CC BY
77
NK
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
2. Необходимое использование в терапии ингаляционных и системных глюкокортикостероидов у пациентов с бронхиальной астмой является фактором риска развития нарушений углеводного обмена. Степень риска развития сахарного диабета возрастает при базисной терапии бронхиальной астмы с использованием системных глюко-кортикостероидов.
3. Исследование уровня гликированного гемоглобина у пациентов с хроническими бронхообструктивными заболеваниями легких способствует более точной диагностике и трактовке нарушений углеводного обмена. Определение гликированного гемоглобина следует считать обязательным при выявлении гипергликемии у больных бронхиальной астмой.
ЛИТЕРАТУРА
1. Нагорный А.Б. Особенности нарушения углеводного обмена у больных бронхиальной астмой: Атореф. дис. ... к. м. н. Москва, 2004. 111 с.
Nagornjy A. B. Osobennosti narushenya uglevodnogo obmena u bol'nyh bronchial'nojasmoj:Avtoref. dis.... k. m. n. Moskva, 2004. 111 s.
2. Poulan M., Douset M., Major G.C. et al. The effect of obesity on chronic respiratory diseases: pathophsiology and therapeutic strategies. CMAJ. 2006. № 174 (9). Р. 1293-1299.
3. De Luca C., Olefcky J.M. Inflammation and insulin resistance. FEBS Lett. 2008. № 582 (1). Р. 97-105.
4. Parameswaran K., Todd D.C., Soth M. Altered respiratory physiology in obesity. Can. Respir. J. 2006. № 13 (4). Р. 203-210.
5. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (пересмотр 2014 г.) / пер. с англ. под. ред. А.С. Белевского. М.: Российское респираторное общество. 2015. 148 с.
Globalnaya strategiya lecheniya i profilactiki bronchial'noi astmy (peresmotr 2014 g.)/per. s angl. pod. red. A.S.Belevskogo. M.: Rossijskoe respiratornoe obshchestvo. 2015. 148 s.
6. Hjalmarsen A., Aasebo U., Birkeland K. et al. Impaired glucose tolerance in patients with chronic hypoxic pulmonary disease. Diabetes Metab. 1997. № 22 (1). Р. 37-42.
7. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под pед. И.И. Дедова, М.В. Шестоковой, А.Ю. Майорова. Вып. 8. М.: УП ПРИНТ, 2017.
Algoritmy specializirovannoj medicinskoj pomoshchi bol'nym sacharnym diabetom / Pod red. I.I. Dedova, M.V. Shestocovoj, A.Yu. Majorova. Vip. 8. M.: UP PRINT, 2017.
8. Уресьев О. М., Панфилов Ю.А. Бронхиальная астма и метаболический синдром: некоторые аспекты сочетанного течения. Международный эндокринологический журнал. 2008. № 3 (15). C. 15-25.
Ures'ev O.M., Panfilov Y.U. A Bronchial'naya astma i metabolicheskiy sindrom: necotorye aspecty sochetannogo techeniya. Mezhdunarodnyj E'ndocrinoligicheskij zhurnal. 2008. № 3 (15). S. 15-25.
9. Сахарный диабет: диагностика, лечение, профилактика / Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. М.: ООО «Издательство «Медицинское информационное агентство», 2011. 808 с.
Saharnyj diabet: diagnostica, lechenie, profilactica / Pod red. I.I. Dedova, M.V. Shestacovoj. M.: OOO «Izdatel'stvo «Medicinscoe informacionnoe agenstvo», 2011. 808s.
10. Дедов И.И., Шестакова М.В., Галстян Г.Р. Распространенность сахарного диабета 2 типа у взрослого населения России (исследование NATION). Сахарный диабет. 2016. № 19 (2). С. 104-112.
