CC BY
21
ФАРМАКОЛОГИЯ. ТОКСИКОЛОГИЯ
А. А. Озеров, М. С. Новиков, Е. А. Ходес
Волгоградский медицинский научный центр, лаборатория медицинской химии
НЕОБЫЧНОЕ ^АЛКИЛИРОВАНИЕ ХИНАЗОЛИН-4(3Н)-ОНА 2-БЕНЗОИЛХЛОРАЦЕТАНИЛИДОМ
УДК 547.856.1_
Алкилирование хиназолин-4(3Н)-она 2-бензоилхлорацетанилидом в среде безводного ДМФА при температуре 80-90 оС в присутствии карбоната калия сопровождается циклизацией и приводит к производному хиназолина, содержащему хинолоновый цикл в качестве заместителя, с выходом 78 %.
Ключевые слова: хиназолин-4(3Н)-он, 2-бензоилхлорацетанилид, Nалкилирование, циклизация, 2-хинолон.
A. A. Ozerov, M. S. Novikov, E. A. Khodes
UNUSUAL N-ALKYLATION OF QUINAZOLIN-4(3tf)-ONE WITH 2-BENZOYLCHLOROACETANILIDE
The alkylation of quinazoline-4(3H)-one with 2-benzoylchloroacetanilide in anhydrous DMF at a temperature of 8090 °C in the presence of potassium carbonate is accompanied by cyclization and leads to the formation of the quinazo-line derivative containing the quinolone cycle as a substitute with the yield of 78 %.
Key words: quinazolin-4(3H)-one, 2-benzoylchloroacetanilide, N-alkylation, cyclization, 2-quinolone.
^Алкилирование хиназолин-4(3Н)-она анилидами альфа-галогенкарбоновых кислот, содержащими разнообразные заместители, позволяет получать соединения (1) с выражен-
ной фармакологической активностью, спектр которой в наибольшей степени зависит от характера замещения в ароматическом ядре.
где R1 = H, СНз, C2H5; R2 = H, 6(8)-СНз, Br, NO2;
R3 = H, 0-, m-, р-СНз, C2H5, C6H5, OCH3, N(CH3)2, Cl, Br, NO2
Среди соединений этого ряда ранее были выявлены вещества с отчетливыми иммуно-тропными [2, 3, 7], антидепрессантными [4, 5] и ноотропными [7] свойствами. С другой стороны, известны многие производные бензо-фенона, также демонстрирующие высокий уровень фармакологической, в частности,
противовирусной активности [1, 8]. С целью синтеза новых фармакологически активных веществ, сочетающих в своей структуре основные элементы базового скелета соединений (1) и ядро бензофенона, нами была исследована реакция ^алкилирования хиназо-лин-4(3Н)-она 2-бензоилхлорацетанилидом.
1
цель работы
Исследование реакции N-алкилирования хи-назолин-4(3Н)-она 2-бензоилхлорацетанилидом с целью получения новых фармакологически активных соединений хиназолинового ряда.
методика исследования
1 13
Спектры ЯМР Н и С регистрировали на спектрометре «Bruker Avance 600» (600 МГц для 1H и 150 МГц для 13С) в ДМСО-Df,, внутренний стандарт тетраметилсилан. Интерпретацию спектров осуществляли с помощью лицензионной программы ACD/HNMR Predictor Pro 3.0 (Advanced Chemistry Development, Канада). Температуры плавления измерены в стеклянных капиллярах на приборе Mel-Temp 3.0 (Laboratory Devices Inc., США).
2-Бензоилхлорацетанилид (3). К перемешиваемому раствору 25,0 г (0,127 моль) 2-бензо-иланилина (2) и 11,0 мл (0,136 моль) пиридина в 200 мл хлороформа добавляют при температуре 0-10 оС в течение 10 мин 11,0 мл (0,138 моль) хлорацетилхлорида, перемешивают при той же температуре в течение 1 ч и выдерживают в течение ночи в холодильной камере при температуре 0-5 оС. Реакционную массу последовательно промывают 100 мл воды, 100 мл 2%-го раствора хлористоводородной кислоты, 100 мл 5%-го раствора натрия хлорида, сушат безводным натрия сульфатом, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток растирают с 50 мл диэтилового эфира, закристаллизовавшийся продукт отфильтровывают, промывают петролейным эфиром, сушат на воздухе при комнатной температуре, перекристаллизовывают из 150 мл изопропи-лового спирта и получают 29,2 г (84 %) светло-желтого игольчатого кристаллического вещества, Т. пл. 108-109,5 оС.
Спектр ЯМР 1Н, б, м. д.: 4,15 с (2Н, СН2); 7,267,86 м (9Н, ароматические Н); 10,68 с (1Н, NH).
Спектр ЯМР 13С, б, м. д.: 43,26; 123,55; 124,74; 128,64; 129,77; 130,00; 131,09; 132,67; 133,11; 136,62; 137,51; 165,19; 196,17.
3-(2-Оксо-4-фенил-1,2-дигидрохинолин-3-ил) хиназолин-4(3Н)-он (6). Смесь 2,00 г (13,7 ммоль) хиназолин-4(3Н)-она (4) и 4,00 г (28,9 ммоль) тонко измельченного карбоната калия перемешивают при температуре 80-90 оС в течение 1 ч в 50 мл безводного ДМФА, добавляют в один прием 3,75 г (13,7 ммоль) 2-бензоил-хлорацета-нилида (3) и перемешивают при той же температуре в течение 2 ч.
Реакционную массу охлаждают, фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме, растирают с 50 мл воды и выдерживают в течение ночи в холодильной камере при температуре 0-5 оС.
Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат на воздухе при комнатной температуре, перекристаллизовывают из 40 мл ледяной уксусной кислоты и получают 3,90 г (78 %) светло-желтого кристаллического вещества, Т. пл. 341-343 оС.
Спектр ЯМР 1Н, б, м. д.: 7,06-7,64 м (11 Н, ароматические Н, Н6, Н8); 7,76 т (1Н, 8 Гц, Н7); 8,08 д (1Н, 8 Гц, Н5); 8,22 с (Н2); 11,93 с (1Н, NH).
Спектр ЯМР 13С, б, м. д.: 115,78; 118,95; 121,45; 122,52; 126,18; 126,51; 127,23; 127,30; 127,41; 128,43; 128,60; 128,86; 131,66; 132,69; 134,70; 138,61; 147,50; 147,80; 149,84; 158,30; 159,74.
результаты исследования и их обсуждение
Ацилирование 2-бензоиланилина (2) хло-рацетилхлоридом легко протекает, как и в случае других замещенных производных анилина, в среде безводного хлороформа в присутствии пиридина при пониженной (0-10 оС) температуре и с высоким выходом (84% после очистки) приводит к производному бензофенона (3), содержащему хлорацетамидный фрагмент в альфа-положении. При этом наличие объемного бензоильного заместителя в орто-положении исходного анилина не препятствует эффективному ^ацилированию (схема).
Однако использование полученного 2-бензоилхлорацетанилида (3) в реакции N алкилирования хиназолин-4(3Н)-она (4) не приводит к ожидаемому ацетанилидному производному (5). Выделенное с достаточно высоким выходом (78% после очистки) в качестве единственного продукта реакции соединение (6) обладает значительно более высокой температурой плавления (свыше 340 оС) по сравнению с полученными ранее аналогами - ацетанилидными производными хиназолин-4(3Н)-она (220-270 оС в зависимости от характера замещения в ароматическом ядре [5]) и более низкой растворимостью в кислотах, щелочах и органических растворителях. В спектре ЯМР 1Н продукта реакции наблюдается не 17 протонов (как в случае соединения 5), а только 15 (как в случае соединения 6). Сигнал метиленовой группы СН2 ацетильного фрагмента, который должен проявляться в области 4,805,05 м.д. [5], в спектре отсутствует. Кроме того, в спектре ЯМР 13С, при наличии всех 21 сигналов магнитно не эквивалентных ядер углерода, отсутствует сигнал указанной выше метиленовой группы (область 40-50 м.д.), а также сигнал карбонильного углерода бензофенонового фрагмента (область 190-200 м.д.). При этом в спектре ЯМР 13С наблюдается два близких сигнала карбонильных групп как 4-хиназолинонового (159,74 м.д.), так и 2-хинолонового (158,30 м.д.) ядра.
nh2 о
С1СН2С(0)С1
2
3
nh
4
5 6
Схема. N-Алкилирование хиназолин-4(3Н)-она 2-бензоилхлор-ацетанилидом
Таким образом, полученные спектральные данные позволяют предположить, что в условиях реакции ^алкилирования в полярной среде в присутствии основания при повышенной температуре в промежуточном соединении (5) происходит нуклеофильная атака ионизированной (как СН-кислоты) экзоциклической метиле-новой группы по карбонилу бензофенонового фрагмента с последующей дегидратацией и формированием 1,2-дигидро-2-хинолоновой гетероциклической системы. Синтезированное соединение - 2-хинолоновое производное 4-хиназолинона (6) может представлять интерес в плане синтеза на его основе новых фармакологически активных веществ.
заключение
^Алкилирование хиназолин-4(3Н)-она 2-бензоилхлорацетанилидом в полярной среде в присутствии основания сопровождается циклизацией боковой цепи и образованием 1,2-дигидро-2-хинолоновой системы.
ЛИТЕРАТУРА
1. Озеров А. А., Новиков М. С., Луганчен-ко А. И. [и др.] // ВНМЖ. - 2012. - Вып. 4. - С. 15-18.
2. Самотруева М. А., Цибизова А. А., Озеров А.А. [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 2016. - Т. 50, № 6. - С. 12-14.
3. Самотруева М. А., Цибизова А. А., Ясеняв-ская А. Л. [и др.] // Астрах. мед. журн. - 2015. - № 1. -С. 12-29.
4. Тюренков И. Н., Озеров А. А., Солодуно-ва Е. А. [и др.] // Вестник ВолгГМУ. - 2012. - Вып. 2. -С. 66-68.
5. Тюренков И. Н., Озеров А. А., Солодуно-ва Е. А. и др. // Хим.-фарм. журн. - 2013. - Т. 47, Вып. 5. - С. 7-10.
6. Тюренков И. Н., Озеров А. А., Шматова Е. Н. [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 2015. - Т. 49, № 2. -С. 18-20.
7. Цибизова А. А., Тюренков И. Н., Самотруева М. А. [и др.] // Междунар. журн. прикл. и фундамент. исслед. - 2013. - № 11. - С. 71-72.
8. Ren J. // J. Med. Chem. - 2008. - Vol. 5, № 16. - P. 5000-5008.
