CC BY
39
[¡К^ззшщЖ
ВОЛГОГРАДСКОГО ГОСУДАРСТВЕННОГО МЕДИЦИНСКОГО УНИВЕРСИТЕТА
ежеквартальный научно-практическии журнал
Главный редактор
B. И. Петров, академик РАМН Зам. главного редактора
М. Е. Стаценко, профессор
РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ
А. Р Бабаева, профессор А. Г. Бебуришвили, профессор
A. А. Воробьев, профессор
C. В. Дмитриенко, профессор
B. В. Жура, доцент
М. Ю. Капитонова, профессор (научный редактор)
C. В. Клаучек, профессор
Н. И. Латышевская, профессор В. Б. Мандриков, профессор И. А. Петрова, профессор
B. И. Сабанов, профессор Л. В. Ткаченко, профессор
C. В. Туркина (ответственный секретарь)
РЕДАКЦИОННЫЙ СОВЕТ
А. Б. Зборовский, академик РАМН (Волгоград)
Н. Н. Седова, профессор (Волгоград)
A. А. Спасов, чл.-кор. РАМН (Волгоград)
B. П. Туманов, профессор (Москва)
Г. П. Котельников, академик РАМН (Самара)
П. В. Глыбочко, чл.-кор. РАМН (Москва)
В. А. Батурин, профессор (Ставрополь)
1 (33)
ЯНВАРЬ-МАРТ 2010
9771994948340
УДК 618.19-006.6]-035.2-092:612.017.1]-008.6(045)
НЕДОСТАТОЧНОСТЬ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ РЕЗИСТЕНТНОСТИ И СПЕЦИФИЧЕСКИХ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ ЗАЩИТЫ КАК ФАКТОР РИСКА РАЗВИТИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
В. Н. Плохое, В. Ю. Барсуков*, Н. П. Чеснокова*, Т. Д. Селезнева*
Кафедра онкологии с курсом онкологии ФУВ ВолГМУ, Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского*
Развитие иммунодефицитного состояния, предшествующего неоплазии, является фактором недостаточной элиминации спонтанно образующихся малигнизированных клеток и, соответственно, фактором, обеспечивающим формирование последующей стадии канцерогенеза — промоции. Используемые в настоящее время принципы неоадьювантной и адьювантной полихимиотерапии, в свою очередь, резко усугубляют недостаточность специфических иммунологических механизмов защиты и, тем самым, наряду с эрадикацией опухолевых клеток являются фактором метастазирования вышедших в митоз «дремлющих» до полихимиотерапии опухолевых клеток.
Ключевые слова: гуморальный иммунитет, рак молочной железы.
INSUFFICIENCY OF NONSPECIFIC RESISTANCE MECHANISMS AND SPECIFIC HOST-DEFENSE MECHANISMS AS BREAST CANCER RISK FACTOR
V. N. Plohov, V. Yu. Barsukov, N. P. Chesnokova, T. D. Selezneva
Development of immunodeficiency prior to neoplasia is a factor of insufficient elimination of spontaneously formed malignant cells and, correspondingly, the factor leading to the subsequent carcinogenesis stage, promotion. Methods of non-adjuvant and adjuvant polychemotherapy used nowadays aggravate insufficiency of nonspecific resistance mechanisms and, thereby, alongside with eradicating tumor cells, these methods are a factor of metastasis of tumor cells (they pass to mitosis phase) while prior to polychemotherapy these cells were dormant.
Key words: humoral immunity, breast cancer.
В последнее десятилетие отмечается значительный рост неопластических заболеваний. Онкологические заболевания составляют вторую по значимости причину смертности населения Земли. Ежегодная заболеваемость онкологическими формами патологии составляет в среднем по России в 2004 году — 326,3 на 100,000 населения, что на 2,8 % выше по сравнению с показателем 2003 года. Наибольшее число жертв среди женщин уносит рак молочной железы (1385 тысяч умерших в год) [28, 45].
Анализ данных относительно этиологии неопла-зий убедительно свидетельствует о том, что индукция канцерогенеза может быть связана с действием различных экзогенных патогенных факторов: физической, химической, биологической природы, а также факторов эндогенного происхождения. Так, установлено, что канцерогенной активностью обладают различные продукты метаболизма, образующиеся в самом организме, в частности производные холестерина, желчные кислоты, фенилаланина, тирозина. К числу канцерогенов эндогенного происхождения относят свободные радикалы, особенно интенсивно продуцирующиеся в зоне воспаления, в связи с чем, очевидно, что хронические заболевания воспалительной природы формируют благоприятные условия для последующего развития неоплазий. В последние годы важная роль в структурной и функциональной дезорганизации клеток отводится свободным радикалам [29, 43].
Как известно, опухоли одного вида могут быть вызваны различными бластомогенным агентами, а один и тот же бластомогенный фактор может вызвать развитие опухоли различного вида и локализации.
