в УкраМ поки не може бути встановлено, проте за даними лп"ератури в рiзних кра'нах Свропи дiапазон поширеностi MODY коливаеться вщ 0,7% до 4,2% [3-4, 7, 37, 41], з максимальною ктькктю зареестрованих випадюв хвороби у Польщу Чехи та Великiй Британп, ймовiрно, внаслiдок високо''' обiзнаностi лiкарiв щодо цього виду дiабету, а також можливосп безкоштовного генетичного обстеження хворих [34, 37]. Слщ зауважити, що частота MODY насправд^ може бути значно вищою, ыж повiдомлялося, оскiльки в бiльшостi дослщжень вибiр пацiентiв був обмежений абсолютними критерiями вiдбору для обстеження (наприклад, амейний анамнез дiабету щонайменше у двох поколшнях, молодий вiк на момент дiагностики захворювання (до 25 роюв), вiдсутнiсть ожирiння, позитивний С-пептид через багато ромв пiсля маыфестацп захворювання тощо). Крiм того, бтьшкть дослiджень використовували метод Sanger секвенування для дiагностики мутацiй у двох або трьох найбтьш поширених генах MODY, однак використання tNGS для пошуку всiх вiдомих генiв моногенного дiабету призведе до вищо''' частоти виявлення мутацш [38].
Зокрема, в нашому дослщжены використання tNGS дозволило виявити у двох пащенпв (8,3%) мута^ю в генi ABCC8, який вважають рiдкiсною причиною MODY. Враховуючи той факт, що один з хворих отримував л^ування шсулшом, цей метод дiагностики довiв свою перевагу, дозволивши встановити правильний дiагноз та змшити лiкування на препарати сульфонтсечовини з одночасним полшшенням глiкемiчного контролю (див. таблицю 3).
Аналiз клiнiчних характеристик наших пацктчв показав, що пацкнти з пiдтвердженим MODY були старшими на момент дiагностики ЦД, мали вищий
piBeHb С-пептиду, нижчу добову дозу шсулшу (ДД1) на момент маыфесгаци та пiд час дослщження, а також нижчу ГК при маыфестацп захворювання порiвняно з патентами без мутацiй (p <0,05) (див. таблицю 1). Жоден iз пацктчв GCK MODY не отримував шсулшотератю, тодi як бiльшiсть хворих з мутафями HNF1A/HNF4A отримували ПЦЗ (45%) та/або шсулш (17%). З тринадцяти пащетчв десять (77%) з мутащями HNF1A/HNF4A та АВСС8 MODY були устшно переведенi на препарати сульфонтсечовини. Трое пацктчв (з мутацiями HNF1A p.Gly292fs i p.P447L, та ABCC8 p.I585T) змогли досягти оптимального глiкемiчного контролю лише за допомогою дiети.
У двох пацiентiв з GCK MODY вдалося устшно вiдмiнити необГрунтоване лiкування ПЦЗ, що неефективне при цьому видi моногенного ЦД [21].
У нашому дослщжены ми не використовували абсолюты критерп включення для дiагностування MODY при первинному вщборк Як наслiдок, мутацй HNF1A/HNF4A були пщтверджеы у двох пацiентiв з ожиршням (8,3%) та у одного патента з надмiрною масою тта (4,1%). Також при початковому скриншгу лише 66,6% сiмей з пщтвердженим MODY повiдомили про сiмейний анамнез дiабету у родичiв першо'Г лжи спорщненосп. ГТТ/ТХН у чотирьох ам'ях без анамнезу дiабету не виявили дiабетичних змiн у батькiв та шших члеыв амТ. У двох шших ам'ях "без дiaбету" (8,3%) ГТТ/ТХН вперше виявили ПТГ та ЦД у батьюв. Таким чином, ми можемо припустити, що метод самоповщомлення амейного анамнезу дiaбету патентом не завжди актуальний.
Слiд зауважити, що лише деяк дослiдження довели, що амейний анамнез дiaбету не завжди важливий для вщбору на тестування на MODY [37, 42], також бтьшкть дослщжень не використовували ГТТ/ТХН як звичайний тест у ам'ях, як не повщомляли про амейний анамнез ЦД. ^м того, ми виявили 20% амей з мута^ями de novo, що пщкреслюе той факт, що справжня поширенкть MODY в свт невiдомa, осктьки майже всi дослiдження Грунтувались на включены пацкн^в iз сiмейним анамнезом ЦД.
Осктьки генетичне тестування з часом стае дешевшим i доступышим, розширення критерпв для тестування на MODY (наприклад, включення пацктчв з ожиршням та без анамнезу амейного дiaбету) може значно пщвищити щентифка^ю пaцiентiв з моногенним дiaбетом.
Переваги для пащетчв з пiдтвердженим MODY завдяки застосуванню вГдповГдного патогенетич-ного лкування та вГдмовГ вГд ш'екцш ГнсулГну
полягають у полiпшеннi якосп Ух життя, зниженнi рiвня глюкози в KpoBi покращеннi глiкемiчного контролю та iH. Тому впровадження генетичноУ дiагностики на MODY е надважливою для подальшого зниження ризику дiабетичниx ускладнень та державних витрат на л^ування пацiентiв i3 ЦД.
висновки
1. Поширеысть MODY в УкраУы е недостатньо дослiдженою внаслiдок, по-перше, недостатньо!' обiзнаностi ендокринологiв щодо цього виду ЦД, по-друге, вщсутносп державного фшансування для проведення первинного скриншгу на дiабет-асоцiйованi антитiла хворих i3 вперше дiагностованим ЦД (в умовах низькоУ фшансовоУ спроможностi хворих для проведення цього дослщження).
2. Впровадження нацюнального скриынгу на дiабет-асоцiйованi антитта хворих пiд час маыфестацп ЦД та молекулярно-генетичного тестування вщповщних па^ен^в дозволить встановити справжню поширенiсть MODY в УкраУы, зменшити витрати на закутвлю препаратiв iнсулiну або шших цукрознижувальних засобiв, якi не вщповщають необxiднiй для цих пацiентiв патогенетичнш терапм протягом всього Ух життя, зменшити ризик виникнення гострих i хроычних iнвалiдизуючиx ускладнень ЦД та витрат на Ух л^ування тощо.
3. Генетичне тестування виявило що мутацП' в генах HNF1A/HNF4A були найчаспшими у пацiентiв з MODY в УкраУнк Призначення препаратiв сульфонтсечовини суттево покращило глiкемiчний контроль цих па^ен^в.
Подяка
Це дослiдження було здшснене завдяки пiдтримцi Мiнiстерства Охорони здоров'я ЧеськоУ Республiки (Ministry of Health, Czech Republic - conceptual development of research organization, Motol University Hospital, Prague, Czech Republic 00064203). Окрема подяка Мiжнародному благодшному фонду УкраУна та Даыя / «Допоможемо хворим дiтям» (Hjœlp syge born).
Автори гарантують eidcymHicmb конфлкту Штереав та власноУ ф'тансово)'зацiкавленосmi при виконанн роботи та написанн статтi..
ЛITEPATУPA/REFERENCES
1. Zelinska NB, Rudenko NG. [Statistics of pediatric endocrinology in Ukraine: summary of 2016]. Ukrainskyi zhurnal dytiachoi endokrynolohii. 2017;
(2): 5-17. [Ukrainian].
2. Globa E, Zelinska N, Mackay D, Temple K, Houghton J, Hattersley AT, Flanagan SE and Ellard S. Neonatal diabetes in Ukraine: incidence, genetics, clinical phenotype and treatment. J Pediatr Endocrinol Metab. 2015; 28 (11-12): 1279-1286.
3. Lebl J, PruhovaS, Dusatkova P, et al. Does continuous targeted medical education increase the rate of referrals for genetic testing for MODY? The Czech experience. Pediatric Diabetes. 2012; 13 (S.17): 32.
4. Fendler W, Borowiec M, Baranowska-Zazwiecka A, et al. Prevalence of monogenic diabetes amongst Polish children after a nationwide genetic screening campaign. Diabetologia. 2012; 55: 2631-2635.
5. Frayling TM, Evans JC, Bulman MP, et al. Beta-cell genes and diabetes: molecular and clinical characterization of mutations in transcription factors. Diabetes. 2001;50 (Suppl 1): S94-S100.
6. Lenderman H. Is maturity-onset diabetes at young age (MODY) more common in Europe than previously assumed? Lancet. 1995; 345: 648.
7. Shields BM, Hicks S, Shepherd MH, Colclough K, Hattersley AT, Ellard S. Maturity-onset diabetes of the young (MODY): how many cases are we missing? Diabetologia. 2010; 53: 2504-2508.
8. Shields BM, McDonald TJ, Ellard S, Campbell MJ, Hyde C, Hattersley AT. The development and validation of a clinical prediction model to determine the probability of MODY in patients with young-onset diabetes. Diabetologia. 2012; 55(5): 1265-1272.
9. Pearson E, Starkey BJ, Powell RJ, Gribble F, Clark PM, Hattersley AT. Genetic cause of hyperglycaemia and response to treatment in diabetes. Lancet. 2003 Oct 18; 362(9392): 1275-1281.
10.Ellard S, Bellanne-Chantelot C, Hattersley A. Best practice guidelines for the molecular genetic diagnosis of maturity-onset diabetes of the young. Diabetologia. 2008 Apr; 51(4): 546-553.
11 .IDF/ISPAD 2011 Global Guideline for diabetes in childhood and adolescence. [Internet]. Available from: https://www.ispad.org/?page=IDFISPAD2011
12. Winter W,NakamuraM,HouseD. Monogenic diabetes mellitus in youth. The MODY syndromes. Endocrinol Metab Clin North Am. 1999; 28(4): 765-785.
13.Edghill E, Minton J, Groves C, et al. Sequencing of candidate genes selected by beta cell experts in Monogenic Diabetes of unknown aetiology. J Pancreas (Online). 2010; 11(1): 14-17.
14.Naylor R, Greeley SAW, Bell G, Philipson L. Genetics and pathophysiology of neonatal diabetes mellitus. J Diabetes Investig. 2011; 2(3): 158-169.
15.Cockburn BN, Bermano G, Boodram LL, et al. Insulin promoter factor-1 mutations and diabetes in Trinidad: identification of a novel diabetes-associated mutation (E224K) in an IndoTrinidadian family. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89: 971-978.
16.Stoffers D, Ferrer J, Clarke W, Habener J. Early-onset diabetes mellitus (MODY4) linked to IPF1. Nat Genet. 1997; 17: 138-139.
17.Kristinsson SY, Thorolfsdottir ET, Talseth B, et al. MODY in Iceland is associated with mutations in HNF-1alpha and a novel mutation in NeuroD1. Diabetologia. 2001; 44: 2098-2103.
18.Malecki MT, Jhala U, Antonellis A, et al. Mutations in NEUROD1 are associated with the development of type 2 diabetes mellitus. Nat Genet. 1999; 23: 323328.
19.Raeder H, Johansson S, Holm PI, et al. Mutations in the CEL VNTR cause a syndrome of diabetes and pancreatic exocrine dysfunction. Nat Genet. 2006; 38: 54-62.
20.Dusatkova L, Dusatkova P, Vosahlo J, Vesela K, Cinek O, LeblJ, PruhovaS. Frameshift mutations in the insulin gene leading to prolonged molecule of insulin in two families with Maturity-Onset Diabetes of the Young. European Journal of Medical Genetics. 2015; 58: 230-234.
21.Gardner D, Tai E. Clinical features and treatment of maturity onset diabetes of the young (MODY). Diabetes Metab Syndr Obes. 2012; 5: 101-108.
22.Barrio R, Bellanné-Chantelot C, Moreno J. Nine novel mutations in maturity-onset diabetes of the young (MODY) candidate genes in 22 Spanish families. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87(6): 2532-2539.
23.Borowiec M, Antosik K, Fendler W, Deja G, Jarosz-Chobot P, et al. Specific clinical pattern for glucokinase gene mutations in MODY families. Pediatric Diabetes. 2010; 11 (S.14): 31.
24.Colclough K, Bellanne-Chantelot C, Saint-Martin C, Flanagan S, Ellard S. Mutations in the genes encoding the transcription factors Hepatocyte Nuclear Factor 1 alpha (HNF1A) and 4 alpha (HNF4A) in Maturity-Onset Diabetes of the Young (MODY) and hyperinsulinaemic hypoglycaemia. Hum Mutat. 2013; 34(5): 669-685.
25.Heiervang E, Folling I, Sovik O, et al. Maturity-onset diabetes of the young. Studies in a Norwegian family. Acta Paediatr Scand. 1989; 78(1): 74-80.
26.Sovik O, Njolstad P, Folling I, Sagen J, Cockburn B, Bell G. Hyperexcitability to sulphonylurea in MODY3. Diabetologia. 1998; 41(5): 607-608.
27. Pearson E, Liddell W, Shepherd M, Corrall R, Hattersley A. Sensitivity to sulphonylureas in patients with hepatocyte nuclear factor-lalpha gene mutations: evidence for pharmacogenetics in diabetes. Diabet Med. 2000; 17(7): 543-545.
28.Timsit J, Bellanné-Chantelot C, Dubois-Laforgue D, Velho G. Diagnosis and management of maturity-onset diabetes of the young. Treat Endocrinol. 2005; 4(1): 9-18.
29.Isomaa B, Henricsson M, Lehto M, et al. Chronic diabetic complications in patients with MODY3 diabetes. Diabetologia. 1998; 41(4): 467-473.
30.Steele A, Shields B, Shepherd M, Ellard S, Hattersley A, Pearson E. Increased all-cause and cardiovascular mortality in monogenic diabetes as a result of mutations in the HNF1A gene. Diabet Med. 2010; 27(2): 157-161.
31.Pearson E, Pruhova S, Tack C, et al. Molecular genetics and phenotypic characteristics of MODY caused by hepatocyte nuclear factor 4 alpha mutations in a large European collection. Diabetologia. 2005; 48(5): 878-885.
32.Fajans S, Brown M. Administration of sulfonylureas can increase glucose-induced insulin secretion for decades in patients with maturity-onset diabetes of the young. Diabetes Care. 1993; 16(9): 1254-1261.
33.Iwasaki N, Ogata M, Tomonaga O, et al. Liver and kidney function in Japanese patients with maturity-onset diabetes of the young. Diabetes Care. 1998; 21(12): 2144-2148.
34.Montoli A, Colussi G, Massa O, et al. Renal cysts and diabetes syndrome linked to mutations of the hepatocyte nuclear factor-1 beta gene: description of a new family with associated liver involvement. Am J Kidney Dis. 2002; 40(2): 397-402.
35.Bellanne-Chantelot C, Chauveau D, Gautier J, et al. Clinical spectrum associated with hepatocyte nuclear factor-1 beta mutations. Ann Intern Med. 2004; 6140(7): S. 510-517.
36.Besser R, Shepherd M, McDonald T, et al. Urinary C-Peptide creatinine ratio is a practical outpatient tool for identifying Hepatocyte Nuclear Factor 1-a/ Hepatocyte Nuclear Factor 4-a Maturity-Onset Diabetes of the Young from long-duration type 1 diabetes. Diabetes Care. 2011; 34(2): 286-291.
37.Stanik J, Dusatkova P, Cinek O, Valentinova L, Huckova M, et al. De novo mutations of GCK, HNF1A and HNF4A may be more frequent in MODY than previously assumed. Diabetologia. 2014; 57: 480484.
38.Ellard S, Lango Allen H, De Franco E, Flanagan S, et al. Improved genetic testing for monogenic diabetes using targeted next-generation sequencing. Diabetologia 2013; 56: 1958-1963.
39.Haliloglu B, Hysenaj G, Atay Z, Guran T, Abali S, et al. GCK gene mutations are a common cause of childhood-onset MODY (maturity-onset diabetes of the young) in Turkey. Clinical Endocrinology. 2016; 85: 393-399.
40.Almeida S, Garcia I, Barreda A, Munoz O, Nunez A, et al. Prevalence of GCK and HNF1A mutations in a cohort of Spanish children diagnosed with monogenic diabetes. Pediatric Diabetes. 2013; 14 (Suppl.18): 133-134.
41.Schober E, Rami B, Grabert M, et al. Phenotypical aspects of maturity-onset diabetes of the young (MODY diabetes) in comparison with type 2 diabetes mellitus (T2DM) in children and adolescents: experience from a large multicentre database. Diabet Med J Br Diabet Assoc. 2009; 26: 466-473. 42.Pihoker C, Gilliam LK, Ellard S, Dabelea D, Davis C, et al. Prevalence, Characteristics and Clinical Diagnosis of Maturity Onset Diabetes of the Young Due to Mutations in HNF1A, HNF4A, and Glucokinase: Results from the SEARCH for Diabetes in Youth. J Clin Endocrinol Metab. 2013; 8(10): 4055-4062.
РЕЗЮМЕ
Моногенний дiабет в Украшк гени, фенотип, лшування
€.В. Глоба, Н.Б. Зелнська, i.fö. Шевченко
Актуальшсть проблеми. Дiабет дорослого типу у молодих (MODY) раыше не вивчався в УкраТнк Ми дослщили генетичну етюлопю у вибранш когорт па^етчв з цукровим дiабетом (ЦД), вк яких на момент дiагностування ЦД був вщ 9 мкящв до 25 роюв, а також у члеыв Ух амей.
Мaтерiaли та методи. Генетичне тестування найбтьш поширених геыв MODY (GCK, HNF1A, HNF4A, HNF1B та INS) було здшснено для 48 амей (51 хворий) за допомогою Sanger секвенування або таргетного секвенування наступного поколшня (tNGS).
Результати. Генетичний дiагноз MODY було пщтверджено у 24/51 хворих з 21/48 амей (44%). HNF1A та HNF4A MODY були найбтьш поширеними варiантами та склали 11/24 випадюв MODY (46%). Десять па^етчв з HNF1A/HNF4A та ABCC8 MODY та
незадовтьним глiкемiчним контролем були устшно переведем на препарати сульфонтсечовини. Середнш рiвень HbA1c знизився з 7,9% [7,5-8,4] до 6,3% [5,9-6,7] через 3 мкящ пкля переводу (р=0,0001).
Висновки. Генетичне тестування виявило, що у пафенпв з MODY в УкраМ найчаспшими були мутацп в ген HNF1A/HNF4A. Перехщ на препарати сульфонтсечовини суттево покращив глiкемiчний контроль цих пафенпв.
Kлючовi слова: MODY, моногенний дiaбет, сульфонтсечовина, л^ування, Укра'на.
РЕЗЮМЕ
Моногенный диабет в Украине: гены, фенотип, лечение
Е.В. Глоба, Н.Б. Зелинская, И.Ю. Шевченко
Актуальность проблемы. Диабет взрослого типа у молодых (MODY) раньше не изучался в Украине. Ми исследовали генетическую этиологию в выбранной когорте пациентов с сахарным диабетом (СД), возраст которых на момент диагностирования СД был от 9 месяцев до 25 лет, а также у членов их семей.
Материалы и методы. Генетическое тестирование наиболее распространенных генов MODY (GCK, HNF1A, HNF4A, HNF1B и INS) было проведено для 48 семей (51 пациент) при помощи Sanger секвенирования или таргетного секвенирования следующего поколения (tNGS).
Результаты. Генетический диагноз MODY был подтвержден у 24/51 больных из 21/48 семей (44%). HNF1A и HNF4A MODY были наиболее распространенными вариантами и составляли 11/24 случаев MODY (46%). Десять пациентов с HNF1A/ HNF4A и ABCC8 MODY и неудовлетворительным гликемическим контролем были успешно переведены на препараты сульфонилмочевины. Средний уровень HbA1c снизился с 7,9% [7,5-8,4] до 6,3% [5,9-6,7] через 3 месяца после перевода (р=0,0001).
Выводы. Генетическое тестирование выявило, что у пациентов с MODY в Украине самыми частыми были мутации в гене HNF1A/HNF4A. Переход на препараты сульфонилмочевины существенно улучшил гликемический контроль этих пациентов.
Ключевые слова: MODY, моногенный диабет, сульфонилмочевина, лечение, Украина.
SUMMARY
MODY in Ukraine: genes, clinical phenotypes and treatment
Globa E, Zelinska N, Shevchenko I
Background. Maturity-Onset Diabetes of the Young (MODY) has not been previously studied in Ukraine. We investigated the genetic etiology in a selected cohort of patients with diabetes diagnosed before 25 years of age, and in their family members.
Methods. Genetic testing of the most prevalent MODY genes (GCK, HNF1A, HNF4A, HNF1B and INS) was undertaken for 48 families (51 affected individuals) by Sanger or targeted next generation sequencing.
Results. A genetic diagnosis of MODY was made in 24/51 affected individuals from 21/48 families (44%).
HNF1A and HNF4A MODY were the most common subtypes, accounting for 11/24 of MODY cases. Ten patients with HNF1A/ HNF4A and ABCC8 MODY and inadequate glycemic control were successfully transferred to sulfonylureas. Median HbA1c decreased from 7,9% [7,5-8,4] to 6,3% [5,9-6,7] 3 months after transfer (p=0,0001).
Conclusions. Genetic testing identified pathogenic HNF1A and HNF4A variants as the most common cause of MODY in Ukraine. Transfer to sulfonylureas substantially improved the glycemic control of these patients.
Key words: MODY, monogenic diabetes, sulfonylurea, treatment, Ukraine.
flama HadxodweHHa do pedaKuiï 17.07.2017 p. KniHNHa eHflOKpMHOflorïfl Ta eHflOKpMHHa xipypria 3 (59) 2017
