CC BY
56
УДК 616.379-008.64-082-056.76 DOI: 10.22141/2224-0721.8.80.2016.89542
ПАСеЧКО Н.В., ОЛЕЩУК О.М., ЛОЙГ.Я.
ДВНЗ «Тернопльський державний медичний унверситет iMeHi 1.Я. Горбачевського МОЗ Украни», м. Тернопль, Украна
ФАРМАКОГЕНЕТИЧН АСПЕКТИ Ail МЕТФОРМЫУ У ХВОРИХ НА ЦУКРОВИЙ ДiАБЕТ 2-го ТИПУ
Резюме. Цукровий дiaбет (ЦД) 2-го типу — повльно прогресуюче полiгенне захворювання, що характеризуемся порушенням обману речовин у результат неефективност ди iнсулiну в органiзмi. Метою л-кування ЦД 2-го типу е мiнiмiзацiя в'1ддалених мкро- та макросудинних ускладнень шляхом покращання глiкемiчного контролю. Метформiн залишаеться препаратом першоi лш для лiкування ЦД 2-го типу i е одним i3 лкарських засоб':в, що найчаслше призначають патентам у свт. Проте не у всх випадках л<ку-вання метформном е ефективним. Участинихворихпри застосуванн метформiнурiвень глюкози залишаеться високим, виникають серйозн побiчнi реакцИ. Така мiнливiсть терапевтично'1' вщповд на метформн зумовлена полiморфiзмом у генах, що кодують рецептори, транспортери i ферменти, вiдповiдальнi за його фармакоюнетику. Наприклад, генетичнi вар'анти solute carrier transporters (SLC22A1-3, SLC47A1 i SLC47A2) значною м/'рою впливають на глiкемiчний контроль при лiкуваннi метформiном. Ключовi слова: цукровийд1абет2-го типу; метформн; полiморфiзм ген<в
a 1 ® Огляд
/Review/
International journal of endocrinology
Цукровий дiабет (ЦД) — група метаболiчних за-хворювань, що характеризуются rinepraiKeMieKi, яка е наслщком дефекпв секрецй' шсулшу, да шсулшу або обох цих чинниыв [2]. ЦД посщае трете мюце серед причин смертност у свт. Захворювашсть на ЦД зрос-тае в геометричнш прогресй [2]. Якщо на початку 80-х роыв минулого столптя число хворих на ЦД становило близько 30 млн [3], то на сьогодш це вже понад 415 млн а до 2040 року оч^еться понад 642 млн [15]. «Нешфек-цшна епiдемiя XXI столггтя» — саме так назвала ВООЗ це захворювання [1].
ЦД 2-го типу характеризуеться порушенням вугле-водного обмшу, що спричинене шсулшорезистентнютю та вщносною шсулшовою недостатнютю або дефектом секрецй' шсулшу та шсулшорезистентнютю [10]. Сощаль-на значущють цього типу ЦД полягае у високому ризику розвитку у хворих тяжких хрошчних мшро- та макросудинних ускладнень [30]. Оскшьки час вщ виникнення ЦД 2-го типу до його виявлення здебтьшого становить вщ 5 до 10 роив, то вже на момент установлення дiагнозу до 50 % хворих мають та або iншi даабетичш ускладнення: ретинопатш — 35 %, полшейропатш — 12 %, протеш-урш — 2 % хворих [53].
Число хворих на ЦД 2-го типу зростае в ушх без винят-ку крашах свггу переважно в населення вшом вщ 40 до 59 роив. У розвинутих крашах ктькють хворих становить у середньому 2—4 % вщ загально! популяци. З вiком частота цього типу ЦД зростае, досягаючи в ошб вiком понад 65 роив 7—8 %. 1стинна захворювашсть населення на цей тип хвороби набагато вища. Так, близько 193 млн випадюв цього захворювання залишаються недiагностованими, оскшьки спiввiдношення числа зареестрованих хворих i осiб iз прихованим диабетом становить 1 : 2,5 : 3 [3].
Незважаючи на значний арсенал цукрознижуючих лшарських засобiв, компенсацiя ЦД 2-го типу до-сягаеться лише в половини хворих [4]. Доцшьшсть призначення адекватно! патогенетично обГрунтовано! riпоглiкемiчноi' терапи шдтверджена и впливом на про-гностично значущий показник глiкованого гемоглобiну (НЬА1с). У цьому ж дослiдженнi доведено важливють глiкемiчного контролю, показано сприятливий ефект раннього штенсивного контролю глюкози кровi для вперше дiагностованих хворих на ЦД 2-го типу [5—7]. Установлено, що досягнення цшьових рiвнiв НЬА1с асоцiюеться з максимально позитивним клМчним ефектом терапи [8, 13].
© <^жнародний ендокринологiчний журнал», 2016 © «International Journal of Endocrinology», 2016
© Видавець Заславський О.Ю., 2016 © Publisher Zaslavsky O.Yu., 2016
Для кореспонденцп: Пасечко Надiя Василiвна, доктор медичних наук, професор, ДВНЗ «Терноптьський державний медичний уыверситет iMeHi 1.Я. Горбачевського», Майдан Воль 1, м. Тернопiль, 46000, Укра'на; e-mail: [email protected]
For correspondence: Nadiya Pasechko, MD, PhD, Professor, State Institution of Higher Education «I. Horbachevskyy Ternopil State Medical University», Maidan Voli, 1, Ternopil, 46000, Ukraine; e-mail: [email protected]
Загальновизнаним е те, що при призначеннi стартово! терапи ЦД 2-го типу найкращим е вибiр препаратiв, що не виснажують функцiю бета-клiтин, сприяють зни-женню маси тiла, мають мiнiмальний ризик розвитку гшоглшемш [11]. Метформiн залишаеться препаратом вибору з точки зору ефективност та безпеки для моно-терапи ЦД 2-го типу. Метформш, як i в попереднi роки, у новому алгоршш терапи ЦД 2-го типу Американсько! дiабетично! асощаци зразка 2016 року залишаеться препаратом першо! лши для л1кування пац1ент1в 1з ЦД 2-го типу [12]. На сьогодт метформ1н е одним 1з препара-т1в, що найчастше приписують пац1ентам у свт. Його призначають як монотерап1ю, так i в комбшаци з шшими антид1абетичними агентами, включаючи препарати суль-фон1лсечовини, 1нг1б1тори альфа-глюкозидази, 1нсул1н, таазолщиндюни, 1нг1б1тори дипептилпептидази-4, аго-н1сти глюкагонопод1бного пептиду 1 [57].