Dedov I.I., Shestacova M.V., Galstyan G.R. Rasprostranennost' saharnogo diabeta 2 tipa u vzroslogo naseleniya Rossii (issledovanie NATION). Saharnyj diabet. 2016. № 19 (2). S. 104-112. \
УДК: 615.2:616.379-008.64 Код специальности ВАК: 14.03.06, 14.01.04, 14.01.02; 14.00.18
НЕОБХОДИМОСТЬ И ВОЗМОЖНОСТЬ КОМБИНАЦИИ МЕТФОРМИНА И СЕРТРАЛИНА У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-ГО ТИПА (ОБЗОР)
Ю.А. Сорокина1, А.В. Занозин2, О.В. Занозина1,
1ФГБОУ ВО «Нижегородская государственная медицинская академия», 2ГБУЗ НО «Наркологическая больница», г. Н. Новгород
Занозина Ольга Владимировна - e-mail: [email protected]
Дата поступления 08.08.2017
Сахарный диабет 2-го типа в современном мире перестал быть заболеванием, требующим только сахароснижаюшей терапии. Контроль за рационом питания, побочные эффекты выбранной терапии способны спровоцировать депрессивное расстройство, которое потребует фармакологической коррекции, а также снижает приверженность терапии, что препятствует достижению целевых уровней гликемии. Учитывая коморбидность пациентов, необходимо использовать наиболее безопасные препараты. Исходя из литературных данных, сертралин может способствовать более эффективному контролю веса и поступления углеводов для достижения целевого уровня гликемии, улучшить качество жизни пациентов, нормализовать пишевое поведение, а также на уровне фармакокинетики способствовать большей эффективности метформина в качестве перорального сахароснижаюшего средства.
Ключевые слова: метформин, сертралин, депрессия, сахарный диабет 2-го типа,
межлекарственное взаимодействие.
Diabetes mellitus type 2 is no more a disease requiring glucose lowering remedies solely. Strict diet, treatment side effects may prompt depression, presuming usage of antidepressants. Depressive condition lowers the treatment compliance and militates against effective glycemic control. Diabetic patients' comorbidity is the main consideration for antidepressants prescription. Having been reckoned with multiple research articles we come to conclusion that sertraline is capable to take under control patient's body weight, food consumption, improve life quality and adjust metformin treatment compliance and effectiveness.
Key words: metformin, sertraline, depression, diabetes mellitus type 2, drug interactions.
▲1
5щ
Сахарный диабет 2-го типа (СД2) в современном мире перестал быть заболеванием, требующим только саха-роснижающей терапии. С пониманием процессов, происходящих при сахарном диабете, была осознана необходимость модификации образа жизни, получения должных навыков и знаний в школах диабета, жесткого контроля рациона и пищевого поведения в целом [1].
Метаболический синдром, алиментарное ожирение -частые спутники СД2 [2]. Исследования наглядно продемонстрировали дисфункцию регулирующих пищевое поведение нейромедиаторов, таких как серотонин, дофамин, норадреналин, у пациентов с расстройствами пищевого поведения [3-5]. При этих расстройствах также отмечаются аберрации нейропептидов, участвующих в регулировании пищевого поведения. Такие изменения выявлены в нейро-пептиде Y, опиоидах, лептине, холецистокинине, грелине, меланокортине, адипонектине [6].
Ответственные за передачу сигналов кишечные пептиды, адипокины, через нейропептиды взаимодействуют с гипо-таламическими центрами регуляции пищевого поведения и приводят к изменению массы тела. Из многочисленных пептидов интерес представляют нейропептид Y (NPY) и пептид YY (PYY). NPY - это важный регулятор периферической нервной системы, контролирующий пищевое поведение, энергетический гомеостаз и кровяное давление [7]. PYY выделяется в ответ на стимуляцию L-клеток подвздошной и толстой кишки и провоцирует замедление желудочной, желчной и панкреатической секреции, а также уменьшение моторной активности ЖКТ, работает как «подвздошный тормоз» [8]. Глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) является пептидом с инкретиновой активностью, продуктом гена проглюкагона, продуцируется главным образом энте-роэндокринными L-клетками. Под его влиянием происходит снижение секреции глюкагона и повышение экзоцито-за инсулина. Помимо инсулинотропной активности для инкретинов характерен ряд других биологических эффектов, в том числе подавление чувства голода. Было показано, что при впервые выявленном СД2 изначально снижается активность главного инкретина - ГПП-1 [9], что ведет не только к гипергликемии, но и к нарушению пищевого поведения, в частности, к перееданию.
