CC BY
20НЕОНАТАЛЬНИЙ ЦУКРОВИЙ Д1АБЕТ ВНАСЛ1ДОК МУТАЦП ГЕНА INS: ОГЛЯД Л1ТЕРАТУРИ ТА КЛ1Н1ЧНИЙ ВИПАДОК
Ризничук М. О.
к.мед.н., доцент,
Буковинський державний медичний унгверситет, Чермвщ Украша
Шшак В.П. д.мед.н., професор
Нацюнальна академ1я педагоггчних наук Укра'ши, Кшв, Украша
Крецу Т.М.
ОКНП « Чертвецька обласна дитяча кл1н1чна л1карня»
Дмитрук В.П.
ОКНП «Чертвецька обласна дитяча клт1чнал1карня»
Аршчук Н.М.
ОКНП «Чертвецька обласна дитяча клтчнал1карня»
Kocmie М.1.
ОКНП «Чертвецька обласна дитяча клт1чнал1карня»
NEONATAL DIABETES DUE TO INS-GENE MUTATIONS: LITERATURE REVIEW AND
CLINICAL CASE
Ryznychuk M.,
PhD, assistant professor, Bukovinian State Medical University, Chernivtsi, Ukraine
Pishak V.,
MD, Professor
National Academy of Pedagogical Sciences of Ukraine, Kyiv, Ukraine
Kretsu T.,
Chernivtsi Regional Children's Clinical Hospital
Dmitruk V.,
Chernivtsi Regional Children's Clinical Hospital
Ariychuk N.,
Chernivtsi Regional Children's Clinical Hospital
Kostiv M.
Chernivtsi Regional Children's Clinical Hospital
Анотащя
Нещодавно було показано, що гетерозиготш кодуючi мутацп в геш INS, що кодуе препрошсулш, е важливою причиною перманентного неонатального дiабету. Цд переважно домшантш мутацп перешко-джають нормальному згортанню прошсул^, що призводить до загибелi бета-клтган внаслiдок стресу ен-доплазматичного ретикулуму та апоптозу.
У цш статтi представлено огляд лiтератури та клшчний випадок неонатального цукрового дiабету з мутацiею гена INS.
Abstract
Heterozygous coding mutations in the INS gene that encodes preproinsulin were recently shown to be an important cause of permanent neonatal diabetes. These dominantly acting mutations prevent normal folding of proinsulin, which leads to beta-cell death through endoplasmic reticulum stress and apoptosis.
This article presents a literature review and clinical case of neonatal diabetes mellitus with INS-gene mutation.
Ключовi слова: неонатальний дiабет, моногенний дiабет, мутащя гена INS.
Keywords: Neonatal diabetes, Monogenic diabetes, INS-gene mutation.
Вступ. Неонатальний цукровий дiабет (НЦД) -це група рвдшсних генетично гетерогенних метабо-тчних захворювань, для яких характерна постната-льна ß-клiтинна дисфункщя, що виявляегься гшер-глiкемieю i гiпоiнсулiнемieю [1].
Найбiльш часто цей дiагноз виставляеться при манiфестацiï цукрового дiабету до 6 мiсяцiв життя дитини. У незначному вiдсотку випадшв вiк пер-шого клiнiчного прояву моногенного НЦД може
збiльшуватися до 12 мюящв життя. Видiляють наступи форми НЦД [2]:
1. Транзиторний (ТНЦД) - постнатальне зни-ження активностi ß-клiтин пiдшлунковоï залози, яке нормалiзуеться в середньому через 12 тижшв (медiанне значения) i не вимагае в подальшому ль кування, виявляеться в 50-60% випадшв неонатального дiабету.
2. Перманентний (ПНЦД) характеризуеться постiйною гiперглiкемiею в першi 6 мiсяцiв життя,
зумовлений частковою або повною недостатшстю шсулшу, вимагае постшно! терапи iнсулiном Í3 моменту постановки дiагнозу, трапляеться в 45% ви-падкiв неонатального дiабету.