Метформ1н не викликае гшогшкеми та зб1льшення маси т1ла. Його призначають пац1ентам 1з надм1рною масою тта або ожиршням. Препарат мае додатков1 по-зитивш ефекти, окр1м цукрознижуючого, а саме: анорек-сичний, кард1опротекторний, г1пол1п1дем1чний та ш [11].
Фармакодинамiка i фармакомнетика метформму
Метформ1н належить до групи протид1абетичних г1погл1кем1чних препарат1в для перорального прийому, клас A10BA02.
Г1погл1кем1чний ефект препарату реал1зуеться трьома основними шляхами:
— зниження вироблення глюкози в печшщ за рахунок пригн1чення глюконеогенезу та гл1когенол1зу;
— птвищення чутливост1 до шсулшу в м'язах, що призводить до полшшення периферичного захвату й утитзаци глюкози;
— спов1льнення всмоктування глюкози в кишечнику
[15].
Отож, мехашзм гшогл1кем1чного впливу багатоком-понентний, тому доцтьним е з'ясування особливостей фармакоюнетики та фармакодинам1ки препарату.
Метформ1н транспортуеться через мембрану р1зними 1зоформами оргашчних кат1онних транспортер1в (OCTs)
[15].
Всмоктування препарату через аткальну мембрану клггин кишечника в1дбуваеться за допомогою плаз-матичного мембранного моноам1нного транспортера (PMAT), що кодуеться геном SLC2A4, i катюнного транспортера ОСТ3, кодованого SLC22A3-геном. Через базолатеральну мембрану ентероцита за допомогою OCT1 (ген SLC22A1) метформш потрапляе в кровотак [16—18]. Метформш не зв'язуеться з проте!нами, що i зумовлюе великий обсяг його розподтення [56].
Через портальну вену препарат проникае в печшку, де за участю тих же транспортер!в OCT1 i ОСТ3 надходить у гепатоцит [16—18].
У гепатоцитах метформш не метабол!зуеться i виво-диться в незмшеному вигляд за допомогою транспор-терiв МАТЕ1 (multidrug and toxin extrusion protein 1, ген SLC47A1) [16-18].
Циркулюючий у кров1 метформш також захвачуеться нирками (ренальними епп^альними клiтинами) за допомогою OCT2 (SLC22A2-ген). п1сля фiльтрацii частина препарату реабсорбуеться в проксимальних i дистальних ниркових канальцях за допомогою OCT1 (SLC22A1-ген) i PMAT, що кодуеться SLC2A4-геном. Транспортери МАТЕ1 i MATE2-K беруть участь в елiмiнацii препарату 1з сечею [18, 22, 23].
Метформш збтьшуе транспортну здатнють ус1х вщо-мих тип1в мембранних переносниюв глюкози (GLUT)
[14].
Метформш знижуе рiвень глюкози в плазмi кров1 як натще, так i п1сля прийому !ж1. Препарат сприяе зниженню системно! гшершсулшеми, зменшуючи пери-феричну iнсулiнорезистентнiсть, всмоктування глюкози в кишечнику [55].
Препарат стимулюе внутр1шньокл1тинний синтез глшогену, впливаючи на глшогенсинтетазу [14], але не призводить до гшогшкемш навiть у завищених дозах, за винятком випадюв тривалого голодування [61].
Метформiн взаемодiе 1з мiтохондрiальним дихальним ланцюгом за рахунок збтьшення р1вня аденозинмоно-фосфату (АМФ)/аденозинтрифосфату, що забезпечуе активацш АМФ-кiнази [19, 20]. Метформш-щдукована активацiя АМФ-кiнази призводить до транскрипцшного iнгiбування печiнкового глюконеогенезу [21]. кр1м того, активацiя АМФ-кiнази в печшщ стимулюе окислення жирних кислот 1з пригшченням синтезу холестерину та триглiцеридiв [57].
Периферичнi ефекти метформшу полягають у сти-муляцН окислення жирних кислот i захватi глюкози в скелетних м'язах за рахунок збтьшення активносп GLUT4 (кодуеться геном SLC2A4), а також системного тдвищення чутливоста до шсулшу [57]. окр1м скелетних м'яз1в, метформiн зменшуе рiвень глюкози i в травному тракп, еритроцитах, жиров1й тканинi [62].
Деяю дослiдження доводить, що метформiн збтьшуе спортнешсть 1нсул1ну до його тканинних рецепторiв шляхом збiльшення !х ктькосл [62].
Кр1м свое! безпосередньо! цукрознижуючо! дП, метформiн сприяе зменшенню р1вня л1п1д1в, 1нсул1ну, циток1н1в, маси тла, серцево-судинних та онколог1чних ризик1в, шдвищуе ф16ринол1тичну активнiсть кров1. Його ефективнють доведена i в лiкуваннi синдрому полшстоз-них яечникiв [55].
Ураховуючи шдвищений ризик розвитку раку в пащ-ентiв 1з ЦД 2-го типу, вивчено пригшчуючий вплив метформшу на пухлини i доведено його роль у профтактищ злояюсних новоутворень [58]. Демографiчнi дослiдження показали, що метформш значно зменшуе розвиток нео-плази при р1зних типах раку (з урахуванням раку молочно! залози та передмiхурово! залози) [59].