Соблюдение диеты является неотъемлемой частью самоконтроля для достижения целевых уровней гликемии [10]. В то же время ужесточение контроля за рационом питания пациента с сахарным диабетом 2-го типа способно спровоцировать депрессивное расстройство, которое в дальнейшем потребует фармакологической коррекции. Подавленное состояние пациента также снижает его приверженность терапии, что препятствует достижению целевых уровней гликемии и способствует ухудшению состояния (рис. 1) [11].
Метформин является наиболее распространенным и эффективным препаратом для стартовой терапии сахарного диабета 2-го типа. Основные преимущества препарата хорошо известны: низкая частота гипогликемии, отсутствие стимуляции и истощения островковых клеток, многочисленные плейотропные эффекты [12].
Абсорбция, распределение, метаболизм и экскреция метформина достаточно хорошо изучены в последние годы. Эти процессы включают: всасывание препарата через апикальную мембрану клеток кишечника с помо-
щью плазматического мембранного моноаминного транспортера PMAT, кодируемого геном SLC2A4, и кати-онного транспортера OCT3, кодируемого геном SLC22A3. Через базолатеральную мембрану энтероцита с помощью катионного транспортера OCT1 (ген SLC22A1) метформин попадает в кровоток. Через портальную вену препарат проникает в печень, где с помощью тех же транспортеров OCT1 и, возможно, OCT3 поступает в гепа-тоцит. Здесь он и оказывает свое основное действие -уменьшает глюконеогенез и выводится в неизмененном виде с помощью транспортеров MATE1 (multidrug and toxin extrusion protein 1, ген SLC47A1).
Циркулирующий в крови метформин также захватывается почками (ренальными эпителиальными клетками) с помощью транспортеров OCT2 (ген SLC22A2). После фильтрации часть препарата реабсорбируется в проксимальных и дистальных почечных канальцах с помощью транспортеров OCT1 (ген SLC22A1) и PMAT (ген SLC2A4). Транспортеры MATE1 и MATE2-K участвуют в элиминации препарата с мочой [13-14].
В исследованиях была выдвинута гипотеза, что низкоспецифичный, но высокопроизводительный транспортер органических катионов 2 (OCT2, SLC22A2) играет определяющую роль в постсинаптическом аминергическом тонусе лимбической системы, отвечает за поведенческие реакции при депрессиях [15]. Подавление активности транспортера приводит к более стойкому и быстрому развитию антидепрессивного эффекта.
Поскольку коррекция образа жизни зачастую носит кардинальный характер, необходима поддержка эмоционального статуса пациента, который может носить лабильный характер ввиду развивающейся энцефалопатии с эмоционально-волевым компонентом [16-17].
J. Das-Munshi и соавт. (2007) обнаружили, что тревожно-депрессивные нарушения возникают у больных СД в 1,7 раза чаще, чем в общей популяции. M. Collins и соавт. (2009) отметили высокие показатели тревоги и депрессии у 71% пациентов, при этом выраженная тревога отмечалась у 32% опрошенных, выраженная депрессия - у 22,4% [18].
Результаты исследования, проведенного Е.Г. Старостиной и соавт., показали, что у пациентов с СД частота тревоги сопоставима с частотой депрессий - 39,5% против 40,0% [19]. По данным исследователя, наличие симптомов депрессии коррелирует с ежегодной госпитализаций по соматическим причинам, уровнем артериального давления, недостаточным знанием о болезни, продолжительностью заболевания, отсутствием трудовой занятости и проживанием в крупном городе [19].
При выборе антидепрессантов, анксиолитиков для лечения тревожных расстройств у больных сахарным диабетом желательно назначать препараты с высокой эффективностью в монотерапии. Учитывая коморбидность пациентов, необходимо использовать препараты, обладающие хорошей переносимостью, минимальным влиянием на гликемию и массу тела, низким риском лекарственных взаимодействий и зависимости, простыми режимами дозирования, невысокой стоимостью. В амбулаторных условиях чаще наблюдаются атипичные, стертые варианты депрессий, протекающие на фоне сомато-вегетативных расстройств. Кроме того, традиционные антидепрессанты из-за
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
плохой переносимости и побочных эффектов могут дискредитировать смысл лечения депрессивных расстройств у пациентов общемедицинской практики.
Заслуживает внимания группа селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), одним из представителей которой является сертралин. При этом он очень слабо воздействует на обратный захват других нейромедиа-торов (норадреналина и дофамина). Препарат не повышает адренергическую активность, не оказывает антихолинерги-ческого или седативного действия и не является психостимулятором [20]. Это один из наиболее хорошо переносимых антидепрессантов. Отсутствие симпатомиметической активности позволяет избежать состояний гипергликемии.
Интерес представляет способность сертралина конкурентно подавлять почечный захват метформина и увеличивать долю циркулирующего препарата в крови [21]. При подавлении почечного захвата трансопортером ОСТ2 наблюдается более высокая Стах метформина [22]. Вместе с тем, сертралин не оказал влияния на экскрецию метформина при помощи МАТЕ1, таким образом, не повлияв на увеличение риска токсичности препарата, молочно-кислого ацидоза. Тем не менее ввиду генетического полиморфизма по SLC22A2 данные о почечном клиренсе и изменении эффективности метформина могут разниться [14].
Следует отметить синергизм влияния метформина и сертралина на вес пациента через регуляцию пищевого поведения. При приеме сертралина 5НТ рецепторы центра насыщения подвергаются стимуляции эндогенным серотони-ном, что приводит к своевременному насыщению и предотвращает избыточное поступление калорий [23]. В мета-анализе было выявлено, что при исходно избыточной массе тела у пациентов с диабетом после назначения СИОЗС, в том числе сертралина, наблюдается стабильное и статистически значимое снижение индекса массы тела [24].
В эксперименте показано, что сертралин способен улучшить морфологию и выживаемость островковых клеток
при аллоксановом диабете, снизить уровень глюкозы плазмы и гликированного гемоглобина, повысить содержание С-пептида, а также корректировать инсулинорезистент-ность [25].
Кроме того, в последнее время появились исследования, показавшие высокую эффективность применения сертра-лина при различных хронических болевых синдромах. Это имеет принципиальное значение для фармакотерапии диабетической нейропатии, которая является частым осложнением у данной категории пациентов [26-27].
В открытом рандомизированном клиническом исследовании с применением плацебо было показано, что дополнительная терапия препаратом увеличивала длительность периода без депрессии [28].
Н. Н. Шилина (2009) доказала, что назначение в течение трех месяцев 50 мг сертралина однократно в сутки в восстановительном периоде у больных инфарктом миокарда с сопутствующими СД 2-го типа и аффективными расстройствами сопровождается снижением тревоги и депрессии, уровня психологического стресса, нормализацией сна, улучшением когнитивно-мнестических функций пациентов и оказывает благоприятное влияние на клиническое течение постинфарктного периода, морфофункциональные параметры сердца, вариабельности ритма, показатели углеводного, липидного обменов [29].
Стоит отметить отсутствие нежелательных фармакокине-тических взаимодействий между метформином и сертра-лином. Метформин не связывается с белками крови и не подвергается метаболизму цитохромами печени, выводится в неизменном виде. Поэтому сертралин не влияет на степень связывания метформина с белками крови и на степень его модификации. Некоторые положительные свойства сертралина связаны с особенностями его фарма-кокинетики. Последние являются также ключевыми отличиями сертралина от других СИОЗС. При двухнедельном применении сертралина в дозе 50-200 мг один раз в сутки
РИС. 1.
«Замкнутый круг» при старте терапии пациентов с сахарным диабетом 2-го типа.
РИС. 2.
Возможность коррекции депрессии у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа при терапии метформином.
▲1
5щ
максимальные концентрации препарата в плазме достигаются в течение 4,5-8,5 часов. Период полувыведения составляет 26 часов, что является достаточным для приема однократной суточной дозы, при этом исключается риск кумуляции препарата и развития дозозависимых побочных эффектов (в отличие от флуоксетина, где период полувыведения составляет двое-трое суток). При регулярном приеме в дозах 50-200 мг один раз в сутки равновесное состояние достигается в течение примерно одной недели. В равновесном состоянии скорость всасывания сертралина равна скорости его выведения, поэтому уровни препарата остаются практически постоянными.
Таким образом, сертралин может способствовать более эффективному контролю веса и поступления углеводов для достижения целевого уровня гликемии, улучшить качество жизни пациентов, нормализовать пищевое поведение, а также на уровне фармакокинетики способствовать большей эффективности метформина в качестве перорального сахароснижающего средства. Также следует отметить отсутствие нежелательных взаимодействий сертралина с метформином, что снижает риск побочных эффектов при должном контроле уровня гликемии при соблюдении дозировки (рис. 2).
ЛИТЕРАТУРА
1. Аметов А.С. Сахарный диабет 2-го типа. Проблемы и решения. Т. 7. М. 2017. 270 с.
Ametov A.S. Saharnyiy diabet 2-go tipa. Problemyi i resheniya. T. 7. M. 2017. 270 s.
2. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Романцова Т.И. Патогенетические аспекты ожирения. Ожирение и метаболизм. 2004. № 1.
DedovI.I., Melnichenko G.A., Romantsova T.I. Patogeneticheskieaspektyi ozhireniya. Ozhirenie i metabolizm. 2004. № 1.
3. Kaye W.H. Persistent alterations in behavior and serotonin activity after recovery from anorexia and bulimia nervosa. Ann NY Acad Sci. 1997. № 817. Р. 162-178.
4. Kaye W.H., Frank G.K., McConah A.C. Altered dopamine activity after recovery from restricting-type anorexia nervosa. Neuropsychopharmacology 1999. № 21. Р. 503-506.
5. Kaye W.H., Strober M. Neurobiology of eating disorders / In Charney D.E., Nestler E.J., Bunny B.S. (eds). Neurobiological foundation of mental illness. New York: Oxford University Press, 1999. № 891-906.
6. Monteleone P., Di Lieto A., Castaldo E. et al. Leptin functioning in eating disorders. CNS Spectrums. 2004. № 9. Р. 523-529.
7. Abe K., Kuo L., and Zukowska Z. NeuropeptideYis a mediator of chronic vascular and metabolic maladaptations to stress and hypernutrition, Experimental Biology and Medicine. 2010. Vol. 235. № 10. Р. 1179-1184.
8. Pedragosa-Badia X., Stichel J. and Beck-Sickinger A.G. Neuropeptide Y receptors: how to get subtype selectivity, Frontiers in Endocrinology. 2013. Vol. 4. № 5. Р. 1-3.
9. Pala L., Ciani S., Dicembrini I., Bardini G., Cresci B. et al. Relationship between GLP-1 levels and dipeptidyl peptidase-4 activity in different glucose tolerance conditionsDiabetic Medicine. 2005. № 27. Р. 691-695.
10. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. Вып. 8. М.: УП ПРИНТ, 2017.
Algoritmyi spetsializirovannoy meditsinskoy pomoschi bolnyim saha-rnyim diabetom / Pod red. I.I. Dedova, M.V. Shestakovoy, A.Yu. Mayorova. Vip. 8. M.: UP PRINT, 2017.
11. Bogner H.R., Morales K.H., de Vries H.F., Cappola A.R. Integrated management of type 2 diabetes mellitus and depression treatment to improve medication adherence: a randomized controlled trial. Ann Fam Med. 2012. № 10. Р. 15-22.
12. Сорокина Ю.А., Ловцова Л.В., Богдарина А.В. Синергизм при комбинированном использовании пероральных сахароснижающих препаратов. СТМ. 2014. Т. 6. № 3. С. 85-90.
Sorokina Yu.A, Lovtsova L.V., Bogdarina A.V. Sinergizm pri kombinirovan-nom ispolzovanii peroralnyih saharosnizhayuschih preparatov. STM. 2014. Т. 6. № 3. S. 85-90.
13. Gloyn A.L., McCarthy M.I. Genetics in Diabetes. Type 2 Diabetes and Related Traits. Front Diabetes. Basel: Karger. 2014. doi:10.1159/00036247510.
14. DeGorter M.K., Xia C.Q., Yang J.J., Kim R.B. Drug transporters in drug efficacy and toxicity. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2012. № 52. Р. 249-273. doi: 10.1146/ annurev-pharmtox-010611-134529.
15. Сорокина Ю.А. Занозина О.В., Ловцова Л.В. Персонифицированное применение метформина с позиции фармакогенетики. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2015. Т. 78. № 9. С. 39-44.
Sorokina Yu.A. Zanozina O.V., Lovtsova L.V. Personifitsirovannoe primenenie metformina s pozitsii farmakogenetiki. Eksperimentalnaya i klinicheskaya farmakologiya. 2015. T. 78. № 9. S. 39-44.
16. Bacq A et al. Organic cation transporter 2 controls brain norepinephrine and serotonin clearance and antidepressant response. Mol Psychiatry. 2012. Sep. № 17 (9). Р. 926-39. doi: 10.1038/mp.2011.87.
17. Gonzalez J.S., Peyrot M., McCarl L.A. et al. Depression and diabetes treatment nonadherence: a meta-analysis. Diabetes Care. 2008. № 31. Р. 2398-2403.
18. Holt R.I., Katon W.J. Dialogue on Diabetes and Depression: Dealing with the double burden of co-morbidity. J Affect Disord. 2012. № 142. Р. 1-3.
19. Ковалев Ю.В., Зеленин К.А. Сахарный диабет и тревожные расстройства. Медицинская психология в России. Электрон. науч. журн. 2011. № 5. [Электронный ресурс] URL: http:// medpsy.ru (дата обращения: 05.08.2017).
Kovalev Yu.V., Zelenin K.A. Saharnyiy diabet i trevozhnyie rasstroystva. Meditsinskaya psihologiya v Rossii. Elektron. nauch. zhurn. 2011. № 5. [Elektronnyiy resurs] URL: http://medpsy.ru (data obrascheniya: 05.08.2017).
20. Старостина Е.Г. Нетяжелые психические расстройства у больных сахарным диабетом. Consilium Medicum. 2011. № 12. С. 35-40.
Starostina E.G. Netyazhelyiepsihicheskie rasstroystva ubolnyihsaharnyim diabetom. Consilium Medicum. 2011. № 12. S. 35-40.
21. Клиническая фармакология: национальное руководство / под ред. Ю.Б. Белоусова, В.Г. Кукеса, В.К. Лепахина, В.И. Петрова. М.: ГЭОТАР-Ме-диа, 2012. 976 с.
Klinicheskaya farmakologiya: natsionalnoerukovodstvo/podred. Yu.B. Belousova, V.G. Kukesa, V.K. Lepahina, V.I. Petrova. M.: GEOTAR-Media, 2012. 976s.
22. Wang К., Sun S., Li L., Tu М., Jiang Н. Involvement of organic cation transporter 2 inhibition in potential mechanisms of antidepressant action Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. Vol. 53. P. 90-98.
23. Song I.S. et al. Pharmacogenetics meets metabolomics: discovery of tryptophan as a new endogenous OCT2 substrate related to metformin disposition. PLoS One. 2012. Vol. 7 (5). 36637 р. doi: 10.1371/journal.pone.0036637.
24. Мищенкова Т.В. и др. Роль гормонов и типов пищевого поведения в развитии метаболического синдрома. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2010. Т. 7. № 7. С. 12-19.
Mischenkova T.V. i dr. Rol gormonov i tipov pischevogo povedeniya v razvitii metabolicheskogo sindroma. Eksperimentalnaya i klinicheskaya gastroenterologiya. 2010. T. 7. № 7. S. 12-19.
25. Chiwanda L., Cordiner M., Thompson A.T., Shajahan P. Long-term antidepressant treatment in general practice: changes in body mass index. BJPsych Bull. 2016. Dec. № 40 (6). Р. 310-314.
26. Buko V., Zavodnik I., Lukivskaya O. et al. Cytoprotection of pancreatic P-cells and hypoglycemic effect of 2-hydroxypropyl-P-cyclodextrin: sertraline complex in alloxan-induced diabetic rats. Chem Biol Interact. 2016. Jan. Vol. 25. № 244. Р. 105-112.