3. Синдроми i панкреатична агенезiя: НЦД внаслщок iзольованоl аплазй' / гшоплази ß-клтшн або вад розвитку пвдшлунково! залози; ушко-дження ß-клiтин тропними вiрусами (Коксак1 В, паротиту, краснухи, впряно! вiспи, кору, цитомегало-вiрус), лiкарськими речовинами (вакор, стрептозо-цин, алоксанпентамщин, дiазоксид, ß-адреномiметики, пазиди, дилантин, a-iнтерферон) -до 5 % випадшв захворювання.
На даний час встановлено 22 генетичнi причини розвитку НЦД (мутацп в 21 геш i порушення метилювання в 6q24 локусi хромосоми), яш лежать в основi рiзних клшчних варiантiв захворювання: ТНЦД - 6qZAC (71%), Kir62 (11%), SUR1 (11%); ПНСД - Kir6.2 (29%), SUR1 (12%), INS (16%), GCK (3%); синдромiв i панкреатично! агенезй' (45%) -PTF1A, FOXP3, E1F2AK3, HNF1B, IPF1.
Обсяг генетичного тестування при НЦД вимагае точно! клшчно! шформацп про фенотип паще-нта для визначення оптимального числа дослщжу-ваних генiв. Такий пiдхiд обмежений симптомами захворювання, що виявляються на момент звер-нення, i залежить вiд повноти, своечасностi понов-лення i надання результатiв подальшого клтко-лабораторного обстеження дитини. На сьогодшшнш день прийнято, що пащенти з цукровим дiабетом, дiагностованим у першому пiврiччi життя, iмовiрно мають моногенну природу захворювання i е кандидатами для генетичного скриншгу на НЦД [3].
НЦД е досить рщшсним захворюванням, вщо-мосл про його частоту варiюють ввд 1: 200 000 до 1: 500 000 живих новонароджених. Генетична природа НЦД досить гетерогенна. Причиною пору-шень секрецп iнсулiну при НЦД можуть бути: мутацп' генiв транскрипцшних факторiв, експресiя яких визначае ембрюгенез шдшлунково! залози, швидк1сть процесiв апоптозу бета-клiтин; мутацп' гена INS, що визначае бюлопчну активнiсть гормону шсул^; генiв глюкок1нази i калiевих каналiв (GCK, KCNJ11, ABCC8), що визначають процеси секрецп iнсулiну з бета-клтшни в судинне русло. Частина гешв експресуеться тiльки в бета-клтшнах, що визначае клiнiку iзольованого цукрового дiа-бету [4].
Iншi ж здатш експресуватися в рiзних тканинах, що клшчно проявляеться полюиндромними варiантами, коли поряд з дiабетом мае мiсце пато-логiя з боку шших органiв i систем. Частина варiа-нтiв НЦД супроводжуеться порушенням ембрюге-незу шдшлунково! залози з гiпоплазiею або апла-зiею органу i тотальною панкреатичною недостатшстю [5, 6].
Особливютю НЦД е ввдсутшсть специфiчних для автоiмунного дiабету автоантитiл i, навпаки, часто наявшсть протективного для ЦД 1 типу HLA-генотипу [7].
Характерно зниження або вiдсутнiсть iнсулiну i С-пептиду. Важливим клiнiчним симптомом, опи-
суваних б№ше, шж у половини дней з НЦД, е за-тримка внутрiшньоутробного розвитку i низька вага при народженш, що пояснюеться недостат-ньою анаболiчною дiею iнсулiну внутрiшньоутро-бно [8] .
Що стосуеться шших клшчних проявiв, то вони е досить типовими для дiабету в ранньому вiцi i ввдображають патофiзiологiчнi процеси, що запу-скаються в органiзмi перманентною гшерглше-мiею. У частини пацiентiв описанi симптоми ке-тоацидозу, депдратацп, при шзнш дiагностицi може розвинутися кома. Однак можливий поступо-вий початок з мшмумом клiнiчних симптомiв i да-агностикою захворювання при випадковому лабораторному дослвдженш.
У дослiдженнi Russo L. et.al. (2011), де були проанатзоваш 54 випадки НЦД у жителiв Ггали, отриманi данi про частоту мутацп KCNJ11 в 50%, гена INS - в 19,5%, гена ABCC8 - у 8,6% випадках. У одного пащента (2,1%) була шдтверджена гомозиготна мутащя гена GCK. Тому в послщовносп молекулярно генетичного обстеження рекоменду-еться, за ввдсутносп мутацiй у генах KCNJ11 i ABCC8, тестувати гени INS, GCK. НЦД внаслщок мутацп гена GCK слщ зашдозрити при порушенш толерантностi до вуглеводiв або нетяжким ЦД в обох батьшв дитини з клiнiкою НЦД [9].
НСД внаслвдок мутацп гена INS - ще бiльш рь дк1сний варiант, внаслiдок чого, на думку ряду ав-торiв, часто реестрований, як ЦД 1 типу. Однак е цiкавi спостереження про шдтверджених мутацiях гена INS, що проявилися порушенням синтезу шсулшу на рiвнi проiнсулiну i активащею процесiв апоптозу бета-клiтин, яш погiршили дефiцит iнсулiну у пащенпв. Серед пiдтверджених мутацiй гена INS у 7 випадках НЦД з 10 дiабет машфестував до 6 мю життя, у частини пащенпв - з симптомiв кетоаци-дозу, з швидким падiнням рiвня iмунореактивного iнсулiну [10].
Узагальнюючи сказане, можна запропонувати наступну послiдовнiсть дiагностичного алгоритму неонатального цукрового дiабету.
При встановленш вiдповiдно з iснуючими дiа-гностичними критерiями цукрового дiабету на другому етат слiд вiзуалiзувати пiдшлункову залозу. У тому випадку, якщо пiдшлункова залоза не змь нена, то слiд послiдовно картувати гени KCNJ11, ABCC8, INS, GCK. При виявленш гшо- або аплазп шдшлунково! залози для визначення гена, що шд-лягае дослвдженню, слад попередньо проаналiзу-вати сукупнiсть клшчних синдромiв. При поед-наннi НЦД з ентеропатш i дерматитом слад шукати мутацiю FOXP3, при поеднанш з церебральними порушеннями - PTF1A, з епiфiзарно дисплазiею -IF2AK3, з аномалiями сечостатево! системи - TCF2.
Наводимо випадок НЦД з практики, iз мута-цiею в геш INS.
Хлопчик £., вщ II вагiтностi, II пологiв (01.2019 р.). Народився iз вагою 3000 г та довжи-ною тша - 52 см. Сiмейний анамнез не обтяжений. У першi два мюящ набирав по одному шлограму за мiсяць. На третьому мюящ життя почав втрачати вагу при задов№нш лактацп у матерi. Попршення
стану мати ввдм1чае з травня мюяця (4 м1с) коли т-двищилася температура тша, збшьшилася частота дихання, (40 за хв) попршився загальний стан. Ди-тина була госштал1зована в м1ську дитячу лжарню з щдозрою на меншпт. Проведено люмбальну пун-кцш та меншпт виключено (л1квор прозорий, бшок - 0,33 г/л, цитоз - 48/3). Виявлено гшергакемш 2830 ммоль/л та кетонурш (++). Шсля проведено! ш-сулшотерапп та шфузшно! терапп стан дитини по-кращився.
Об'ективно: стан дитини тяжкий за рахунок кетоацидозу та гшергакемп на тл1 рахггу. Дитина у сввдомосп. Язик обкладений б1лими нашаруван-нями, запах ацетону ввдсутнш. Тургор шк1ри збере-
жений. Серцевi тони 3By4HÍ, вислуховуеться систо-лiчний шум на BepxiB^. У легенях дихання пуе-рильне, хришв немае. Живiт м'який, зб№шений в o6'eMÍ, печiнка виступае з-тд реберно! дуги на 1,52 см, край гострий, еластична при пальпаци. Сечо-видiлення не порушене, достатне. Випорожнення жовтого кольору без домшок, 3-4 рази на добу.
Дан1 обстеження. Загальний аналiз кровг Hb - 123 г/г, еритроцити - 4,46x1012/л, лейкоцити -6,3x109^, е-1,п-1, с-28, л-60, м-10.
ЗАС - колiр жовтий, прозорiсть - слабко-му-тна, реакцiя - слабко кисла, бшок - не знайдено, цу-кор - 1%, ацетон не знайдено, ештелш плоский-одиничний, епiтелiй перех1дний - одиничний, лей-коцити- 2-4 в п/з.
Таблиця
Показники глiкемií у дитини впродовж перiодy спостереження (ммоль/л)
Дата Година^^^^ 30.05 07.06 11.06 21.06 25.06
8.00 18,5 18,6 15,8 14,4 15,9
11.00 13,5 17,4 19,0 10,6 15,0
13.00 23,8 19,2 19,2 9,0 12,4
17.00 14,0 21,0 8,9 19,1 13,6
19.00 22,5 13,7 18,1 6,5 15,2
21.30 16,6 17.3 13,1 17,8 14,9
02.00 12,0 23,7 20,7 - -
Рiвень гакозильованого Hb- 9,0%.
Бiохiмiя кровi - АСТ - 26 ОД/л, АЛТ - 20 ОД/л, креатинiн - 19 ммоль/л, сечовина - 5,6 ммоль/л, холестерин - 2,6 ммоль/л, триглщериди - 2,74 ммоль/л, бета-лшопроте!ди - 40,4 Од. С пептид -0,01 нд/мл (1-3 нд/мл). ТТГ - 3,39 (0,3-4,2 мкМО/мл).
Подальшi дослiдження показали негативнi ав-тоантитша до бета клiтин пвдшлунково! залози та глютамшокисло! декарбоксилази, i нормальну структуру шдшлунково! залози при ультразвуковому дослщженш.
Проведено генетичне тестування для виклю-чення неонатального дiабету (25.03.2013 р.) на мутаци генiв KCNJ11, ABCC8 та INS.
Виявлено мюенс-мутацш в геш INS, exon 3 (DNA description: a287G>A, protein description: p.Cys96Tyr(p.C96Y)). Дитина e гетерозиготою по мiсенс мутаци INS p.C96Y.
Проведене лiкування: грудне вигодовування, болюс-базисна iнсулiнотерапiя актрапiдом i прота-фаном 4 Од/добу (7 кг), галстена ХА краплi х 3 рази на день.
Обговорення. За останш сiм рокiв список му-тацiй гена iнсулiну, пов'язаних з дiабетом людини, значно розширився i, ймовiрно, буде рости i далi по мiрi того, як генетичний аналiз стае все бшьш дос-тупним. Вже iдентифiкована 51 мутащя гена INS, що викликае моногенний дiабет. Цi мутацii були вдентифжоваш у дiлянках гена INS, яш не транслю-ють шформащю, послiдовностi, що кодують сигна-льний пептид препроiнсулiну, сайтах протеолггич-ного розщеплення сигнально! пептидази (SPase), B-ланцюзi iнсулiну, C-пептидi, A-ланцюзi шсулшу i сайти розщеплення прогормону, яш перетворюють PC1/3 i PC2 [10].
Серед вах мyтацiй гена шсул^ бiльше 59% (30 мyтацiй), за прогнозами, впливають на норма-льний шлях згортання проiнсyлiнy в ендоплазмати-чному ретикyлyмi. Hайбiльш вивченою мутащею гена iнсyлiнy цього типу е мутащя препрошсулшу-C96Y (яка е у представленому випадку). Вперше вш був виявлений у мишей Akita (таким чином, мута-цiю C96Y часто називають «мутащею Akita»), яка несе спонтанну мyтацiю C96Y в однш з двох алелей Ins2. У мишi розвивався дiабет незабаром шсля ввд-лучення вiд грудей. C96Y мутуе один з шести зали-шкiв Cys проiнсyлiнy, порушуючи утворення дису-льфiдного зв'язку B7-A7 i утворюючи неспарений цисте!н B7. I в природних умовах i в пробiрцi дос-лiдження показують, що мутацй' C96Y е причинами неправильного згортання прошсул^ в ендоплаз-матичному ретикyлyмi, що призводить в шнцевому рахунку до загибелi бета-клггин. Важливо ввдзна-чити, що мутаци C95S i C96Y виявляються у людей i викликають синдром MIDY (Mutant INS-gene-induced Diabetes of Youth - шдукований мyтацiею гена IMS' дiабет у молодi). Hайчастiше це автосо-мно-домiнанта мyтацiя, але може виникати i спорадично, як i у представленому випадку. Диагностика - генетичне тестування. Лшування - пожиттева ш-сyлiнотерапiя [11].
Висновок. При дiагностицi цукрового дiабетy у першому пiврiччi життя на другому етат слiд вь зyалiзyвати пiдшлyнковy залозу. У тому випадку,
якщо пiдшлyнковa зaлозa не змшега, то слад посль довно ^^ara гени KCNJ11, ABCC8, INS, GCK для пошуку нaйбiльш поширениx мyгaцiй.
Список лiтератури
1. Lemelman MB, Letourneau L, Greeley SAW. Neonatal Diabetes Mellitus: An Update on Diagnosis and Management. Clin Perinatol. 201S; 45(1): 41-59. doi: 10.1016/j.clp.2017.10.006
2. De Franco E, Flanagan SE, Houghton JA, Lango Allen H, Mackay DJ, Temple IK, Ellard S, et al. The effect of early, comprehensive genomic testing on clinical care in neonatal diabetes: an international cohort study. Lancet. 2015; 3S6(9997): 957-63. doi: 10.1016/S0140-6736(15)6009S-S
3. Alkorta-Aranburu G, Sukhanova M, Carmody D, Hoffman T, Wysinger L, Keller-Ramey J, Li Z, et al. Improved molecular diagnosis of patients with neonatal diabetes using a combined next-generation sequencing and MS-MLPA approach. J Pediatr Endocrinol Metab. 2016; 29(5): 523-31. doi: 10.1515/jpem-2015-0341
4. Shield JP, Gardner RJ, Wadsworth EJ, White-ford ML, James RS, Robinson DO, Baum JD, Temple IK. Aetiopathology and genetic basis of neonatal diabetes. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 1997; 76(1): F39-42. doi: 10.1136/fn.76.1.f39
5. Smith SB, Qu HQ, Taleb N, Kishimoto NY, Scheel DW, Lu Y, Patch AM, et al. Rfx6 directs islet formation and insulin production in mice and humans. Nature. 2010; b463(72S2): b775-S0. doi: 10.103S/na-ture0S74S
6. Bennett CL, Christie J, Ramsdell F, Brunkow ME, Ferguson PJ, Whitesell L, Kelly TE, et al.The immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy,
X-linked syndrome (IPEX) is caused by mutations of FOXP3. Nat Genet. 2001; 27(1): 20-1. doi: 10.1038/83713
7. IafUsco D, Stazi MA, Cotichini R, Cotellessa M, Martinucci ME, Mazzella M, Cherubini V, et al. Early Onset Diabetes Study Group of the Italian Society of Paediatric Endocrinology and Diabetology. Permanent diabetes mellitus in the first year of life. Diabetologia. 2002; 45(6): 798-804. doi: 10.1007/s00125-002-0837-2
8. Dahl AR, Dhamija R, Al Nofal A, Pittock ST, Schwenk WF, Kumar S. Transient Neonatal Diabetes due to a Mutation in KCNJ11 in a Child with Klinefelter Syndrome. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2018; 10(1): 79-82. doi: 10.4274/jcrpe.4807
9. Russo L, Iafusco D, Brescianini S, Nocerino V, Bizzarri C, Toni S, Cerutti F, Monciotti C, Pesavento R, Iughetti L, Bernardini L, Bonfanti R, Gargantini L, Vanelli M, Aguilar-Bryan L, Stazi MA, Grasso V, Colombo C, Barbetti F; ISPED Early Diabetes Study Group. Permanent diabetes during the first year of life: multiple gene screening in 54 patients. Diabetologia. 2011; 54(7): 1693-701. doi: 10.1007/s00125-011-2094-8
10. Liu M, Sun J, Cui J, Chen W, Guo H, Barbetti F, Arvan P. INS-gene mutations: from genetics and beta cell biology to clinical disease. Mol Aspects Med. 2015; 42:3-18. doi: 10.1016/j.mam.2014.12.001
11. Liu M, Hodish I, Haataja L, Lara-Lemus R, Rajpal G, Wright J, Arvan P. Proinsulin misfolding and diabetes: mutant INS gene-induced diabetes of youth. Trends Endocrinol Metab. 2010 Nov;21(11):652-9. doi: 10.1016/j.tem.2010.07.001