Низький ризик розвитку гiпоглiкемiй та лактат-аци-дозу, а також легка аноректична д!я дозволяють вико-ристати препарат для лшування хворих з абдомшальним ожир1нням i синдромом шсулшорезистентносп [55]. Данi багатьох дослiджень пттвердили, що пацiентам, як1 отримують метформш, значно легше зберегти ст^у масу тта або навiть схуднути [54]. Наказом МОЗ Укра!ни в1д
27.04.2006 р. № 254 затверджено протокол надання ме-дично! допомоги датям з ендокринними захворюваннями, де хворим на ожирiння рекомендуеться фармакотерапiя метформшом [56].
Метформiн як монотерапiя, так i в комбшацй iз ш-шими пероральними цукрознижуючими препаратами або шсулшом рекомендуеться пацiентам iз ЦД 2-го типу та надмрною масою тта чи ожирiнням [15].
У британському дослщженш UKPDS продемонстро-вано високу цукрознижуючу активнiсть метформiну в добових дозах 2000—2550 мг. За умов використання таких доз забезпечуеться максимальна профшактика розвитку хрошчних дiабетичних ускладнень. У цьому ж дослщженш продемонстровано безпечнiсть застосування наведених вище доз препаратiв [61].
Препарат мае високий профiль безпечностi. Разом iз тим вщносно часто (у 20—25 % хворих) на початку застосування метформшу можливе виникнення побiчних реакцiй у шлунково-кишковому трактi: нудоти, блюван-ня, абдомiнального дискомфорту, метеоризму, проношв [60]. Переносимiсть препарату становить 80 %, абсолютна непереносимють — 5 % [55].
Приймають метформш пiд час гж!, запиваючи до-статньою кшьюстю рщини, що поряд iз титруванням дози дозволяе уникнути небажаних явищ iз боку шлунково-кишкового тракту [60].
Фармакогенетичнi особливост фармакотерапií ЦД 2-го типу
ЦД 2-го типу — мультифакторне захворювання з великою кшьюстю генетичних варiацiй, що не тiльки ви-значають ризик розвитку захворювання та штенсивнють його прогресування, але й е предикторами щдивщуально! вiдповiдi на тератю гiпоглiкемiчними лiкарськими засо-бами [24-28].
Кштчно доведено, що в пащентав iз ЦД 2-го типу, яю отримують щентичну цукрознижуючу тератю, вiдрiзня-ються показники глiкемiчного контролю, комплайенс до лiкiв, частота побiчних ефектiв. Це значною мiрою пов'язано з полiморфiзмом певних генiв-кандидатiв, що беруть участь у всмоктуваннi, транспортуванш, розподь леннi, метаболiзмi та сигнальному каскад! пероральних гiпоглiкемiчних засобiв [29].
Основним iз завдань фармакогенетики е вивчення алельних варiантiв генiв, що визначають особливост ш-дивщуальних фармакоюнетичних i фармакодинамiчних характеристик органiзму з метою iндивiдуалiзацii фарма-котерапй. Бтьшють лiкiв, потрапляючи в органiзм, тд-даються бiотрансформацii — сери метаболiчних реакцiй, пiсля чого виводяться з оргашзму. Реакцй бютрансформа-цп контролюються спецiальними ферментними системами. Спадковi змiни активностi цих ензимiв обумовлюють iндивiдуальну реакцiю органiзму на активну субстанцш препарату, наслiдком чого можуть бути небажанi побiчнi реакцй або вщсутшсть терапевтичного ефекту [18].
Фармакогенетика демонструе значення генетично! iнформацii шдивщуума як важливого фактора для ви-значення лiкувально! стратеги та стала важливим шстру-ментом в досягненш «персошфшовано! медицини» [15].
Парадигмою сучасно! фармакогенетики е положення про те, що основною формою спадково! вщмшносл м1ж людьми е так званий однонуклеотидний пол1морф1зм (SNP — single nucleotide polymorphism) [31]. Суть SNP полягае в тому, що в певних мюцях дволанцюгово! нитки ДНК знаходяться нуклеотиди, що можуть мати варiанти. Наприклад, у певному мющ може бути цитозин i комп-лементарний йому гуанiн, i в цьому ж мющ може бути тимш i аденiн [18].
Методика, що спрямована на вивчення впливу да-них однонуклеотидних пол1морф1зм1в на фенотиповi ознаки, — це технолопя повногеномних асоцiативних дослiджень (Genom Wide Association Studies — GWAS). Метою цих дослщжень е визначення зчеплення (асо-цiацii) однонуклеотидних замiн (SNP) з тою чи шшою фенотиповою ознакою або захворюванням. Результати GWAS дозволили щентифшувати SNP, асоцшоваш з особливостями метаболiзму й ефективностi багатьох препаратав [18].
На сьогодн1 прийнята концепщя iндивiду^iзацi! цукрознижуючо! терапй', тобто пщбору схеми лiкування з огляду на в1домост1 про конкретного пащента, його су-путн1й анамнез, особливосп перебiгу й ризику розвитку дiабетичних ускладнень. Iндивiдуальний п1дх1д до хворого i, вхдповхдно, визначення iндивiдуального щльового р1вня НЬА1с лежать в основ1 вибору стратегй' цукрознижуючо! фармакотерапй' дiабету [32].
Фармакогенетика метформiнy
Роль генетичних фaкторiв у прогнозуваннi варiанта вщповщ на метформiн була предметом численних до-слхджень, що довели зв'язок м1ж геномними вaрiaнтaми трaнспортерiв метформшу, його фармакокшетикою та терапевтичним ефектом [57].
За останш к!лька роив значний прогрес був досягну-тий у розумшш впливу загальних генетичних пол1морф1з-м1в у генах трaнспортерiв на модуляц1ю фармакок!нетики метформiну. Значна робота була проведена 1з SLC22A family [62], що мютить таи гени:
— Solute carrier family 22 member 1 (SLC22A1);
— Solute carrier family 22 member 2 (SLC22A2);
— Solute carrier family 22 member 3 (SLC22A3);
— Solute carrier family 47 member 1 (SLC47A1);
— Solute carrier family 47 member 2 (SLC47A2).
Solute carrier family 22 member 1
Solute carrier family 22 member 1 (SLC22A1) ген кодуе OCT1, що експресуеться в гепатоцитах i здшснюе елек-трогенний транспорт лшв [33].
OCT1 допомагае в транспортуванш метформшу в ге-патоцити i його подальшш активность Вважаеться, що високопол1морфний ген SLC22A1 впливае на терапев-тичний усщх лшування метформшом [15]. Це пов'язано 1з тим, що надходження метформшу в гепатоцит е одним 1з найважливших моментав у регуляци р1вня глшеми, оск1льки в1д цього залежить здaтнiсть препарату спри-чиняти регуляцш, а саме пригнiчувaти глюконеогенез у печшщ (Hundal et al., 2000; Stumvoll et al., 1995; Wang et al., 2002).
У дослiдженнi, що проводилось у Пiвденнiй 1н-ди, установлено, що rs622342 BapiaHT гена SLC22A1 асоцшеться i3 високою ефектившстю метформiну. KpiM того, у пащеш!в i3 ЦД 2-го типу, гомозиготних за A-алеллю гена SLC22A1 rs622342, виявився в 5,6 раза ефектившший результат при лiкуваннi метформшом, нiж у носив С-алелi [34].
У популяцшному когортному дослiдженнi, про-веденому в Нiдерландах, також визначено, що SNP у точщ rs622342 гена SLC22A1 асоцiюеться iз добрим цукрознижуюючим ефектом метформiну, а в носив C-алелi рiвень HbAlc знижуеться повшьшше, нiж у хворих, гомозиготних за А-алеллю [38].
Недавне дослщження, проведене в китайськiй популяци, показало, що в пащентав iз ЦД 2-го типу з AA-генотипом SLC22A1 rs594709 гена тостерта-еться найбшьш виражене зниження рiвня глюкози в плазмi при монотерапи метформiном [35].
Вчеш (Shu Y. et al., 2008) дослiджували ефект втрати функци полiморфiзму в таких варiантах гена SLC22A1, як rs12208357 (R61C), rs34130495 (G401S), rs72552763 (420del), rs34059508 (G465R). Низька ефективнiсть метформiну в тест толерантностi до глюкози при цих видах полiморфiзму змусила науковцiв достроково завершити дослiдження [36].
Однак у шшому дослiдженнi (GoDARTs), де ви-вчалися 2 поширенi варiанти SLC22A1 гена — R61C (rs12208357) i 420del (rs72552763), зв'язку мiж моно-терапiею метформiном i його низькою ефективнiстю не доведено [37].
Solute carrier family 22 member 2
Solute carrier family 22 member 2 (SLC22A2) ген кодуе OCT2. OCT2 е переносником лшв i експре-суеться в клггинах ниркових канальщв, тому вiн е вщповщальним за елiмiнацiю [39, 40].
Втрата функци мутацii в генi SLC22A2 сильно впливае на фармакокшетику метформшу. У кiлькох дослiдженнях вказуеться на те, що ген SLC22A2 е ви-сокополiморфним за своею природою [40—43]. Zolk et al. [44] виявили, що такий варiант гена SLC22A2, як 808G > T (270Ala > Ser), сприяе зниженню бю-трансформацii лiкiв.
Вивчення rs316019 (A270S) варiанта гена показало його асощацш iз зниженим нирковим кшренсом мет-формiну [35], тодi як шше дослiдження свiдчить про мщну кореляцiю rs316019 iз пiдвищенням ниркового кшренсу метформiну [39].
Song et al. [46] вивчали вплив rs201919874 (T199I) i rs145450955 (T201M) на фармакокшетику метформшу в здорових ошб i дослiдили, що обидва варiанти були значною мiрою пов'язаш зi збiльшенням концен-трацii метформшу в плазмi та зниженням ниркового кшренсу.
У недавньому рандомiзованому когортному досль дженнi пацiентiв iз ЦД 2-го типу, що тривало впродовж року, продемонстровано, що ефектившсть метформшу асоцшована iз rs316019 (808G > T) варiантом SLC22A2 гена [47].
Solute carrier family 22 member 3
Solute carrier family 22 member 3 (SLC22A3) ген кодуе ОСТ3, що експресуеться в печшщ, нирках i плацента. У публiчнiй базi даних SNP (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ SNP/) зареестровано п'ять несинонiмiчних варiантiв (ssj0008476, rs8187717, rs8187725, rs12212246, rs9365165) гена SLC22A3 людини [42]. Проте порiвняно з OCT1 i OCT2 зв'язок варiантiв ОСТ3 iз терапiею метформшом дуже мало вивчений [15].
У фармаколопчному дослiдженнi Chen et al. [48] вивчали роль ssj0008476 (T44M), rs8187725 (T400I) i V423F У результатi науковцi дшшли до висновку, що щ варiанти ОСТ3 значною мiрою пов'язанi зi змшеною вiдповiддю на дш метформiну.
Solute carrier family 47 member 1
Solute carrier family 47 member 1 (SLC47A1) ген кодуе multidrug toxin extrusion receptor 1 (МАТЕ1), що експресуеться на ашкальнш дтянщ клгган проксимальних i дистальних ниркових канальщв i служить як електро-нейтральний обмiнник органiчного катюна H+. Оскiльки генетичнi полiморфiзми в SLC47A1 пов'язаш з порушен-ням функцш транспорту та екскреци, вони можуть мати значний вплив на фармакокшетику метформшу. Тому важливо щентиф^вати ix у рiзних етнiчних популящях та взаемозв'язок iз терапевтичною вщповщдю [15].
Вивчення iнтронного варiанта rs2289669 (G > A) SLC47A1 гена продемонструвало добре зниження рiвня HbA1c у пацiентiв, якi використовували метформш [49].
У той же час у дослщженш DPP (Diabetes Preventation Programme) виявлено, що наявнiсть варiанта rs8065082 (C > T) гена SLC47A1 асоцшеться з вищими шансами профтактики дiабету в осiб, яю отримували метформiн [50]. У дослщженш Xiao et al. доведено, що в носив алелi А iз rs594709 ефективнiсть препарату вища [35]. У китай-ськiй популяци варiант rs2289669 (G > A) гена SLC47A1 асоцшеться з ефектившстю метформшу, що спричинено затримкою його екскрецй [51].
Solute carrier family 47 member 2
Solute carrier family 47 member 2 (SLC47A2) кодуе multidrug toxin extrusion receptor 2 (МАТЕ2), що експресуеться в ашкальнш мембраш клгган проксимальних канальщв. Вш сприяе видтенню метформшу з клгтин ниркових канальщв у сечу [15].
Choi et al. [52] охарактеризували варiанти SLC47A2 щодо ix асощаци з метформшом. Установлено сильну негативну кореляцшну залежшсть мГж застосуванням препарату та рГвжм HbA1c за наявноста гомозиготних варiантiв rs12943590 (130G > А) гена MATE2-K.
Висновок
Незважаючи на те, що протягом останшх роив арсенал лшарських засобiв для л^вання ЦД 2-го типу поповнився великою юльыстю нових препаратав, мет-формГн залишаеться препаратом першо'1' лГн11' згГдно з усiма свгтовими рекомендацiями. Це пояснюеться його ефектившстю, високим профшем безпечностi в бшьшоста пацiентiв.
Однак вiдмiчaеться частина хворих, у яких при засто-сувaннi метформiну рiвень глюкози залишаеться висо-ким, виникають серйозш по61чн1 реакци, що вимагае не-гайно! в1дм1ни препарату та додатково! фармакокорекци. ОбГрунтуванням в1дсутност1 ефективност та зниження безпечностi препарату в таких випадках е пол1морф1зм гешв, що вiдповiдaють за метaболiзм лшарських зaсобiв в оргaнiзмi. На сьогодш вже ч1тко встановлено, що за фар-макоюнетику метформiну вiдповiдaють 5 гешв-канди-дaтiв, а !х вaрiaцii визначають ефективнiсть препарату. На нашу думку, здатнють до проникнення метформшу в гепатоцит е одним 1з нaйвaжливiших моментiв, оскшьки це забезпечуе зниження глюконеогенезу в печшщ п1д впливом препaрaту(Hundal et al., 2000; Stumvoll et al., 1995; Wang et al., 2002). За це вщповщае ОСТ1 [63], що кодуеться геном SLC22A1.
Таким чином, вивчення пол1морф1зму гешв, що в1д-повщають за д1ю метформiну в пащентав 1з ЦД 2-го типу, зокрема SLC22A1, е важливим iнструментом персональ заци ефективно! та безпечно! фармакотерапи.
Конфлшт iHTepeciB. Автори констатують вщсутнють конфл1кту iнтересiв при п1дготовц1 статл.
Список лiтератyри
1. Паньюв В.1. Можливостi медикаментозное' профыакти-ки цукрового dia6emy 2-го типу // Мiжнародний ендокриноло-гiчний журнал. — 2013. — № 5. — С. 107-112.
2. Kharroubi А.Т. Diabetes mellitus: The epidemic of the century // World journal of diabetes. — 2015. — № 6. — Р. 850.
3. Паньшв B.I. Цукровий dia6em: визначення, класифжацы, етдемюлогы, факториризику//М1жнародний ендокринологiч-ний журнал. — 2013. — № 7. — С. 95-104.
4. Маньковский Б.Н. Терапия сахарного диабета 2 типа: нереализованные потребности и новые возможности//Дiабет. Ожирння. Метаболiчний синдром. — 2014. — № 4. — С. 37-41.
5.10-year follow-up ofintensive glucose control in type 2 diabetes/ R.R. Holman, S.K. Paul, M.A. Bethel, D.R. Matthews//New England Journal of Medicine. — 2008. — Vol. 15. — P. 1577-1589.
6. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS34) // The Lancet. — 1998. — Vol. 352. — P. 854-865.
7. UK Prospective Diabetes Study Group. UKPDS28: a randomized trial of efficacy of early addition of metformin in sulfonylurea-treated type 2 diabetes // Diabetes Care. — 1998. — Vol. 21. — P. 87-92.
8. Маньковский Б.Н, Кондрацкая И.Н., Панченко А.В. Ги-полипидемическая терапия у пациентов с сахарным диабетом 2 типа // Дiабет. Ожирння. Метаболiчний синдром. — 2014. — № 6. — С. 59-63.
9. Наказ МОЗ Укрални вiд 21.12.2012 № 1118 «Про за-твердження та впровадження медико-технологiчних доку-ментiв зi стандартизаци медичног допомоги при цукровому дiабетi 2 типу». — URL: http://www.moz.gov.ua/ua/portal/ dn_20121221_1118.html
10. Утфжований клМчний протокол первинног та вто-ринног (спецiалiзованоi) медичног допомоги при цукровому дiа-бетi 2 типу, затверджений МШстерством охорони здоров'я Украгни вiд 21.12.2012№ 1118. — URL: http://www.moz.gov.ua/ docfiles/dod1118_2_2012.pdf
11. Diabetes Prevention Program Research Group. Long-term safety, tolerability, and weight loss associated with metformin in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study // Diabetes care. — 2012.. — Vol. 35. — P. 731-737.
12. Standards of Medical Care in Diabetes 2016 // Diabetes Care. — 2016. — Vol. 39 (Suppl. 1). — P. 1-112. — URL: http// diabetesjournals.org/ content/39/Supplement_1.toc. — DOI: 10.2337/diaclin.34.1.00.
13. Stratton I.M., Adler A.I., Neil H.A. et al. Association of gly-caemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS35): prospective observational study // BMJ. — 2000. — Vol. 321. — С. 405-412.
14. Коваленко Н.В. 14. Компендиум — лекарственные препараты [Електронний ресурс] / Н.В. Коваленко // МОРИОН. — 2015. — URL: http://compendium.com.ua/ info/169554/gljukofazh
15. Singh S., Usman К, Banerjee M. Pharmacogenetic studies update in type 2 diabetes mellitus // World J Diabetes. — 2016. — Vol. 7. — Р. 302-315.
16. Gloyn A.L., McCarthy M.I. Genetics in Diabetes: Type 2 Diabetes and Related Traits/ Gloyn A.L., McCarthy M. — 2014. — 192р. — (Karger Medical and Scientific Publishers).