Действию канцерогенов препятствуют антиканцерогенные и антитрансформационные механизмы. Антиканцерогенные механизмы обеспечиваются в процессе инактивации канцерогенов в реакциях мик-росомального окисления при участии неспецифических оксидаз, восстановлении — с помощью редук-таз, деметилирования коньюгации с глюкуроновой или серной кислотами, антирадикальных механизмов, а также в процессах пиноцитоза, фагоцитоза, при развитии специфических иммунологических механизмов защиты.
Антитрансформационные механизмы включают систему внутриклеточных ферментов репарации де-зоксирибонуклеиновой кислоты, поддерживающих генный гомеостаз, а также за счет антионкогенных механизмов: генов супрессии роста и пролиферации ^^ р-53, ДСС), генов, отвечающих за апоптоз [14, 22].
Развитию второй стадии канцерогенеза — промоции — препятствуют антицеллюлярные механизмы. Антицеллюлярные механизмы защиты обеспечиваются специфическими иммуногенными и неспецифическими факторами резистентности [1, 12, 23].
К числу неспецифических механизмов защиты против опухолевых клеток относится канцеролиз —
HcseiTopGs
растворение опухолевых клеток при участии фракций альфа-липопротеидов, контактное торможение за счет циклического 3,5 АМФ.
Неиммунологические антицеллюлярные механизмы обеспечивают TNF-альфа (фактор некроза опухоли — альфа), ИЛ-1 (интерлейкин — 1), а также ал-логенное торможение, кейлонное ингибирование, кан-церолиз, индуцированный липопротеидами, контактное торможение, лаброцитоз, регулирующее влияние гормонов.
Как известно, в первой линии защиты биологической системы от опухолевых клеток участвуют макрофаги и натуральные киллеры ^К-клетки).
Естественные киллеры ^К-клетки) воздействуют как на мишени поверхностных иммуноглобулинов, так и Т-клеточных антигенных рецепторов. Маркером этих клеток является Fc-рецептор ^ (антиген CD16). NK-клетки являются важной линией первичной защиты при вирусных инфекциях и клональных опухолевых процессах, способны без предварительной сенсибилизации и без участия МНС-антигенов распознавать и подвергать альтерации клетки, зараженные вирусами, или опухолевые клетки.
Часть естественных киллеров, активируемых под влиянием ИЛ-2 и TNF-альфа, превращаются в клетки повышенного цитотоксического потенциала — лим-фокин-активированные киллеры, в связи с чем предпринимаются попытки использовать такие клетки в терапии злокачественных новообразований [22].
В связи с вышеизложенным очевидно, что снижение количества и активности NK-кпеток в крови может быть одним из факторов риска развития нео-плазий, в частности рака молочной железы (РМЖ). Это положение находит подтверждение в ряде работ [9, 11, 13, 30]. Как оказалось, снижение уровня NK-клеток у больных РМЖ наблюдалось еще до проведения лечебных мероприятий в момент поступления в стационар. Использование традиционных принципов полихимио- и лучевой терапии при отечно-ин-фильтративной и узловой формах РМЖ приводит к усугублению снижения уровня NK-клеток, играющих важную роль в иммунологическом надзоре за внутренней средой как в условиях нормы, так и при канцерогенезе.
Как указывалось, следующим участником первой линии неспецифической резистентности организма против малигнизированных клеток являются тканевые макрофаги. Последние, как известно, принимают активное участие не только в фагоцитозе клеток, несущих чужеродную генетическую информацию, в том числе и опухолевых клеток, но и обеспечивают вовлечение в иммунный ответ Т- и В-лимфо-цитов, а также развитие системных метаболических и функциональных сдвигов за счет продукции моно-кинов с полимодальными эффектами [7, 17, 19].
Как известно, на мембране макрофагов экспрес-сированы различные рецепторы не только для свя-
зывания микроорганизмов (MMR, MSR, CDH-бакте-риального липопилисахарида), но и для захвата оп-сонизированных клеток, а также фракций активированного комплемента. Важнейшими рецепторами мембраны макрофагов являются Fc-рецепторы, способные связывать иммунные комплексы.
Для связывания IgG существуют три различных типа рецепторов FcjRI, Fcjll, FcjRIII соответственно CD64, CD32, CD16 [1, 5, 14, 25, 34].
Все три типа рецепторов опосредуют фагоцитоз клеток-мишеней, инфицированных вирусами, простейшими, или онкогенно-трансформированными клетками самого организма. Через FcR-рецептор опосредованы индукция иммунными комплексами окислительного взрыва, продукция супероксидных радикалов в фагоцитах, синтез и секреция ими цитокинов [30, 32, 33, 34].
Вышеизложенное делает очевидным факт риска развития онкологической патологии при врожденной или приобретенной недостаточности моноцитар-но-макрофагальной системы, когда становится малоэффективной первая линия неспецифической защиты организма против клеток, подвергшихся онкоген-ной трансформации.
Одним из факторов риска и промоции опухолевых клеток могут явиться генетические дефекты макрофагов или приобретенный так называемый А-зави-симый иммунодефицит, что приводит к недостаточности первой линии защиты против опухолевых клеток и к активации стадии промоции.
В изученной нами литературе практически отсутствуют или имеются лишь единичные сведения о роли недостаточности фагоцитоза или А-зависимого иммунодефицита в патогенезе неоплазий, в частности развитии рака молочной железы [31, 37, 41, 44].
Среди продуктов секреции макрофагов, а также лимфоцитов, тучных клеток, эндотелиальных клеток, фибробластов особое значение в развитии системных метаболических и функциональных расстройств отводят про- и противовоспалительным ци-токинам, обладающим выраженными полимодальными эффектами.
К группе провоспалительных цитокинов относятся ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ИЛ-18, TNF-альфа, JFN-альфа, MIF и другие. Провоспалительные цито-кины участвуют в запуске специфического иммунного ответа и в его эффекторной фазе, ранней стадии воспалительного ответа, за счет специфического связывания с мембранными рецепторами иммунокомпе-тентных клеток [4, 10, 22].
Касаясь роли монокинов и недостаточности макрофагальных реакций в развитии стадии промоции при неоплазии, необходимо прежде всего остановиться на динамическом измении уровня TNF-аль-фа, ИЛ-1 при неоплазиях различной локализации.
TNF-альфа обладает ярко выраженной способностью вызывать геморрагический некроз опухоли
[22], обусловленный усилением экспрессии под влиянием этого цитокина эндотелиальных адгезивных белков и соответственного адгезией тромбоцитов, лейкоцитов к сосудистой стенке, развитием явлений тромбоза, эмболии, нарушением трофики, васкуля-ризации и оксигенации опухоли.
В соответствии с данными литературы, TNF-аль-фа — полипептидный цитокин, выполняющий регу-ляторные и эффекторные функции в иммунном ответе и воспалении. Внутриклеточные пути трансдукции TNF-сигналов активации многообразны, реализуются при участии G-протеинсвязанной активации фосфо-липаз, секреции арахидоновой кислоты, образования активных кислородных радикалов, активации проте-инкиназ, протеаз, сфингомиелиназ. Многие биологические эффекты TNF-альфа связаны с активацией или ингибицией экспрессии определенных генов на клетках мишенях. Основные проявления биологической активности TNF-альфа — избирательная циотоксич-ность в отношении опухолевых клеток, угнетение синтеза ключевого фермента липогенеза — липопроте-инкиназы [14, 15, 21].
Несмотря на то, что на всех клетках обнаруживается TNF-рецептор, только мутантные клетки связываются с TNF и разрушаются. К системным эффектам TNF-альфа относятся лихорадка, лейкопения, активация процессов свертывания крови и фибрино-лиза, ингибиция липопротеинкиназы, приводящая к гипертриглицеридемии.
Большое значение в противоопухолевой защите отводится ряду других лимфо- и монокинов, ИЛ-2-стимулятору активности NK-клеток и макрофагов, альфа-интерферону, препятствующему васкуляризации опухолей и вызывающему их склерозирование, а также гамма-интерферону — стимулятору активности NK-клеток. Сдерживают рост ряда неоплазий ИЛ-4, ИЛ-7, ИЛ-9, ИЛ-12 [11, 38, 39, 41].
ИЛ-1 — полипептидный цитокин с молекулярной массой 15 000 Д высвобождается активированными моноцитами, В-лимфоцитами. Механизмы ан-тибластомного действия ИЛ-1 связаны со стимуляцией NK-лимфоцитов, Т-лимфоцитов-киллеров, синтеза ИЛ-2, активацией макрофагов, образованию гамма-интеферона, а также за счет пирогенного эффекта этого цитокина [22, 51 ].
ИЛ-1 вызывает развитие системного острофазного ответа, активацию нейтрофилов, компонентов комплемента, усиление выброса глюкокордикоидов. Понижение продукции ИЛ-1 наблюдали при респираторных вирусных инфекциях, а также раке легкого [41, 42, 51].
Ряд цитокинов, в частности ИЛ-1, ИЛ-8, пара-кринно действующих в опухоли и вокруг нее, служат гемокинами, активирующими NK-клетки и привлекающими их в опухолевую ткань.
Между тем, ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-8, ИЛ-10 и другие способствуют росту и васкуляризации злокачествен-
ных опухолей различной локализации, подавляют специфические иммунные реакции против неоплазии [3, 42]. Установлено, что макрофаги, инфильтрирующие опухоль молочной железы, экспрессируют эн-дотелиальный фактор роста, благоприятствующий пролиферации неопластических клеточных элементов.
Одним из монокинов, препятствующих васкуляризации опухоли и способствующий их склерозированию, является интерферон-альфа [22, 41].
Наиболее подробно изучена способность интер-ферона-альфа повышать экспрессию антигенов гис-тосовместимости — МНС I класса, которая подавлена у раковых клеток, а также Т-клеточных антигенов и рецепторов. Интерферон-альфа повышает активность NК-клеток. Синтез этого цитокина активируется при контакте лейкоцитов с эндотоксинами, вирусами, полинуклеатидами, опухолевыми клетками.
Обращает на себя внимание тот факт, что и ма-лигнизированные клетки могут сами продуцировать различные цитокины. Так, клетки меланомы, карциномы различной локализации, остеосаркомы секре-тируют ИЛ-10, ИЛ-11, ИЛ-6, ИЛ-8, ослабляющий ци-тотоксические эффекты некоторых клеток иммунной системы [52, 53].
Важную роль в переходе стадии трансформации в стадию промоции, характеризующуюся размножением опухолевых клеток, играет интенсивность ангиогенеза в опухоли и вокруг нее. Как отмечалось выше, ряд цитокинов (TNF-альфа и интерфероны) препятствуют ангиогенезу и подавляют рост опухоли; в то время как Г-КСФ, ГМ-КСФ, ИЛ-8, тромбоци-тарный фактор роста способствует формированию микрососудов и врастанию их в опухолевую ткань.
В результате проведенных нами исследований установлены общие закономерности и особенности изменения цитокинового статуса при неоплазиях различной локализации.
Так, при изучении патогенеза рака эндометрия у больных с первой стадией развития неоплазии отмечалось возрастание уровня TNF-альфа, в то время как при третьей стадии распространения неопла-зий (при низкой и умеренно дифференцированных формах рака) выявлено резкое снижение уровня TNF-альфа в крови [2, 35, 36].
В других исследованиях установлено, что развитие узловой и отечно-инфильтративной форм РМЖ неизменно сочетается с увеличением содержания в крови ряда цитокинов, продуцируемых моноцитарно-макрофагальными клетками и лимфоцитами, в частности ИЛ-1, TNF-альфа и ГКСФ. Причем отмечена патогенетическая взаимосвязь между характером неопластического процесса (узловая или отечно-ин-фильтративная форма РМЖ) со степенью его распространении и особенностями изменения цитокинового статуса. Максимальная продукция ИЛ-1, TNF-альфа и ГКСФ имела место при отечно-инфильтративной форме РМЖ. При узловой форме РМЖ уровень ука-
занных цитокинов в крови возрастал уже при I—11А стадиях, прогрессируя по мере метастазирования опухолевых клеток [11].
Закономерное увеличение уровня в крови ИЛ-1, TNF-альфа и ГКСФ у больных с узловой и отечно-инфильтративной формами РМЖ свидетельствует о возможности использования указанных цитокинов в качестве дополнительных маркеров опухолевого процесса при раке молочной железы.
Традиционная адекватная неоадъювантная терапия отечно-инфильтративного РМЖ и узловой формы рака с наличием метастазов (11В стадия) не приводит к нормализации цитокинового статуса и соответственно к восстановлению процессов межклеточного взаимодействия, гормональных и метаболических сдвигов, обусловленных нарушениями баланса цитокинов [8, 11].
Таким образом, выявленные авторами закономерности нарастания уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, TNF-альфа) у больных раком молочной железы не могут быть однозначно интерпретированы. С одной стороны, возрастание уровня TNF-аль-фа имеет, безусловно, компенсаторно-приспособительный характер, обеспечивает нарастание геморрагического некроза опухоли за счет нарушения ее трофики, васкуляризации и оксигенации. В то же время ИЛ-1, ИЛ-6, TNF-альфа входят в группу цитокинов с перекрывающимися биологическими эффектами, в частности, способностью стимулировать Т- и В-лим-фоциты, усиливать клеточную пролиферацию, инициировать или супрессировать экспрессию определенных генов. ИЛ-1 вызывает развитие системного острофазного ответа, активацию нейтрофилов, компонентов комплемента, усиление выброса глюкортикоидов.
Как известно, специфические иммунологические механизмы защиты развиваются достаточно поздно и далеко не всегда оказываются эффективными в отношении опухолевых клеток.
Индукция иммунного ответа при неоплазиях обеспечивается неоантигенами опухолей, появляющимися в результате экспрессии онкогенов. К ним относятся вирусспецифические, онкофетальные антигены, а также гетероантигены, присущие другим органам и тканям.
Следует отметить, что образуемые при участии В-системы лимфоцитов антитела играют неоднозначную роль в развитии неоплазии: в ряде случаев возможно появление ростстимулирующих антител против поверхностных опухолевых антигенов [5, 6, 11, 50]. В то же время некоторые антитела, не обеспечивая разрушения опухолевых клеток, могут экранировать поверхностные опухолевые антигены и блокировать реакции Т-системы на онкоантигены [18, 24].
Однако противоопухолевые антитела, безусловно, могут обеспечивать и развитие защитных реакций, в частности разрушение опухолевых клеток за счет участия в антителозависимой цитотоксичности
NK-клеток, комплемент-опосредованного лизиса неопластических клеток, антителозависимого фагоцитоза. Противоопухолевые иммуноглобулины блокируют ростовые рецепторы, молекулы адгезии опухолевых клеток, тем самым препятствуя развитию опухоли, ее метастазированию [24, 27, 40].
В связи с этим возникает вопрос, почему при наличии достаточно мощных антицеллюлярных механизмов защиты, направленных против опухолевой клетки, последние из стадии активации закономерно переходят в стадию промоции и опухолевой прогрессии. Как известно, препятствуют уничтожению и, наоборот, способствуют сохранению и размножению опухолевых клеток ряд факторов, связанных с ати-пизмом неоплазий [40]. Последние включают антигенное упрощение опухолевой клетки, реверсию ее антигенов, то есть появление эмбриональных белков — антигенов, к которым толерантна лимфоидная ткань. Резкое подавление экспрессии на мембранах МНС-антигенов, без которых невозможно распознавание опухолевой клетки Т- и В-лимфоцитами и, наконец появление особых так называемых «блокирующих» антител защищают опухолевые клетки от воздействия NK-лимфоцитов и CD8 Т-лимфоцитов.
Немаловажное значение в развитии опухолевой прогрессии играет иммуносупрессия. Последняя, с одной стороны, может предшествовать опухолевому процессу и явиться одним из факторов последовательной смены стадии трансформации той или иной клетки в стадию промоции [21, 26, 49].
Как известно, развитие неоплазий не только индуцирует системный ответ В- и Т-лимфоцитов на онкоантигены, но и, в свою очередь, нередко обусловливается недостаточностью специфических механизмов защиты, обеспечивающих иммунологический надзор за внутренней средой, элиминацию клеток, подвергшихся онкогенной трансформации [16, 48].
В то же время иммунодефицитное состояние макроорганизма, безусловно, усугубляется в динамике опухолевой прогрессии за счет системного действия опухоли на организм, избыточной продукции гормонов адаптации — глюкокортикоидов, вызывающих при их перманентной гиперпродукции, развитие реакции апоптоза и лизиса лимфоидной ткани.
Значительную роль в иммуносупрессии играют методы комплексной терапии неоплазий, в частности использование цитостатиков, антиметаболитов, лучевой терапии, да и сами факты диагностики неоплазии и оперативного вмешательства, являющиеся стрес-сорными раздражителями для организма [14, 47].
По нашим данным, использование неоадьюван-тной полихимиотерапии (НПХТ) в группе больных с узловой и отечно-инфильтративной формах РМЖ приводило к критическому снижению уровня всех исследуемых иммуноглобулинов и CD19-В-лимфоцитов, который не восстанавливался практически даже спустя 14 суток после завершения НПХТ. Прогрессиру-
Цаеиирй [|®сга[ПЩ1
ющее подавление В-зависимых иммунных реакций имело место и после следующих этапов комплексной терапии больных отечно-инфильтративной формой РМЖ: после лучевой терапии, оперативного вмешательства. Однако максимальное снижение уровня В-лимфоцитов, а также IgG, 1дА, 1дМ имело место после завершающей адъювантной полихимиотерапии (АПХТ) [11].
Обращает на себя внимание и тот факт, что основным механизмом защиты против опухолевых клеток является формирование реакций гиперчувствительности клеточного типа за счет вовлечения цито-токсических CD8-Т-лимфоцитов киллеров и продукции лимфокинов. Как известно, риск возникновения опухолей также резко возрастает в случае развития Т-зависимого иммунодефицита [12].
В связи с вышеизложенным очевидно, что выявленный нами факт снижения представительства CD4—Т1п в периферической крови больных РМЖ свидетельствует о нарушении межклеточного взаимодействия не только между отдельными субпопуляциями лимфоцитов, но и клетками мононуклеарной фагоцитирующей системы, костного мозга и другими клеточными элементами, несущими рецепторы для тех или иных лимфокинов.
Также было отмечено, что после каждого из проведенных этапов комплексной терапии возникало большее или меньшее подавление Т-системы лимфоцитов. У больных с узловой и отечно-инфильтра-тивной формами РМЖ имело место снижение уровня CD3-Т-лимфоцитов, CD4-Т-лимфоцитов, CD16-лимфо-цитов, достигающее минимальных значений после завершающей АПХТ. Одновременно выявлено стабильное снижение по сравнению с показателем контроля и с таковыми показателями больных на момент поступления в стационар (до лечения) индекса стимуляции лимфоцитов с ФГА и лейкоцитов со Аureus. Уровень CD8-Т-лимфоцитов во всех наблюдениях (после операции, лучевой терапии, полихимиотерапии) превышал показатели контроля [11,12].
Наиболее важную роль в развитии противоопухолевого иммунитета играет реакция гиперчувствительности клеточного типа, реализуемая за счет увлечения в иммунный ответ СD-8-Т-лимфоцитов-кил-леров и продукции лимфокинов. Риск возникновения опухоли резко возрастает в случае развития Т-зави-симого иммунодефицита [11].
Киллерный эффект СD-8-Т-лимфоцитов на клетки неопалазий обеспечивается при участии антигенов главного комплекса гистосовместимости I класса. Учитывая тот факт, что опухолевые клетки эксп-рессируют указанные антигены на мембранах в значительно меньших количествах, чем нормальные клетки, возникает «ускользание» онкогенно-транс-формированных клеток от цитотоксического действия СD-8T-лимфоцитов. Последние, как известно, способны лишь к двойному распознаванию онкоантигена в
соединении его с белками I класса главного комплекса гистосовместимости.
Недостаточность специфических иммунологических механизмов защиты против малигнизирован-ных клеток обусловлена и большей изменчивостью опухолевых клеток, сменой более дифференцированного клона менее дифференцированным клоном в процессе опухолевой прогрессии.
Все вышеизложенное делает очевидным тот факт, что в качестве важнейших диагностических и прогностических критериев канцерогенеза, опухолевой прогрессии должны быть использованы ин-тегративные показатели иммунного и цитокинового статуса.
Динамика последних при различных формах рака, в частности узловой и отечно-инфильтративной, безусловно, будет иметь, с одной стороны, общие закономерности, а с другой — и особенности, определяемые характером малигнизации клетки, степенью распространения неоплазии, использованием тех или иных принципов комплексной терапии [3, 24, 26, 32, 34, 42, 46, 47].
Резюмируя вышеизложенное, следует заключить, что развитие иимунодефицитного состояния, предшествующего неоплазии, является фактором недостаточной элиминации спонтанно образующихся малигнизированных клеток и, соответственно, обеспечивающим формирование последующей стадии канцерогенеза — промоции. Используемые в настоящее время принципы неоадьювантной и адь-ювантной полихимиотерапии, в свою очередь, резко усугубляют недостаточность специфических им-мунологичнеских механизмов защиты и, тем самым, наряду с эрадикацией опухолевых клеток являются фактором метастазирования вышедших в митоз «дремлющих» до полихимиотерапии опухолевых клеток.
Изменения показателей уровня иммунной защиты, цитокинового статуса могут быть рекомендованы в качестве дополнительных объективных критериев прогнозирования течения заболевания и оценки эффективности терапии.
Существующие принципы иммуномодулирую-щей терапии больных РМЖ требуют дальнейшей оптимизации, что обеспечит значительное повышение эффективности используемых в настоящее время принципов лучевой, неоадъювантной, адъювантной полихимиотерапии и оперативного вмешательства.
ЛИТЕРАТУРА
1. Абелев Г. И. // Вестник РАМН. — 1999. — № 4. — С. 21—24.
2. Абу Шарах Имад Салем Махмуд. Рак эндометрия: патогенез метаболических и функциональных расстройств; патогенетическое обоснование принципов диагностики и прогнозирования: автореф. дис. ... канд.
мед. наук / Абу Шарах Имад Салем Махмуд. — Саратов, 2004. — 26с.
3. Артамонова Е. В. // Маммология. — 2007. — № 1.— С. 23—26.
4. Артамонова Е. В., Короткова О. В., Заботи-на Т. Н. // Рос. биотерапевт. журн. — 2005. — № 4. — С. 96—97.
5. Баймахашева А. Н. // Материалы IX Всероссийского онкологического конгресса. — М., 2005. — С.166—167.
6. Балицкий К. П., Сопоцинская Е. Б. // Вопросы онкологии. — 1979. — Т. 12. — С. 30—35.
7. Барсуков В. Ю., Плохов В. Н., Чеснокова Н. П. // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. — 2008. — № 1. — С. 64—67.
8. Барсуков В. Ю. Закономерности метаболических расстройств при раке прямой кишки и патогенетическое обоснование принципов их медикаментозной коррекции: автореф. дис. ... канд.мед.наук. — Саратов, 2000. — 21 с.
9. Барсуков В. Ю., Чеснокова Н. П., Плохов В. Н. // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. — 2007. — № 4. — С. 59—63.
10. Барсуков В. Ю., Чеснокова Н. П., Селезнева Т. Д. // Казанский медицинский журнал. — 2008. — Т. 84, № 4. — С. 479—481.
11. Барсуков В. Ю. Патогенез паранеопластических расстройств при раке молочной железы и патогенетическое обоснование принципов их медикаментозной коррекции: дис. ... докт. мед. наук. — Саратов, 2008. — 324 с.
12. Барсуков В. Ю., Плохов В. Н., Чеснокова Н. П. Рак молочной железы: патофизиологические и клинические аспекты. — Саратов, 2007. — 232 с.
13. Барсуков В. Ю., Чеснокова Н. П., Плохов В. Н. // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. — 2007. — № 2 (приложение). — С. 3—6.
14. Бернштейн Л. М. Гормональный канцерогенез. — СПб.: Наука, 2000. — 199 с.
15. Бредер В. В. // Маммология. — 2006. — № 3. — С. 48—53.
16. Влияние новых методов химиотерапии на биологические среды организма на иммунный статус больных раком молочной железы / Ю. С. Сидоренко, Е. Ю. Злат-ник, Л. Ю. Владимирова, Г. И. Закора // Вопросы онкологии. — 2002. — Т. 48. — № 2. — С. 202—205.
17. Гадецкая Н. А., Гривцова Л. Ю., Кадагидзе З. Г. // Маммология. — 2006. — № 2. — С. 63—67.
18. Герштейн Е. С., Кушлинский Н. Е. // Практическая онкология. — 2002. — Т. 3, № 1. — С. 38—44.
19. Головизнин М. В. // Иммунология. — 2001. — №6. — С. 4—9.
20. Зайчик А. Ш., Чурилов Л. П. Основы общей патологии. Ч. 2. — СПб.: ЭЛБИ, 2000.
21. Заридзе Д. Г. // Архив патологии. — 2002. — № 2. — С. 53—61.
22. Змушко Е. И., Белозеров Е. С., Митин Ю. А. Клиническая иммунология. — СПБ., 2001. — 576 с.
23. Коган А. Х. Патофизиология опухолей (Введение в общую теорию канцерогенеза). — М., 1991. — 240 с.
24. Кузьмина Е. Г., Ширина Т. С., Ватин О. Е. и др. // Российский онкологический журнал. — 2003. — № 2. — С. 32—36.
25. Курникова В. В., Чеснокова Н. П., Салов И. А. // Успехи современного естествознания. — 2003. — № 2. — С. 88.
26. Куспаев Е. Н., Поляков В. И., Баспаева М. Б. // Материалы IX Всероссийского онкологического конгресса: Сб. науч.тр. — М., 2005. — С.139—140.
27. Лактионов К. П., Беришвили А. И. // Маммология. — 2006. — № 3. — С.19—25.
28. Летягин В. П. Первичные опухоли молочной железы: Практическое руководство по лечению. — М.: Мик-лош, 2004. — 332 с.
29. Литвицкий П. Ф. Патофизиология. — М.: ГЭОТАР-МЕД., 2003. — Т. 1. — 752 с.
30. Плохов В. Н., Калтаев К. К., Тахтамыш А. Н. Биологические факторы прогноза регионарного метастази-рования и пятилетней выживаемости при раке молочной железы. — Саратов: СГАП, 2000. — 88 с.
31. Плохов В. Н. // Высокие технологии в онкологии: Материалы V Всероссийского съезда онкологов. — Казань, 2000. — Т. 3. — С. 82.
32. Плохов В. Н. Оценка биологических факторов прогноза регионарного метастазирования и пятилетней выживаемости при раке молочной железы: дис. ... докт. мед. наук. — М., 2001. — 245 с.
33. Показатели периферической крови у больных местно-распространенным раком молочной железы при комплексном лечении с использованием нейтронной терапии / Ж. А. Жогина, Л. И. Мусабаева, И. К. Оси-нов, В. В. Великая // Материалы конгресса IX Российский онкологический конгресс. — М., 2005. — С.136— 137.
34. Ровенский Ю. А. // Биохимия. — 1998. — Т. 63.— С. 1204.
35. Салов И. А., Имад Абу Шарах, Чеснокова Н. П. // Паллиативная медицина и реабилитация. — 2003. — № 2. — С. 68.
36. Салов И. А., Чеснокова Н. П., Имад Абу Шарах // Успехи современного естествознания. — 2003. — № 2. — С. 87.
37. Селезнева Т. Д. , Попова Т. Н., Павлова И. Н. // Материалы X Всероссийского онкологического конгресса: Сб. науч.тр. — М., 2006. — С. 178.
38. Селезнева Т. Д. Факторы риска и диагностика первично-множественных синхронных злокачественных новообразований молочной железы: автореф. дис. . канд. мед. наук. — Уфа, 2007. — 24 с.
39. Современные подходы к диагностике и лечению злокачественных опухолей женской репродуктивной системы: Метод. рекомендации / Сост.: Е. Ю. Плохова, В. Н. Плохов, А. Н. Тахтамыш. — Саратов, 2002. — 57 с.
40. Состояние иммунитета при хирургическом лечении рака молочной железы / Л. Т. Алимходжаева, А. В. Ходжаев, Н. А. Нигманова, Н. Э. Махмудова // Тезисы докладов IV съезда онкологов и радиологов СНГ. — Баку, 2006. — С. 119.
41. Тотолян А. А., Фрейдлин И. С. Клетки иммунной системы. — СПб.: Наука, 2000. — 231с.
42. Хаитов Р. М., Пинегин Б. В. // Иммунология. — 2001. — № 4.— С. 4—6.
43. Чеснокова Н. П., Понукалина Е. В., Бизенко-ва М. Н. // Успехи современного естествознания. — 2006.— № 7.— С. 29—36.
44. Чеснокова Н. П., Афанасьева Г. А., Герасимова М. В. // Успехи современного естествознания. — 2005. — № 7. — С. 24.
45. Чиссов В. И., Старинский В. В., Петрова Г. В. Состояние онкологической помощи населению России в 2004 г. — М.: ФГУМНИОИ им. П. А. Герцена, 2005. — 184 с.
46. Carelle N., Piotto E., Bellanger A. //Cancer. — 2002. — № 95. — Р. 155—163.
47. Charafe-Jauffret E., Tarpin C., Bardou V. J. // J. Pathol. — 2004. — № 202 (3). — P. 265—273.
48. Goodwin P. J., Ennis M., Pritchard K. I. // J. Clin. Oncol. — 2002. — Vol. 20. — P. 42—51.
49. Henderson B. E. // Carcinogenesis. — 2000. — Vol.21. — P. 427—433.
50. Littlewood T. J., Bojetta E., Nortier J.W. R. // J. Clin. Oncol. — 2001. — № 19. — Р. 2865—2874.
51. Salvarini C., Casali B., Salvo D. // Clin Exp Rheumatol. — 2000. — № 9. — Р. 241—246.
52. Walker R. A., Varley J. M. // Cancer Surveys. — 1993. — Vol.16. — P. 31—57.
53. Weijer С., Freedman В., Fuks А., Robbins J., Shapiro S., Skrutkowska М. // Clin. and Invest. Med. — 1996. — №3.— P. 179— 183.
Контактная информация:
Плохое Владимир Николаевич—д. м. н., профессор кафедры онкологии с курсом онкологии ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Росздрава», директор НУЗ Отделенческая клиническая больница на станции Волгоград-1 ОАО «РЖД», e-mail: plohov64@mail.ru
СОДЕРЖАНИЕ
ЛЕКЦИЯ
Бабаева А. Р., Тарасов А. А., Безбородова Т. А., Захарьина О. А. КОНЦЕПЦИЯ СИСТЕМНОГО ВОСПАЛЕНИЯ В ПАТОГЕНЕЗЕ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ АНГИОПАТИИ 3
ОБЗОРНЫЕ СТАТЬИ
Стаценко М. Е., Туркина С. В. ПОРАЖЕНИЕ СЕРДЦА У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-ГО ТИПА:
ФАКТОРЫ РИСКА И МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ 9
Плохое В. Н., Барсуков В. Ю., Чеснокова Н. П., Селезнева Т. Д. НЕДОСТАТОЧНОСТЬ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ РЕЗИСТЕНТНОСТИ И СПЕЦИФИЧЕСКИХ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ ЗАЩИТЫ КАК ФАКТОР РИСКА РАЗВИТИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 15
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Бирюков С. П., Шкарин В. В., Кожухова Н. П., Ярыгин О. А. ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ МЕДИЦИНСКИХ РАБОТНИКОВ ВОЛГОГРАДА 22
Фролова Е. В.
БЛОКАДА РЕНИН-АНГИОТЕНЗИН-АЛЬДОСТЕРОНОВОЙ СИСТЕМЫ: СРАВНЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ КАРДОСТЕНОМ В СОЧЕТАНИИ С ЭНАЛАПРИЛОМ И ДИОВАНОМ В СОЧЕТАНИИ С ЭНАЛАПРИЛОМ У ПАЦИЕНТОВ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ ПЕРВОЙ СТЕПЕНИ В СОЧЕТАНИИ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ 26
Петров В. И., Рогова Н. В., Михайлова Д. О. ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-ГО ТИПА 28
Мандриков В. Б., Краюшкин А. И., Лиманская Н. И., Царапкин Л. В. МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫЙ ПРОФИЛЬ И СОМАТОТИП ПРИЗЫВНИКОВ ВОЛГОГРАДСКОГО РЕГИОНА 33
Макляков Ю. С., Бицуев В. Г.,
Шарданов Н. А., Соколов О. Ю., Хоронько В. В.
ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ
АНТИАРИТМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ
БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРАМИ ПРИ ПОСТОЯННОