Клиническая и молекулярно-генетическая характеристика случаев mody1-3 в российской Федерации, выявленных по результатам ngs

Зубкова Наталья Анатольевна; Гиоева Олеся Анатольевна; Тихонович Юлия Викторовная; Петров Василий Михайлович; Васильев Евгений Витальевич; Тимофеев Алексей Валентинович; Тюльпаков Анатолий Николаевич

Клиническая и молекулярно-генетическая характеристика случаев MODY1—3 в Российской Федерации, выявленных по результатам NGS

1ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России, Москва, Россия; 2ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет), Москва, Россия

Цель исследования — изучить клинические и молекулярно-генетические характеристики наиболее частых подтипов MODY (1—3), выявленных с помощью NGS.

Материал и методы. В исследование включены 312 пациентов (162 мальчика, 150 девочек) в возрасте от 3 мес до 25 лет с подозрением на MODY. Критерии включения: нарушения углеводного обмена различной степени выраженности, отрицательный титр аутоантител к ICA, IA2 и GAD, сохранная секреция эндогенного инсулина. Для молекулярно-генетиче-ского исследования использована технология NGS. Применялась авторская панель праймеров (Custom DNA Panel) для мультиплексной ПЦР и секвенирования с использованием технологии Ion Ampliseq. Авторская панель «Сахарный диабет» включала 28 генов (13 генов-кандидатов MODY и другие гены, ассоциированные с сахарным диабетом). Неописанные ранее несинонимичные мутации считались «вероятно патогенными» при частоте минорного аллеля менее 0,1% и «патогенными» при оценке по базе данных ANNOVAR.

Результаты. У 178 (57,1%) пробандов выявлены мутации в генах-кандидатах MODY. Из них в гене GCK выявлено 99 мутаций у 129 (41,4%) пробандов и 77 родственников, в гене HNF1A — 20 мутаций у 19 (6,1%) пробандов и 14 родственников, в гене HNF4A — 8 мутаций у 9 (2,9%) пробандов и 3 родственников. Все мутации выявлены в гетерозиготном положении. Подтип MODY1 описан в РФ впервые.

Выводы. В российской популяции преобладает подтип MODY2. Только для MODY2 характерна типичная клиническая картина. Метод NGS является высокоэффективным в диагностике MODY.

Ключевые слова: MODY, NGS, GCK, HNF1A, HNF4A, гестационный сахарный диабет.

Clinical and molecular genetic characteristics of MODY1—3 cases in the Russian Federation as shown by NGS

1Endocrinology Research Centre, Moscow, Russia; 2|.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, Russia

Objective — the research was aimed at studying clinical and molecular genetic characteristics of the most common subtypes of MODY (1—3) detected by NGS.

Material and methods. The study included 312 patients (162 boys and 150 girls) aged 3 months to 25 years with suspected MODY. Inclusion criteria were as follows: carbohydrate metabolism disorders of varying severity, negative titer of ICA, IA2, and GAD autoantibodies, preserved secretion of endogenous insulin. NGS technique was used for molecular genetic studies. Custom DNA Panel was used for the multiplex PCR and sequencing using the Ion Ampliseq technique. Custom Diabetes Panel included 28 genes (13 MODY candidates genes and other diabetes-associated genes). Non-synonymous mutations that were not previously described were rated as «probably pathogenic» if they had minor allele frequency of <0.1% and «pathogenic» when assessed against the ANNOVAR database.

Results. Mutations in MODY candidate genes were detected in 178 (57.1%) probands. Of these, 99 mutations in GCK99 gene were found in 129 (41.4%) probands and 77 relatives, 20 mutations in HNF1A gene were found in 19 (6.1%) probands and 14 relatives, 8 mutations in HNF4A gene — in 9 (2.9%) probands and 3 relatives. All detected mutations were heterozygous. MODY1 subtype was not previously described in the Russian Federation.

Conclusions. The Russian population is dominated by MODY2 subtype. Only MODY2 is characterized by typical clinical presentation. NGS is a highly effective method in the diagnosis of MODY.

Keywords: MODY, NGS, GCK, HNF1A, HNF4A, gestational diabetes mellitus.

Список сокращений

СД — сахарный диабет

NGS — секвенирование нового поколения

ПЖ — поджелудочная железа

НУО — нарушения углеводного обмена

ПГН — пограничная гипергликемия натощак

HbAlc — гликированный гемоглобин

ПГТТ — пероральный глюкозотолерантный тест

ИР — инсулинорезистентность

НТГ — нарушенная толерантность к глюкозе

МГИ — молекулярно-генетическое исследование

ИТ — инсулинотерапия

СМ — сульфонилмочевина

НГ — нормогликемия

ГСД — гестационный сахарный диабет

ГУ — глюкозурия

ДПН — дистальная полинейропатия МФ — метформин

ПССТ — пероральная сахароснижающая терапия СПКЯ — синдром поликистозных яичников

Проблемы эндокринологии 2017;63(6):369-378 Problems of Endocrinology 2017;63(6):369-378

Среди моногенных форм сахарного диабета (СД) лидирующее место занимает тип MODY, выявляемый в 2—5% всех случаев СД. MODY (maturity-onset diabetes of the young, «диабет взрослого типа у молодых») — гетерогенная группа заболеваний, обусловленная мутациями генов, приводящими к дисфункции ß-клеток поджелудочной железы (ПЖ). MODY характеризуется аутосомно-доминантным типом наследования, манифестацией в молодом возрасте и мягким течением. Впервые этот термин использовали R. Tattersall [1] в 1975 г. для определения наследственного непрогрессирующего или малопрогрессирующего инсулиннезависимого СД у молодых лиц [1,2]. Первый ген-кандидат MODY (GCK) был верифицирован в 1992 г. [3]. К настоящему времени известно 13 генов-кандидатов (HNF4A, GCK, HNF1A, PDX1, HNF1B, NEUROD1, KLF11, CEL, PAX4, INS, BLK, ABCC8, KCNJ11) и, соответственно, 13 подтипов MODY. Наиболее частыми во всех проведенных в мире исследованиях являются подтипы 1—3, однако их встречаемость в разных странах различна. Так, среди итальянских [4] и польских семей [5] преобладает MODY2; MODY3 чаще выявляется среди английских [6] и американских семей [7], составляя около 50—55% всех подтипов MODY. MODY1 занимает третье место по частоте встречаемости во всех проведенных исследованиях.

Распространенность MODY и его различных подтипов в нашей стране к настоящему времени неизвестна. Впервые в России литературный обзор, посвященный MODY, был опубликован в 2000 г. И.И. Дедовым и соавт. [8]. К настоящему времени в стране опубликован ряд описаний наиболее частых подтипов MODY (2 и 3) [9—14].

«Золотым стандартом» диагностики MODY является молекулярно-генетическое исследование (МГИ). Во всех отечественных работах для МГИ применялась методика прямого секвенирования. В настоящее время во всем мире активно используется технология секвенирования нового поколения (NGS), значительно упрощающая генетическую верификацию моногенных заболеваний. Эта технология позволяет одновременно анализировать несколько генов-кандидатов. Проведено несколько исследований структуры MODY с использованием данной технологии [15—19]. Мы впервые в отечественной практике использовали NGS для генетической диагностики наследственных нарушений углеводного обмена (НУО), что позволило обнаружить в стране редкий вариант СД — MODY6 [20], а также случаи MODY с дигенным и олигогенным наследованием [21]. В данной работе приведены клинические и молекулярно-генетические характеристики пациентов с наиболее распространенными подтипами MODY (1—3), выявленными с помощью NGS.

41,4

6Д

MODY2 MÛOY3 MODY1

Рис. 1. Частота встречаемости MODY 1—3 среди всех форм MODY в российской популяции по результатам NGS.

Цель исследования — изучить клинические и молекулярно-генетические характеристики наиболее частых подтипов MODY (1—3), выявленных с помощью NGS.

Материал и методы

МГИ проведено 312 пациентам (162 мальчика, 150 девочек) в возрасте от 3 мес до 25 лет и 93 родственникам обследованных детей (МГИ родственников выполнено методом Сэнгера). МГИ матерей проведено за счет средств гранта РНФ (проект №1615-10408). Медиана возраста пациентов на момент проведения исследования составила 10,9 года. Критерии включения: НУО различной степени выраженности, отрицательный титр аутоантител к ICA, IA2, и к GAD, сохранная секреция эндогенного инсулина. МГИ проведено с помощью технологии NGS. Методика высокопроизводительного параллельного секвенирования подробно описана ранее [20]. Все выявленные мутации подтверждены методом Сэнгера.

Результаты

У 178 (57,1%) пробандов выявлены мутации в генах-кандидатах MODY. Из них в гене GCK выявлено 99 мутаций у 129 (41,4%) пробандов, 10 сибсов, 57 родителей, 7 человек 2-й степени родства, 2 человек 3-й степени родства, 1 человек 4-й степени родства; в гене HNF1A выявлено 20 мутаций у 19 (6,1%) пробандов, 10 родителей, 3 человек 3-й степени родства, 1 человек 4-й степени родства; в гене HNF4A — 8 мутаций у 9 (2,9%) пробандов, 1 сибса, 2 родителей (рис. 1). Все мутации найдены в гетерозиготном состоянии.

Мутации в гене GCK (MODY2)

В гене GCK выявлено 99 мутаций у 129 пробандов (41,4%); из них 37 новых (табл. 1). Среди послед-

Таблица 1. Спектр новых мутаций в гене ССК (MODY2)

Нуклеотидная замена Аминокислотная замена Тип мутации Экзон/ N Интрон

0.85О>Т р.Б29У Миссенс Экзон 2 1

с.110Т>С р.М37Т Миссенс Экзон 2 1

с.115_1Ше1ААО р.К39ае1 Делеция без сдвига рамки считывания Экзон 2 2

с.шаею p.R46SfsX10 Делеция со сдвигом рамки считывания Экзон 2 1

с.171С>А р.М571 Миссенс Экзон 2 1

с.3Ше1А p.Q106RfsX10 Делеция со сдвигом рамки считывания Экзон 3 1

с.424А>Т р.К142Х Нонсенс Экзон 4 1

с.434С>Т р.Р145Ь Миссенс Экзон 4 2

с.452_4ае1ССТ p.S151de1 Делеция без сдвига рамки считывания Экзон 4 2

с.475А>Т р.1159Б Миссенс Экзон 4 1

с.4780>Т р.Б160У Миссенс Экзон 4 1

с.479А>6 р.Б1600 Миссенс Экзон 4 1

с.488Т>А р.1163К Миссенс Экзон 5 1

с.488Т>6 p.I163S Миссенс Экзон 5 1

с.574А>6 p.R192G Миссенс Экзон 5 1

с.5090>С р.0170А Миссенс Экзон 5 1

с.542Т>А р.У181Б Миссенс Экзон 5 1

с.632Т>А р.121Ш Миссенс Экзон 6 1

с.674Т>С р.1225Т Миссенс Экзон 6 2

с.725А>6 p.E242G Миссенс Экзон 6 1

с.6890>А р.С230У Миссенс Экзон 7 1

с.850 8511п8ТааТааАсаАОАасТ p.P248insLVDESSANP Инсерция без сдвига рамки считывания Экзон 7 1

СТОСАААСС

с.767А>6 p.E256G Миссенс Экзон 7 3

с.77Ю>А p.W257X Нонсенс Экзон 7 1

с.7950>С p.E265D Миссенс Экзон 7 1

с.8840>Т p.G295V Миссенс Экзон 8 1

с.946С>Т p.L316F Миссенс Экзон 8 1

с.10190>А p.S340N Миссенс Экзон 8 2

с.1024ае1А p.T342RfsX11 Делеция со сдвигом рамки считывания Экзон 8 1

с.1019+2_31п§0 — Мутация сайта сплайсинга Интрон 8 1

с.1154_11551п§аСТааСааа p.S383_A384insAGL Инсерция без сдвига рамки считывания Экзон 9 1

с.1130_1138аеЮСТСТаСаС p.R377_A379de1 Делеция без сдвига рамки считывания Экзон 9 1

с.1142Т>А р.М381К Миссенс Экзон 9 1

с.01154А p.G385E Миссенс Экзон 9 1

с.11200>Т p.V374L Миссенс Экзон 9 1

с.1346С>А р.А449Е Миссенс Экзон 10 1

с.13970>С p.X466S Нонстоп Экзон 10 1

Примечание. п — число пробандов с данной мутацией.

них 6 выявлены у неродственных пробандов. Из 62 ранее описанных мутаций чаще встречались мис-сенс-мутации р^150У, р.С213Я (п=5), р.Е256К, Р.0258С (п=4), p.R191W, р.У273К (п=3) и p.L20R, р.0808, р.Е157К, рХ185У, p.R186L, р.С382Я (п=2). У одного пациента выявлены две мутации в гене ОСК — новая (р.Е265Б) и ранее описанная (р.С213Я). Помимо миссенс-мутаций (п=80; 80,8%); найдены делеции со сдвигом (п=4) и без сдвига рамки считывания (п=3), мутации сайта сплайсинга (п=5), нонсенс-мутации (п=4), инсерции без сдвига рамки считывания (п=2) и одна мутация с изменением стоп-кодона (р.Х4468). Наиболее часто мутации были локализованы в экзонах 7 (п=18), 9 (п=13), 5

(п=13), 2 (п=11), 4 (п=11) и 8 (п=9). В экзонах 1, 11 и 12 мутации не обнаружены.

Клиническая характеристика

Среди пациентов преобладали мальчики (62,8%). При рождении медиана массы тела составляла 3149 г, роста — 50,7 см. Медиана возраста выявления НУО составила 7,0 лет (0,1; 17,1). У 79 (61,2%) пациентов диагностика носила случайный характер, у 42 (32,6%) — СД выявлен активно в связи с отягощенной по НУО наследственностью, а у 8 (6,2%) пробандов в дебюте отмечались клинические проявления СД (полиурия, полидипсия). У 8 (6,2%) пациентов в дебюте имела место избыточная масса

Таблица 2. Показатели ПГТТ у пациентов с MODY2

Показатель 0 мин 30 мин 60 мин 90 мин 120 мин

Глюкоза, ммоль/л С-пептид, нг/мл Инсулин, мкМЕ/мл 6,6 (4,2; 9,2) 1,3 (0,2; 5,6) 4,83 (0,29; 76,94) 10,7 (6,0; 14,4) 4,9 (2,9; 6,3) 40,1 (6,6; 73,42) 10,1 (6,0; 15,1) 5,1 (1,29; 8,5) 32,3 (3,0; 77,1) 9,9 (6,5; 14,6) 5,2 (3,2; 6,3) 36,1 (7,9; 74,7) 8,5 (5,07; 13,5) 5,0 (1,5; 11,2) 25,1 (4,1; 76,8)

тела ИМТ +1,5±1,9), 2 (1,6%) пациента страдали ожирением ИМТ +2,68 и +2,32). Медиана гликемии натощак при манифестации диабета составила 6,9 ммоль/л (5,7; 9,2; в ряде случаев определялась глюкоза в капиллярной крови, норма менее 5,6 ммоль/л). Только в 3 (2,3%) случаях не отмечалось пограничной гипергликемии натощак (ПГН), но базальная нормогликемия (НГ) определялась на фоне повышенного уровня НЬА1с; эти пациенты проходили обследование в связи с отягощенной наследственностью по НУО. Медиана уровня НЬА1с при манифестации составила 6,4% (4,8; 8,2), при этом в 13 (10,1%) случаях уровень НЬА1с был менее 6,0%. У 4 (3,1%) пациентов в дебюте выявлена глюкозурия (ГУ). Ни у одного пациента в дебюте не отмечался кетоацидоз. Инсулинотера-пия (ИТ) назначена 10 (7,7%) пациентам в дозе 0,2 ед/кг/сут (0,07; 0,4), метформин (МФ) - 13 (10,1%) пациентам в дозе 500—2000 мг/сут, остальным пациентам (82,2%) рекомендована диета. МФ рекомендовался в основном пациентам с избыточной массой тела и ожирением на момент выявления НУО. Данные стандартного перорального глюкозо-толерантного теста (ПГТТ) при постановке диагноза представлены в табл. 2. У 29 (22,5%) пациентов концентрация глюкозы через 2 ч была в пределах нормы, у 4 (3,1%) — достигала диабетического уровня (11,9—13,5 ммоль/л). Чаще всего (я=96; 74,4%) диагностировалась нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ).

У 2 пациентов, НУО которых диагностированы на фоне ожирения, в дебюте отмечалась инсулино-резистентность (ИР) (индекс НОМА 25,3 и 10,3, норма менее 3,2). Обоим пациентам установлен диагноз СД 2-го типа (СД2). Пациенту с высокой ИР (индекс НОМА 25,3) назначен МФ в дозе 1300 мг/сут, другому рекомендовано соблюдение диеты. Через 6 мес у обоих пациентов отмечена нормализация массы тела, но уменьшение ИР (индекс НОМА 8,66) зарегистрировано лишь у пациента, получавшего МФ. Второму пациенту после повторного исследования также был рекомендован прием МФ, на фоне чего индекс НОМА через 6 мес снизился до 5,36.

На момент МГИ медиана возраста пациентов составила 10,6 года (0,11; 18,2), длительность заболевания 3,0 года (0,1; 13). Медиана уровня НЬА1с составила 6,4% (4,5; 7,7) и не отличалась от показателя, зафиксированного при выявлении НУО. После

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

молекулярно-генетического подтверждения мутации в гене ОСК всем пациентам отменена терапия и рекомендовано соблюдение диеты.

Семейный анамнез

В 110 (85,3%) семьях имела место отягощенная по НУО наследственность: в 73 (56,6%) семьях — по линии матери, в 36 (27,9%) — по линии отца. В 20 (15,5%) случаях наследственность не была отягощена, либо данные были недоступны. В большинстве случаев обследование родственников было активно инициировано после выявления НУО у ребенка. По результатам исследования по Сэнгеру, аналогичные мутации найдены у 10 сибсов, 57 родителей, 7 человек 2-й степени родства, 2 человек 3-й степени родства, 1 человек 4-й степени родства, каждый из которых имел НУО. У 28 матерей в анамнезе имел место гестационный СД (ГСД).

Мутации в гене ШПА (MODY3)

В гене НЫ¥1Л (МОБУ3) обнаружено 20 мутаций у 19 (6,1%) пробандов (табл. 3). В 1 случае пробанд, родитель и 4 родственника имели 2 мутации в гене НЛЛЛ. Из выявленных мутаций 3 ранее не были описаны: 2 миссенс-мутации (с.508С>0 р^170Е, с.1813А>С р.К605Н) и 1 дупликация со сдвигом рамки считывания (с.1012ёир0 р.0339ШзХ80). Наиболее часто мутации располагались в экзоне 4 (я=6). Мутации в экзонах 7, 8 и 9 не обнаружены.

Клиническая характеристика

Среди пациентов преобладали девочки (78,9%.) При рождении медиана массы тела составила 3234 г, роста — 51,9 см. Медиана возраста выявления НУО среди пробандов составила 10,6 года (0,1; 15). У 11 (57,8%) пациентов диагностика носила случайный характер при обследовании по поводу другого заболевания (в 2 случаях по поводу ожирения) или при диспансеризации, у 4 (21,1%) — СД выявлен активно в связи с отягощенной по НУО наследственностью, у 4 (21,1%) детей отмечалась клиническая картина СД (полиурия, полидипсия). В дебюте заболевания ГУ имела место у 11 (57,9%) пациентов, причем у 6 из них на фоне НГ, что послужило поводом для дальнейшего обследования. У 3 детей в анамнезе в течение длительного времени (1—5 лет) периодически фиксировалась ГУ, которая расценивалась как транзиторная, и специфическое обследование не проводилось. У 3 (15,8%) пациентов с классиче-

Таблица 3. Спектр выявленных мутаций в гене ИЫЕ1А (MODY 3)

Нуклеотидная замена Аминокислотная замена Тип мутации Экзон Н/О n

c.51delC p.E18SfsX4 Делеция со сдвигом рамки считывания Экзон 1 О 1

c.391C>T p.R131W Миссенс Экзон 2 О 1

c.476G>A p.R159Q Миссенс Экзон 2 О 1

c.508C>G p.Q170E; Миссенс Экзон 2 Н 1

c.512G>A p.R171Q Миссенс О

c.526+5G>A — Нарушение сплайсинга Экзон 2 О 1

c.607C>T P.R203C Миссенс Экзон 3 О

c.685C>T P.R229X Нонсенс Экзон 3 О 1

c.693G>A p.T231T Синонимичная мутация Экзон 3 О 1

(нарушение сплайсинга)

c.788G>A p.R263H Миссенс Экзон 4 О 1

c.798C>A p.N266K Миссенс Экзон 4 О 1

c.815G>A p.R272H Миссенс Экзон 4 О 1

c.824_826delAAG p.E275del Делеция без сдвига рамки считывания Экзон 4 О 1

c.862delG p.P291Q£X51 Делеция со сдвигом рамки считывания Экзон 4 О 1

c.865dupC p.G292RfsX25 Дупликация со сдвигом рамки считывания Экзон 4 О 1

c.1012dupG p.G339RfsX80 Дупликация со сдвигом рамки считывания Экзон 5 Н 1

c.1061C>T p.T354M Миссенс Экзон 5 О 1

c.1136_1137delCT p.P379RfsX39 Делеция со сдвигом рамки считывания Экзон 6 О 1

c.1137delT p.V380S/sX4 Делеция со сдвигом рамки считывания Экзон 6 О 1

c.1813A>C p.N605H Миссенс Экзон 10 Н 1

Примечание. п —число пробандов с мутацией; Н — новая мутация; О — ранее описанная мутация.

скими признаками СД и высокой гипергликемией в дебюте отмечался кетоз.

Медиана уровня гликемии при манифестации среди пациентов с клиникой СД (п=4) составила 19,5 ммоль/л (10; 33 ммоль/л), ИЪА1с — 10,5% (7,7; 12,4%). Среди пациентов, у которых СД диагностирован случайно, медиана уровня гликемии составила 10,7 ммоль/л (4,1; 18,5 ммоль/л), НЪА1с — 7,0% (5,1; 10,4%). В дебюте заболевания ИТ назначена 8 (42,1%) пациентам в дозе 0,6 ед/кг/сут (0,06; 3), из них наиболее высокие дозы (1,1 и 3 ед/кг/сут) отмечались у 2 детей младшего возраста, манифестировавших с типичной клинической картиной диабета и высокой гипергликемией; в динамике одному пациенту инсулин отменен в связи с гипоглике-миями. МФ в дозе 500—1000 мг/сут назначен 4 (21,1%) пациентам; диета рекомендована 7 (36,8%) пациентам.

В дебюте заболевания ПГТТ проведен 8 пациентам (табл. 4). Через 2 ч после углеводной нагрузки у 4 (21,1%) пациентов гликемия достигала диагностического уровня СД (>11,1 ммоль/л), в 1 (5,3%) случае диагностирована НТГ, в 3 (15,7%) определялась НГ. Из этой группы пациентов у 2 отмечалось ожирение (SDS ИМТ + 2,32 и +2,65), у одного избыточная масса тела (SDS ИМТ +1,85), однако лишь у 1 пациентки, не имеющей избытка массы тела, выявлена ИР (индекс Ма18Ма 0,75, норма более 2,5—3) и гиперинсулинемия (130,2 мкМЕ/мл). Эта пациентка проходила обследование по поводу синдрома поликистозных яичников (СПКЯ).

Таблица 4. Показатели ПГТТ 8 пациентов с MODY3 в дебюте заболевания

Показатель 0 мин 120 мин

Глюкоза, ммоль/л 6,73 (3,87; 12,6) 9,4 (4,9; 13,4)

С-пептид, нг/мл 1,7 (0,3; 3,9) 2,92 (2,3; 3,5)

Инсулин, мкМЕ/мл 7,4 (0,5; 15,1) 36,4 (1,48; 130,2)

При МГИ медиана возраста пациентов составила 12,7 года (0,9; 18), длительность заболевания — 2,3 года (0,2; 9). В динамике [2,6 л (0,6; 6 л)] ПГТТ проведен 9 пациентам на фоне отмены терапии. Данные представлены в табл. 5. Несмотря на сохранный уровень эндогенного инсулина, НГ через 2 ч фиксировалась лишь у 1 пациента, НТГ — у 3, а гипергликемия более 11,1 ммоль/л — у 5.

Таким образом, отмечено ухудшение показателей гликемического профиля в динамике, несмотря на сохранную секрецию инсулина (рис. 2).

К моменту проведения МГИ ИТ получали 9 пациентов в дозе 0,48 ед/кг/сут (0,2; 1,2), МФ в дозе 500—2000 мг/сут — 5 пациентов, без терапии находились 5 пациентов. После молекулярно-генетиче-ского подтверждения диагноза 7 пациентов, получавших ИТ, и 5 пациентов, получавших МФ, были успешно переведены на патогенетическую терапию препаратами сульфонилмочевины (СМ): 4 — на глибенкламид в дозе 5,25—7,5 мг/сут, 8 — на гликла-зид в дозе 30—60 мг/сут. ИТ продолжена у 2 пациентов с ранней диагностикой СД в связи с высокой по-

Рис. 2. Показатели гликемии в ходе ПГТТ у пациентов с MODY3 в дебюте заболевания и при динамическом наблюдении.

требностью в инсулине (1,1—1,2 ед/кг/сут) и низким уровнем эндогенного инсулина. На момент МГИ 5 пациентов не нуждались в лечении в связи с компенсацией СД.

Семейный анамнез

Наследственность по НУО была отягощена в 15 (78,9%) семьях: в 7 случаях в двух поколениях, в 5 случаях в трех, в 4 случаях в четырех поколениях. В 2 семьях наследственность не была отягощена, в 1 случае данные по наследственности были недоступны. У 5 (26,3%) матерей имел место ГСД, из них ИТ получали 3.

Аналогичные мутации найдены у 10 родителей, 3 человек 3-й степени родства, 1 человека 4-й степени родства.

Из данной группы пациентов интересным представляется пробанд 10 лет, у которого выявлены две мутации в гене НЫ¥1Л, одна из которых новая (с.508С>0 р^170Е). После постановки диагноза ИТ отменена и пациент успешно переведен на гли-клазид в дозе 60 мг/сут. Учитывая большую концентрацию СД в семье (мать, 6 сестер матери, бабушка, двоюродный брат), методом прямого секвенирова-ния был проведен поиск аналогичных мутаций у 5 членов семьи и у всех были найдены аналогичные мутации.

Мутации в гене НШ4А (MODY1)

В гене НЫЕ4Л (МОБУ1) выявлено 8 мутаций у 9 (2,9%) пробандов: 1 новая мутация сайта сплайсинга (с.50-3ёе!С) и 7 ранее описанных мутаций (табл. 6).

Мутация с.4390>А р.У1471 выявлена у 2 неродственных пробандов и одного родителя с НУО. Мутация, затрагивающая 5'-нетранслируемую область, помимо пробанда, выявлена у сибса и родителя, также имеющих НУО. Наиболее часто мутации обнаружены в экзоне 1 (я=3), а в экзонах 3 и с 6-го по 12-й мутации не обнаружены.

Клиническая характеристика

Среди пробандов преобладали девочки (77,8%). У 1 (10%) пациента при рождении отмечалась ма-кросомия (рост 62 см, масса тела 5600 г), остальные имели среднестатистические массо-ростовые показатели. Медиана возраста выявления НУО составила 11 лет (4,7; 18). Случайная диагностика имела место у 5 (55,6%) пациентов, у 2 (22,2%) — в дебюте отмечались клинические проявления СД, также у 2 (22,2%) — СД был выявлен активно в связи с отягощенной по НУО наследственностью. В дебюте заболевания в 1 случае гипергликемия (14 ммоль/л) была выявлена в течение дня на фоне клинических проявлений СД, в остальных случаях медиана гликемии натощак составляла 9,4 ммоль/л (6; 14), НЬА1с — 7,0% (6,3;8). ГУ имела место только у 3 (30%) пациентов с гликемией в дебюте в пределах 8,2—14 ммоль/л. СД выявлен на фоне ожирения ИМТ +2,2—2,8) у 3 (30%) пациентов (что изначально расценивалось как СД2) и на фоне избыточной массы тела — у 1 (11,1%). В дебюте заболевания ИТ по интенсифицированной схеме назначена 4 пациентам, только продленным инсулином — 1 пациенту [0,5 ед/кг/сут (0,1; 1)]. МФ в дозе 1000 мг/сут назначен 1 пациенту с ожирением, 3 пациентам рекомендовано соблюдение диеты. У пациента со стажем заболевания 7,9 года диагностирована дистальная диабетическая полинейро-патия (ДПН) через 3 года после выявления НУО, несмотря на удовлетворительную компенсацию СД (НЬА1с 6,4%).

Согласно данным ПГТТ, у 3 пациентов в дебюте заболевания имелись разные степени НУО: НГ (5— 4,9 ммоль/л), НТГ (4,6—8,4 ммоль/л) и СД (6,67— 11,85 ммоль/л).

Медиана возраста пациентов на момент проведения МГИ составила 13,8 года (8,2; 25,9), стаж заболевания — 2,9 года (0,3; 7,9).

В динамике [3,9 года (1,5; 7)] проанализированы данные ПГТТ 4 у пациентов, 3 из которых получали ИТ в дозе 0,2—0,3 ед/кг/сут (тест проводился на фоне отмены ИТ) (табл. 7). В 2 случаях выявлена

Таблица 5. Показатели ПГТТ 9 пациентов с MODY3 в динамике

Показатель 0 мин 30 мин 60 мин 90 мин 120 мин

Глюкоза, ммоль/л С-пептид, нг/мл Инсулин, мкМЕ/мл 7,63 (4,6; 17,49) 1,82 (1,4; 2,7) 7,9 (0,9; 15,1) 9,55 (8,5; 10,6) 4,1 (3,6; 4,6) 31,55 (29,9; 33,2) 13,38 (9,6; 19,8) 4,8 (3,6; 6,7) 33,9 (7,5; 44,5) 14,4 (13,2; 15,6) 6,5 (5,7; 7,3) 40,3 (33,3; 47,3) 11,46 (6,2; 15,4) 4,12 (2,4; 6,1) 20,75 (4,1; 41,4)

Таблица 6. Спектр выявленных мутаций в гене HNF4A (MODY1)

Нуклеотидная замена Аминокислотная замена Тип мутации Экзон/ Интрон Н/О n

c.37_38insGA р.Е130ГкХ92 Инсерция со сдвигом рамки считыва- Экзон 1 О 1

c.12_16delGAACG р.М5А§Х50 Делеция со сдвигом рамки считывания Экзон 1 О 1

c.128A>G р^436 Миссенс Экзон 1 О 1

c.199C>T p.R67W Миссенс Экзон 2 О 1

c.335G>A Миссенс Экзон 4 О 1

c.439G>A Р^1471 Миссенс Экзон 5 О 2

c.50-3delC — Мутация сайта сплайсинга Интрон 1 Н 1

chr.20:43029938_43029944delGGAGGC — Мутация, затрагивающая 5'-нетранс- 5'UTR О 1

лируемую область

Примечание. N — число пробандов с данной мутацией; Н — новая мутация; О — ранее описанная мутация.

Таблица 7. Показатели ПГТТ у пациентов с MODY1 в динамике

Показатель

0 мин

60 мин

120 мин

Глюкоза, ммоль/л С-пептид, нг/мл Инсулин, мкМЕ/мл

5,27 (5,19; 6,6) 1,84 (1,33; 2,5) 9,5 (7,74; 11,6)

9 (12,5; 15,9) 5 (4,47; 5,6) 32,34 (19,7; 47,3)

9,9 (7,73; 14,5)

5,02 (4; 6,5) 37,9 (18,8; 63,53)

НТГ, в 1 гликемия достигала диабетического уровня и в 1 фиксировалась НГ.

После молекулярно-генетического подтверждения диагноза 1 пациент (25,9 года, стаж СД 7,9 года) успешно переведен с ИТ на пероральную сахаро-снижающую терапию (ПССТ) — Новонорм в дозе 1,5 мг/сут. Попытка перевода одного пациента с ИТ (0,17 ед/кг/сут) на ПССТ оказалась безуспешной.

Семейный анамнез

Наследственность по НУО была отягощена у 7 (87,5%) пациентов: в двух поколениях — у 2, в трех — у 4, в четырех — у 1. Аналогичные мутации найдены у 1 сибса и 2 родителей.

Обсуждение

MODY2 обусловлен гетерозиготными мутациями в гене глюкокиназы (GCK). Вследствие мутаций нарушается способность глюкокиназы фосфорили-ровать глюкозу и, как следствие, увеличивается минимальная концентрация глюкозы, необходимая для стимуляции выброса инсулина. К настоящему времени в гене GCK выявлено более 600 мутаций. Большинство мутаций описаны в экзонах 7 и 8. В нашем исследовании мутации преобладали в эк-зоне 7. Выявлены две частые мутации — p.F150Y и Р.С213Я.

На момент проведения МГИ при длительности заболевания 3 года (0,1; 13) медиана уровня НЪА1с составляла 6,4% (4,5; 7,7), т.е. не отличалась от медианы уровня НЪА1с при манифестации заболева-

ния, что лишний раз подтверждает отсутствие про-грессирования НУО при MODY2.

Одним из характерных признаков MODY2 является умеренная гипергликемия натощак, обусловленная повышением порогового уровня гликемии, необходимого для стимуляции выброса инсулина. На момент выявления НУО все наши пациенты с MODY2 имели повышенную гликемию натощак (5,7—9,2 ммоль/л), однако в ходе ПГТТ (венозная плазма) у 32 (24,8%) пациентов базальная гликемия была ниже 6,1 ммоль/л. Это во многом зависело от потребления углеводов, которое было значительно сокращено после выявления НУО. В ходе ПГТТ у 29 (22,5%) пациентов гликемия через 2 ч была в пределах нормы, у 4 (3,1%) достигала диабетического уровня (11,9—13,5 ммоль/л); в подавляющем числе случаев (п=96; 74,4%) диагностировалось НТГ. Таким образом, патогномоничные для MODY2 умеренная гипергликемия натощак и НТГ и в нашем исследовании были основными типами НУО у этих пациентов.

В последние годы нередко появляются сообщения о дебюте MODY2 на фоне ожирения и ИР, которые изначально рассматриваются как признаки СД2. Широкое распространение ожирения в детской популяции меняет привычные критерии MODY2. Возникает необходимость дифференцировать MODY от СД2 и единственно достоверным диагностическим методом является МГИ. Так, в нашем исследовании 2 пациента с ожирением и высокой ИР в дебюте изначально наблюдались с диагнозом СД2. Динамика клинической картины у обоих

пациентов позволила заподозрить моногенный вариант СД и обосновать целесообразность МГИ, несмотря на фенотип СД2 при выявлении НУО.

МОБУ3 обусловлен мутациями в гене ядерного фактора гепатоцитов 1 альфа (НИГ1А), приводящими к нарушению инсулиновой секреции и/или снижению количества р-клеток ПЖ [22]. Обнаружено свыше 400 различных мутаций в гене Н№¥1Л (как в кодирующей последовательности, так и в промоторе) [23]; более 50% из них приходится на долю мис-сенс-мутаций. Наиболее частой признана мутация по типу «сдвига рамки считывания» р.Р29Ш (экзон 4), в результате которой синтезируется укороченный белок длиной в 315 аминокислот [24]. Данная мутация широко распространена в Японии, Великобритании, Германии и Финляндии, что дало возможность исследователям считать кодон 291 «горячей точкой» мутагенеза. Интересно, что в нашем исследовании данная мутация не выявлена, тогда как в исследовании Е.А. Сечко и соавт. [11], проанализировавших 18 (27,8%) случаев МОБУ3 среди российских пациентов, эта мутация оказалась преобладающей.

По данным литературы [23], мутации в гене Н№¥1Л чаще встречаются в экзонах 2 и 4. В нашем исследовании также превалировали мутации в этих экзонах.

Для пациентов с МОБУ3 характерно снижение почечного порога для глюкозы, которое проявляет себя бессимптомной ГУ часто в сочетании с НГ. Данный симптом обусловлен дефектом натрийзави-симого переносчика глюкозы 80ЦГ2 (транскрипцию гена 8ОШ2 контролирует белок HNF1A) [25]. У 11 (57,9%) наших пациентов с МОБУ3 в анамнезе присутствовал данный симптом, у 6 — на фоне НГ. В связи с этим важно еще раз подчеркнуть, что именно сочетание ГУ с НГ или ПГН у пациентов без заболеваний почек должно стать причиной обращения к эндокринологу и началом диагностического поиска.

Принято считать, что для моногенных форм СД нехарактерно наличие кетоза. Однако в ряде работ (в частности, при первом описании МОБУ3 в России [10, 26]) было показано, что наличие кетоза в дебюте не исключает МОБУ. Действительно, 3 наших пациента, манифестировавших с клиникой СД и высокой гипергликемией, имели в дебюте кетоз. Это необходимо учитывать во избежание гипердиагностики СД 1-го типа у пациентов с фенотипом МОБУ.

Для мутаций в гене Н№¥1Л характерна прогрессирующая недостаточность секреции инсулина, что влечет за собой ухудшение показателей гликемиче-ского профиля в динамике, отмеченного и у наших пациентов. Ранняя манифестация СД у пациентов с МОБУ3 ведет к быстрому истощению эндогенного инсулина. Так, один из наших пациентов с ранним

дебютом СД (в месячном возрасте) имел высокую потребность в инсулине (1,1—1,2 ед/кг/сут) несмотря на остаточную секрецию С-пептида.

Если для МОБУ2 характерна гипергликемия натощак в пределах 5,6—8,3 ммоль/л, то при МОБУ3 гликемия натощак может варьировать в широком диапазоне, что продемонстрировано и в нашем исследовании. Интересны данные ПГТТ при МОБУ3: в дебюте у 5 наших пациентов в ходе теста гликемия натощак была в пределах нормы, а через 2 ч достигала диабетического значения. Таким образом, нормальный базальный уровень гликемии не является достаточным критерием для исключения МОБУ3; при подозрении на данную форму диабета необходимо проведение ПГТТ. В частности, диабетический характер кривой одной из наших пациенток при базальной гликемии 3,87 ммоль/л был выявлен случайно при проведении ПГТТ по поводу СПКЯ. Именно нарушения ПГТТ при исходной НГ натощак, а также отсутствие клиники диабета и отрицательный титр аутоантител послужили поводом для поиска моногенного СД.

МОБУ1 обусловлен гетерозиготными мутациями в гене ядерного фактора гепатоцитов 4 альфа (НИГ4Л). На долю данного подтипа приходится около 10% всех вариантов МОБУ. К настоящему времени в 173 семьях описано более 100 мутаций в гене НЫЕ4Л [23], среди которых превалируют мис-сенс и нонсенс мутации (я=52). Данный подтип характеризуется выраженной вариабельностью клинических проявлений — от отсутствия симптомов до тяжелого диабета с кетозом. Часто НУО выявляются на фоне ожирения. Пациенты с МОБУ1 могут иметь весь спектр сосудистых осложнений диабета. Так, у одного из наших пациентов с МОБУ1 ДПН имела место уже через 3 года после выявления НУО.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Гетерозиготные мутации в гене НИЛ4Л могут вызвать значительную макросомию плода (в среднем увеличение массы тела на 790 г) вследствие увеличения внутриутробной секреции инсулина, что может приводить к транзиторной или длительной неонатальной гипогликемии [27]. Сроки и причины дальнейшего перехода гиперинсулинемии в СД в настоящее время не установлены [28]. Среди наших пациентов лишь у 1 ребенка при рождении отмечалась макросомия, однако эпизоды гипогликемии в раннем возрасте у него не фиксировались. Этот подтип МОБУ впервые описан в нашей стране.

Заключение

Наиболее частым подтипом МОБУ в российской популяции является МОБУ2.

Только для МОБУ2 характерна типичная клиническая картина. В случае НЖР1Л/НЛТ¥Л-МОБУ клиническая картина значительно варьирует даже среди пациентов с одинаковой мутацией. Такое раз-

нообразие клинического течения лишний раз диктует необходимость молекулярно-генетического подтверждения MODY.

Своевременное установление правильного диагноза является ключом к назначению адекватной терапии, оценке прогноза заболевания, проведению медико-генетического консультирования семьи, а высокая эффективность NGS оправдывает широкое внедрение данной технологии.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Работа выполнена при содействии Фонда поддержки и развития филантропии «КАФ», а так-

же за счет гранта Российского научного фонда (проект №16-1510408)

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования, сбор материала, анализ полученных данных, написание текста — Н.А. Зубкова.

Сбор материала, анализ полученных данных, написание текста — О.А. Гиоева.

Проведение молекулярно-генетического исследования — В.М. Петров, Е.В. Васильев.

Сбор материала — Ю.В. Тихонович, А.В. Тимофеев.

Редактирование текста — А.Н. Тюльпаков.

AMTEPATYPAlREFERENCES

1. Tattersall RB. Mild familial diabetes with dominant inheritance. Q J Med. 1974;43(170):339-357.

doi: 10.1093/oxfordjournals.qjmed.a067391

2. Tattersall RB, Fajans SS, Arbor A. A difference between the inheritance of classical juvenile-onset and maturity-onset type diabetes of young people. Diabetes. 1975;24(1):44-53.

doi: 10.2337/diab.24.1.44

3. Froguel P, Vaxillaire M, Sun F, et al. Close linkage of glucokinase locus on chromosome 7p to early-onset non-insulin-dependent diabetes mellitus. Nature. 1992;356(6365):162-164.

doi: 10.1038/356162a0

4. Cuesta-Munoz A, Caumo A, Cerutti F, et al. High prevalence of glucokinase mutations in Italian children with MODY. Influence on glucose tolerance, first-phase insulin response, insulin sensitivity and BMI. Diabetologia. 2001;44(7):898-905.

doi: 10.1007/s001250100530

5. Fendler W, Borowiec M, Baranowska-Jazwiecka A, et al. Prevalence of monogenic diabetes amongst Polish children after a nationwide genetic screening campaign. Diabetologia. 2012;55(10):2631-2635. doi: 10.1007/s00125-012-2621-2

6. Shields BM, Hicks S, Shepherd MH, et al. Maturity-onset diabetes of the young (MODY): how many cases are we missing? Diabetologia. 2010;53(12):2504-2508. doi: 10.1007/s00125-010-1799-4

7. Pihoker C, Gilliam LK, Ellard S, et al. Prevalence, characteristics and clinical diagnosis of maturity onset diabetes of the young due to mutations in HNF1A, HNF4A, and glucokinase: results from the SEARCH for Diabetes in Youth. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(10):4055-4062. doi: 10.1210/jc.2013-1279

8. Дедов И.И., Ремизов О.В., Петеркова В.А. Генетическая гетерогенность и клинико-метаболические аспекты сахарного диабета с аутосомно-доминантным наследованием (тип MODY) у детей и подростков. // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. — 2000. — Т. 79. — №6. — С. 77—88. [Dedov II, Remizov OV, Peterkova VA. Pediatric and adolescent diabetes mellitus with autosomal dominant inheritance (MODY type): genetic geterogeneity, clinical and metabolic aspects. Pediatriia. 2000;79(6):77-88. (In Russ.)].

9. Дедов И.И., Зубкова Н.А., Арбатская Н.Ю., и др. MODY2: клинические и молекулярно-генетические характеристики 13 случаев заболевания. Первое описание MODY в России. // Проблемы Эндокринологии. — 2009. — Т. 55. — №3. — C. 3—7. [Dedov II, Zubkova NA, Arbatskaya NY, et al. MODY2: clinical and molecular genetic characteristics of 13 cases of the disease. The first description of MODY in Russia. Problems of Endocrinology. 2009;55(3):3-7. (In Russ.)].

doi: 10.14341/probl20095533-7

10. Зубкова Н.А., Арбатская Н.Ю., Петряйкина Е.Е., и др. Сахарный диабет типа MODY3: клиническая и молекулярно-генетическая характеристика 9 случаев заболевания. // Проблемы Эндокринологии. — 2014. — Т. 60. — №1. — C. 51—56. [Zubkova NA, Arbatskaya NY, Petryaikina EE, et al. Type 3 form of MODY: the clinical and molecular-genetic characteristic. Nine cases of the disease. Problems of Endocrinology. 2014;60(1):51-56. (In Russ.)]. doi: 10.14341/probl201460151-56

11. Сечко Е.А., Кураева Т.Л., Зильберман Л.И., и др. MODY3 у детей и подростков: молекулярно-генетическая основа и клинико-лабораторные проявления. // Проблемы Эндокринологии. — 2015. — Т. 61. — №3. — C. 16—22. [Sechko EA, Kuraeva TL, Zil'berman LI, et al. MODY3 in the children and adolescents: the molecular-genetic basis and clinico-laboratory manifestations. Problems of Endocrinology. 2015;61(3):16-22. (In Russ.)]. doi: 10.14341/probl201561316-22

12. Кураева Т.Л., Сечко Е.А., Зильберман Л.И., и др. Молеку-лярно-генетические и клинические варианты MODY2 и MODY3 у детей в России. // Проблемы Эндокринологии. — 2015. — Т. 61. — №5. — C. 14—25. [Kuraeva TL, Sechko EA, Zil-berman LI, et al. Molecular genetic and clinical variants MODY2 and MODY3 in children in Russia. Problems of Endocrinology. 2016;61(5):14-25. (In Russ.)]. doi: 10.14341/probl201561514-25

13. Емельянов А.О., Созаева Л.С. Сочетание двух моногенных заболеваний: врожденного ламеллярного ихтиоза и сахарного диабета MODY2. // Проблемы Эндокринологии. — 2013. — T. 59. — №4. — C. 28—32. [Emel'ianov AO, Sozaeva LS. The combination of two monogenic diseases, congenital lamellar ichthyosis and type 2 MODY diabetes mellitus. Problems of Endocrinology. 2013;59(4):28-32. (In Russ.)]. doi: 10.14341/probl201359428-32

14. Кураева Т.Л., Сечко Е.А., Еремина И.А., и др. Особенности течения MODY3 у ребенка с фенотипом сахарного диабета 2-го типа. // Сахарный диабет. — 2013. — №2. — С. 88—93. [Kuraeva TL, Sechko EA, Eremina LA, et al. MODY3 in the child with type 2 diabetes mellitus phenotype: case report. Diabetes mellitus. 2013;(2):88-93. (In Russ.)]. doi: 10.14341/2072-0351-3762

15. Ellard S, Lango Allen H, De Franco E, et al. Improved genetic testing for monogenic diabetes using targeted next-generation sequencing. Diabetologia. 2013;56(9):1958-1963.

doi: 10.1007/s00125-013-2962-5

16. Chapla A, Mruthyunjaya MD, Asha HS, et al. Maturity onset diabetes of the young in India - a distinctive mutation pattern identified through targeted next-generation sequencing. Clin Endocrinol (Oxf). 2015;82(4):533-542. doi: 10.1111/cen.12541

17. Anik A, Catli G, Abaci A, et al. Molecular diagnosis of maturity-onset diabetes of the young (MODY) in Turkish children by using

targeted next-generation sequencing. J Pediatr Endocrinol Metab.

2015;28(11-12):1265-1271.

doi: 10.1515/jpem-2014-0430

18. Alkorta-Aranburu G, Carmody D, Cheng YW, et al. Phenotypic heterogeneity in monogenic diabetes: The clinical and diagnostic utility of a gene panel-based next-generation sequencing approach. Mol Genet Metab. 2014;113(4):315-320.

doi: 10.1016/j.ymgme.2014.09.007

19. Szopa M, Ludwig-GaiQzowska A, Radkowski P, et al. Genetic testing for monogenic diabetes using targeted next-generation sequencing in patients with maturity-onset diabetes of the young. Pol Arch Med Wewn. 2015;125(11):845-851.

doi: 10.20452/pamw.3164

20. Гиоева О.А., Колодкина А.А., Васильев Е.В., и др. Наследственный вариант сахарного диабета, обусловленного дефектом гена NEUROD1 (MODY6): первое описание в России. // Проблемы Эндокринологии. — 2016. — Т. 62. — №3. — C. 16—20. [Gioeva OA, Kolodkina AA, Vasilyev EV, et al. Hereditary variant of diabetes mellitus caused by a defect of the NEUROD1 gene (MODY6): the first description in Russia. Problems of Endocrinology. 2016;62(3):16-20. (In Russ.)].

doi: 10.14341/probl201662316-20

21. Гиоева О.А., Зубкова Н.А., Тихонович Ю.В., и др. Клиническая и молекулярно-генетическая характеристика случаев MODY с дигенным и олигогенным наследованием, выявленных по результатам высокопроизводительного параллельного секвенирования. // Проблемы Эндокринологии. — 2016. — Т. 62. — №6. — C. 20—27. [Gioeva OA, Zubkova NA, Tikhonovich YV, et al. Clinical and molecular genetic characteristics of MODY cases with digenic and oligogenic inheritance as defined by targeted next-generation sequencing. Problems of Endocrinology. 2017;62(6):20-27. (In Russ.)].

doi: 10.14341/probl201662620-27

22. Shih DQ, Stoffel M. Dissecting the transcriptional network of pancreatic islets during development and differentiation. Proc Natl AcadSci USA. 2001;98(25):14189-14191.

doi: 10.1073/pnas.251558998

23. Colclough K, Bellanne-Chantelot C, Saint-Martin C, et al. Mutations in the genes encoding the transcription factors hepatocyte nuclear factor 1 alpha and 4 alpha in maturity-onset diabetes of the young and hyperinsulinemic hypoglycemia. Hum Mutat. 2013;34(5):669-685. doi: 10.1002/humu.22279

24. Ladias JA, Hadzopoulou-Cladaras M, Kardassis D, et al. Transcriptional regulation of human apolipoprotein genes ApoB, Apo-CIII, and ApoAII by members of the steroid hormone receptor superfamily HNF-4, ARP-1, EAR-2, and EAR-3. J Biol Chem. 1992;267(22):15849-15860.

25. Pontoglio M, Prie D, Cheret C, et al. HNF1a controls renal glucose reabsorption in mouse and man. EMBO Rep. 2000;1(4):359-365. doi: 10.1093/embo-reports/kvd071

26. Pruhova S, Dusatkova P, Neumann D, et al. Two cases of diabetic ketoacidosis in HNF1A-MODY linked to severe dehydration: is it time to change the diagnostic criteria for MODY? Diabetes Care. 2013;36(9):2573-2574. doi: 10.2337/dc13-0058

27. Pearson ER, Boj SF, Steele AM, et al. Macrosomia and hyper-insulinaemic hypoglycaemia in patients with heterozygous mutations in the HNF4A gene. PLoSMed. 2007;4(4):e118.

doi: 10.1371/journal.pmed.0040118

28. Fajans SS, Bell GI. MODY: history, genetics, pathophysiology, and clinical decision making. Diabetes Care. 2011;34(8):1878-1884. doi: 10.2337/dc11-0035

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ:

Зубкова Наталья Анатольевна, к.м.н. [Natalya A. Zubkova, MD, PhD]; адрес: Россия, 117036, Москва, улица Дм. Ульянова, д. 11 [address: 11 Dm. Ulyanova street, 117036 Moscow, Russia]; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-1346-7545; eLibrary SPIN: 5064-9992; e-mail: [email protected]

Гиоева Олеся Анатольевна [Olesya A. Gioeva, MD]; ORCID: http://orcid.org/0000-0001-9189-4596; eLibrary SPIN: 4994-4126; e-mail: [email protected]

Тихонович Юлия Викторовна, к.м.н. [Yulia V. Tikhonovich, MD, PhD]; ORCID: http://orcid.org/0000-0001-7747-6873; eLibrary SPIN: 6492-6790; e-mail: [email protected]

Петров Василий Михайлович, к.х.н. [Vasily M. Petrov, PhD]; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-0520-9132; eLibrary SPIN: 4358-2147; email: [email protected]

Васильев Евгений Витальевич, к.б.н. [Evgeny V. Vasiliev, PhD]; ORCID: http://orcid.org/0000-0003-1107-362X; eLibrary SPIN: 5767-1569; e-mail: [email protected]

Тимофеев Алексей Валентинович, к.б.н. [Alexei V. Timofeev, PhD in Biology]; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-6861-9630; eLibrary SPIN: 1117-6599; e-mail: [email protected]

Тюльпаков Анатолий Николаевич, д.м.н., проф. [Anatoly N. Tiulpakov, MD, PhD]; ORCID: http://orcid.org/0000-0001-8500-4841; eLibrary SPIN: 8396-1798; e-mail: [email protected]

ИНФОРМАЦИЯ

Рукопись получена: 17.10.2016. Одобрена к публикации: 26.10.2017. КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Зубкова Н.А., Гиоева О.А., Тихонович Ю.В., Петров В.М., Васильев Е.В., Тимофеев А.В., Тюльпаков А.Н. Клиническая и молекулярно-генетическая характеристика случаев MODY1—3 в Российской Федерации, выявленных по результатам NGS // Проблемы эндокринологии. — 2017. — Т. 63. — №6. — С. 369—378. doi: 10.14341/probl2017636369-378

TO CITE THIS ARTICLE:

Zubkova NA, Gioeva OA, Tikhonovich YuV, Petrov VM, Vasilyev EV, Timofeev AV, Tiulpakov AN. Clinical and molecular genetic characteristics of MODY 1-3 cases in Russian Federation as defined by NGS. Problems of Endocrinology. 2017;63(6):369-378. doi: 10.14341/probl2017636369-378

Clinical and molecular genetic characteristics of MODY1-3 cases in the Russian Federation as shown by NGS

Текст научной работы на тему «Клиническая и молекулярно-генетическая характеристика случаев mody1-3 в российской Федерации, выявленных по результатам ngs»