17. DeGorter M.K., Xia C.Q., Yang J.J. Drug transporters in drug efficacy and toxicity // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. — 2012. — Vol. 52. — С. 249-273.
18. Кононенко И.В., Майоров А.Ю., Кокшарова Е.О. Фар-макогенетика сахароснижающих препаратов// Сахарный диабет. — 2015. — № 18. — С. 28-34.
19. Owen M.R., Doran E, Halestrap A.P. Evidence that metformin exerts its anti-diabetic effects through inhibition of complex 1 of the mitochondrial respiratory chain // Biochem. J. —
2000. — Vol. 348(3). — P. 607-614. [PMID: 10839993]
20. Zhou G, Myers R., Li Y. et al. Role of AMP-activatedpro-tein kinase in mechanism of metformin action // J. Clin. Invest. —
2001. — Vol. 108. — P. 1167-1174. [PMID: 11602624, DOI: 10.1172/JCI13505]
21. Viollet B, Guigas B, Sanz Garcia N. et al. Cellular and molecular mechanisms of metformin: an overview // Clin. Sci. (Lond.). — 2012. — Vol. 122. — P. 253-270. [PMID: 22117616, DOI: 10.1042/CS20110386]
22. Otsuka M., Matsumoto T., Morimoto R. et al. A human transporter protein that mediates the final excretion step for toxic organic cations // Proc. Natl Acad. Sci. USA. — 2005. — Vol. 102. — P. 17923-17928. [PMID: 16330770, DOI: 10.1073/ pnas.0506483102]
23. Masuda S., Terada T., Yonezawa A. et al. Identification and functional characterization of a new human kidney-specific H+/ organic cation antiporter, kidney-specific multidrug and toxin extrusion 2// J. Am. Soc. Nephrol. — 2006. — Vol. 17. — P. 2127-2135. [PMID: 16807400, DOI: 10.1681/ASN.2006030205]
24. Saxena M., Srivastava N., Banerjee M. Genetic association of adiponectin gene polymorphisms (+45T/G and +10211T/G) with type 2 diabetes in North Indians // Diabetes Metab. Syndr. — 2012. — Vol. 6. — P. 65-69. [PMID: 23153972, DOI: 10.1016/j. dsx.2012.08.008]
25. Gautam S., Pirabu L., Agrawal C.G., Banerjee M. CD36 gene variants and their association with type 2 diabetes in an Indian population // Diabetes Technol. Ther — 2013. — 15. — Р. 680687. [PMID: 23844572, DOI: 10.1089/dia.2012.0326]
26. Saxena M, Srivastava N, Banerjee M. Association ofIL-6, TNF-б and IL-10 gene polymorphisms with type 2 diabetes melli-tus // Mol. Biol. Rep. - 2013. - 40). - P. 6271-6279. [PMID: 24057184, DOI: 10.1007/s11033-013-2739-4]
27. Vats P., Chandra H, Banerjee M. Glutathione S-trans-ferase and catalase gene polymorphism with type 2 diabetes melli-tus//Dieses Mol. Med. - 2013. - 1. - P. 46-53. [DOI: 10.5455/ dmm.20131027101207]
28. Vats P., Sagar N, Singh T.P., Banerjee M. Association of Superoxide dismutases (SOD1 and SOD2) and Glutathione peroxidase 1 (GPx1) gene polymorphisms with type 2 diabetes mellitus // Free Radic. Res. - 2015. - 49. - P. 17-24. [PMID: 25283363, DOI: 10.3109/10715762.2014.971782]
29. Mannino G.C, Sesti G. Individualized therapy for type 2 diabetes: clinical implications of pharmacogenetic data // Mol. Di-agn. Ther. - 2012. - 16. - P. 285-302. [PMID: 23018631]
30. Garduco-Diaz S.D., Khokhar S. Prevalence, risk factors and complications associated with type 2 diabetes in migrant South Asians // Diabetes Metab. Res. Rev. - 2012. - Vol. 28, № 1. -P. 6-24.
31. Nachman M.W. Single nucleotide polymorphisms and recombination rate in humans // Trends in genetics. - 2001. -Vol. 17(9). - P. 481-485.
32. Паньмв B.I. Iндивiдуальний nidxid до лжування цукрового dia6emy 2-го типу: коли, кому i ям альтернативт варiанти, окрiм метформшу // МИжнародний ендокринологiчний журнал. - 2013. - № 8. - С. 36-39.
33. Jacobs C, Pearce B, Du Plessis M, Hoosain N., Benjed-dou M. Genetic polymorphisms and haplotypes of the organic cation transporter 1 gene (SLC22A1) in the Xhosa population of South Africa // Genet. Mol. Biol. - 2014. - 37. - P. 350-359. [PMID: 25071399, DOI: 10.1590/S1415-47572014005000002]
34. Umamaheswaran G, Praveen R.G., Damodaran S.E., Das A.K., Adithan C. Influence ofSLC22A1 rs622342genetic polymorphism on metformin response in South Indian type 2 diabetes mellitus patients // Clin. Exp. Med. - 2015. - 15. - Р. 511-517. [PMID: 25492374, DOI: 10.1007/s10238-014-0322-5]
35. Xiao D, Guo Y., Li X, Yin J.Y, Zheng W., Qiu X.W., Xiao L, Liu R.R., Wang S.Y., GongW.J, Zhou H.H., Liu Z.Q. The Impacts of SLC22A1 rs594709 and SLC47A1 rs2289669 Polymorphisms on Metformin Therapeutic Efficacy in Chinese Type 2 Diabetes Patients // Int. J. Endocrinol. - 2016. - 2016. - 4350712. [PMID: 26977146, DOI: 10.1155/2016/4350712]
36. Shu Y., Brown C., Castro R.A., Shi R.J., Lin E.T., Owen R.P., Sheardown S.A., Yue L., Burchard E.G., Brett C.M., Giacomini K.M. Effect of genetic variation in the organic cation transporter 1, OCT1, on metformin pharmacokinetics// Clin. Pharmacol. Ther. - 2008. - 83. - P. 273-280. [PMID: 17609683, DOI: 10.1038/sj.clpt.6100275]
37. Zhou K., Donnelly L.A., Kimber C.H., Donnan P.T., Do-ney A.S., Leese G., Hattersley A.T., McCarthy M.I., Morris A.D., Palmer C.N., Pearson E.R. Reduced-function SLC22A1 polymorphisms encoding organic cation transporter 1 andglycemic response to metformin: a GoDARTS study // Diabetes. - 2009. - 58. -P. 1434-1439. [PMID: 19336679, DOI: 10.2337/db08-0896]
38. Becker M.L., Visser L.E., van Schaik R.H. et al. Genetic variation in the organic cation transporter 1 is associated with met-formin response in patients with diabetes mellitus//Pharmacogeno-mics J. - 2009. - 9(4). - P. 242-247. [DOI: 10.1038/tpj.2009.15]
39. Motohashi H., Sakurai Y., Saito H., Masuda S., Uraka-mi Y., Goto M., Fukatsu A., Ogawa O., Inui K. Gene expression levels and immunolocalization of organic ion transporters in the human kidney// J. Am. Soc. Nephrol. — 2002. — 13. — P. 866-874. [PMID: 11912245]
40. Wang Z.J, Yin O.Q., Tomlinson B, Chow M.S. OCT2 polymorphisms and in-vivo renal functional consequence: studies with metformin and cimetidine // Pharmacogenet. Genomics. — 20)08. — 18. — P. 637-645. [PMID: 18551044, DOI: 10.1097/ FPC.0b013e328302cd41]
41. Leabman M.K., Huang C.C., Kawamoto M., Johns S.J., Stryke D., Ferrin T.E., DeYoung J., Taylor T., Clark A.G., Her-skowitz I., Giacomini K.M. Polymorphisms in a human kidney xe-nobiotic transporter, OCT2, exhibit altered function // Pharmacogenetics. — 2002. — 12. — P. 395-405. [PMID: 12142729, DOI: 10.1097/00008571-200207000-00007]
42. Ogasawara K., Terada T., Motohashi H., Asaka J., Aoki M., Katsura T., Kamba T., Ogawa O., Inui K. Analysis of regulatory polymorphisms in organic ion transporter genes (SLC22A) in the kidney // J. Hum. Genet. — 2008. — 53. — P. 607-614. [PMID: 18414781, DOI: 10.1007/s10038-008-0288-9]
43. Takane H., ShikataE., Otsubo K., Higuchi S., IeiriI. Polymorphism in human organic cation transporters and metformin action // Pharmacogenomics. — 2008. — 9. — P. 415-422. [PMID: 18384255, DOI: 10.2217/14622416.9.4.415]
44. Zolk O., Solbach T.F., l^nig J., Fromm M.F. Functional characterization of the human organic cation transporter 2 variant p.270Ala& gt//Ser. Drug. Metab. Dispos. — 2009. — 37. — P. 13121318. [PMID: 19251820, DOI: 10.1124/dmd.108.023762]
45. Chen Y., Li S., Brown C., Cheatham S., Castro R.A., Leabman M.K., Urban T.J., Chen L., Yee S.W., Choi J.H., Huang Y., Brett C.M., Burchard E.G., Giacomini K.M. Effect of genetic variation in the organic cation transporter 2 on the renal elimination of metformin // Pharmacogenet. Genomics. — 2009. — 19. — P. 497-504. [PMID: 19483665, DOI: 10.1097/ FPC.0b013e32832cc7e9]
46. Song I.S., Shin H.J., Shim E.J., Jung I.S., Kim W.Y., Shon J.H., Shin J.G. Genetic variants of the organic cation transporter 2 influence the disposition of metformin // Clin. Pharmacol. Ther. — 2008. — 84. — P. 559-562. [PMID: 18401339, DOI: 10.1038/clpt.2008.61]
47. Hou W, Zhang D, Lu W, Zheng T, Wan L, Li Q., Bao Y., Liu F., Jia W. Polymorphism of organic cation transporter 2 improves glucose-lowering effect of metformin via influencing its pharmacokinetics in Chinese type 2 diabetic patients // Mol. Di-agn. Ther. — 2015. — 19. — P. 25-33. [PMID: 25573751, DOI: 10.1007/s40291-014-0126-z]
48. Chen L., Pawlikowski B., Schlessinger A., More S.S., Stryke D., Johns S.J., Portman M.A., Chen E., Ferrin T.E., Sali A., Giacomini K.M. Role of organic cation transporter 3 (SLC22A3) and its missense variants in the pharmacologic action of metformin // Pharmacogenet. Genomics. — 2010. — 20. — P. 687-699. [PMID: 20859243, DOI: 10.1097/FPC.0b013e32833fe789]
49. Becker M.L., Visser L.E., van Schaik R.H., Hofman A., Uitterlinden A.G., Stricker B.H. Genetic variation in the multidrug and toxin extrusion 1 transporter protein influences the glucose-lowering effect of metformin in patients with diabetes: a preliminary study // Diabetes. — 2009. — 58. — P. 745-749. [PMID: 19228809, DOI: 10.2337/db08-1028]
Огляд /Review/
iE!
50. Jablonski K.A., McAteer J.B., de Bakker P.I., Franks P.W, Pollin T.I., Hanson R.L., Saxena R., Fowler S., Shuldiner A.R., Knowler W.C., AltshulerD, Florez J.C. Common variants in 40 genes assessed for diabetes incidence and response to metformin and lifestyle intervention in the diabetes prevention program // Diabetes. — 2010. — 59. — P. 2672-2681. [PMID: 20682687, DOI: 10.2337/ db10-0543]
51. He R., Zhang D., Lu W., Zheng T., Wan L., Liu F., Jia W. SLC47A1 gene rs2289669 G > A; A variants enhance the glucose-lowering effect of metformin via delaying its excretion in Chinese type 2 diabetes patients // Diabetes Res. Clin. Pract. — 2015. — 109. — P. 57-63. [PMID: 26004431, DOI: 10.1016/j.diabres.2015.05.003]
52. Choi J.H, Yee S.W., Ramirez A.H., Morrissey K.M., Jang G.H., Joski P.J, Mefford J.A., Hesselson S.E., Schlessinger A., Jenkins G, Castro R.A., Johns S.J., Stryke D, Sali A., Ferrin T.E., Witte J.S., KwokP.Y, Roden D.M., Wlke R.A., McCarty C.A., Davis R.L., Giacomini KM. A common 5'-UTR variant in MATE2-K is associated with poor response to metformin // Clin. Pharmacol. Ther. — 2011. — 90. — P. 674-684. [PMID: 21956618, DOI: 10.1038/clpt.2011.165]
53. Raman R., Gupta A., Krishna S. et al. Prevalence and risk factors for diabetic microvascular complications in newly diagnosed type II diabetes mellitus. Sankara Nethralaya Diabetic Retinopathy Epidemiology and Molecular Genetic Study (SN-DREAMS, report 27) // J. Diabetes Complications. — 2012. — Vol. 26, № 2. — P. 123-128.
54. DeFronz.o R.A., Goodman A.M. Efficacy of metformin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. The Multicenter Metformin Study Group // N. Engl. J. Med. — 1995. — 333. — P. 541-549. [PubMed]
55. naceuKO H.B. E^eKmuenicmb euKopucmanm Mem$opMmy y xeopux 3 omupinwM ma гmерmсyмiнiзмом Ha cmadii npediaöe-
ту // Мiжнародний ендокринологiчний журнал. — 2012. — № 2. — С. 83-86.
56. Про затвердження протоколiв надання медичног допо-моги дтям за спещальнстю «Дитяча ендокринологя». Наказ МОЗ Украни вiд 27.04.06 № 254 (3i змт. i доп., прийнятими наказом МОЗ Украни вiд 03.02.2009№ 55) [Електронний документ]. — URL: http://www.moz.gov.ua
57. Gong L. et al. Metformin pathways: pharmacokinetics and pharmacodynamics // Pharmacogenetics and genomics. — 2012. — Vol. 22. — P. 820.
58. Papanas N., Maltezos E, Mikhailidis D.P. Metformin and cancer: licence to heal?// Expert Opin. Investig Drugs. — 2010. — 19. — P. 913-917. [PubMed]
59. Giovannucci E, Harlan D.M., Archer M.C., Bergen-stal R.M., Gapstur S.M., Habel L.A. et al. Diabetes and cancer: a consensus report// Diabetes Care. — 2010. — 33. — Р. 1674-1685. [PMC free article] [PubMed]
60. Катеренчук B.I. Сучасна терапя цукрового дiабету типу 2//Внутренняя медицина. — 2009. — № 4. — С. 16.
61. UKPDS Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS34) //Lancet. — 1998. — Vol. 352. — P. 854-865.
62. Nies A.T., KoepsellH, Damme K., Schwab M. Organic cation transporters (OCTs, MATEs), in vitro and in vivo evidence for the importance in drug therapy // Handb. Exp. Pharmacol. — 2011. — 201. — P. 105-167. [PubMed]
63. Shikata E. et al. Human organic cation transporter (OCT1 and OCT2) gene polymorphisms and therapeutic effects of metformin // Journal of human genetics. — 2007. — 52. — 2. — Р. 117-122.
Отримано 17.12.2016 ■
Пасечко Н.В., Олещук А.М., Лой Г.Я.
ВГУЗ «Тернопольский государственный медицинский университет им. И.Я. Горбачевского МЗ Украины», г. Тернополь, Украина
ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ДЕЙСТВИЯ МЕТФОРМИНА У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-го ТИПА
Резюме. Сахарный диабет (СД) 2-го типа — медленно прогрессирующее полигенное заболевание, характеризующееся нарушением обмена веществ в результате неэффективности действия инсулина в организме. Целью лечения СД 2-го типа является минимизация отдаленных микро- и макрососудистых осложнений путем улучшения гликемического контроля. Мет-формин остается препаратом первой линии для лечения СД 2-го типа и является одним из лекарственных средств, которые чаще всего назначают пациентам в мире. Однако не во всех случаях лечение метформином является эффективным. У части больных
при применении метформина уровень глюкозы остается высоким, возникают серьезные побочные реакции. Такая изменчивость терапевтического ответа на метформин обусловлена полиморфизмом в генах, кодирующих рецепторы, транспортеры и ферменты, ответственные за его фармакокинетику, например генетические варианты solute carrier transporters (SLC22A1-3, SLC47A1 и SLC47A2) в значительной степени влияют на глике-мический контроль при лечении метформином. Ключевые слова: сахарный диабет 2-го типа; метформин; полиморфизм генов
N.V. Pasechko, O.M. Oleshchuk, G.Ya. Loi
SHEI «I. Horbachevsky Ternopil State Medical University», Ternopil, Ukraine
PHARMACOGENETIC ASPECTS OF METFORMIN ACTION IN PATIENTS WITH TYPE 2 DIABETES MELLITUS
Abstract. Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is a slowly-progressive polygenic metabolic disorder resulting from ineffective insulin cascading in the body. The goals of the treatment strategies for T2DM are to minimize long-term micro- and macrovascular complications by achieving an optimized glycemic control. Metformin is a first-line therapy for type 2 diabetes mellitus, and is one of the most commonly prescribed drugs worldwide. However, the glycemic response to metformin is quite vari-
able. Some patients still have a high glucose level while receiving metformin as well as have serious side effects. Inter-individual variability in response to metformin is due to polymorphisms in genes encoding drug receptors, transporters, and metabolizing enzymes for example, genetic variants in solute carrier transporters (SLC22A1-3, SLC47A1 and SLC47A2) actively involved in glycemic management of metformin. Keywords: type 2 diabetes mellitus; Metformin; gene polymorphism
72
Мiжнаp0дний еНД01фИН0Л0ПЧНИй Я^нал, p-ISSN 2224-Ü721, e-ISSN 23Ü7-1427
№ 8(8Ü) • 2Ü16
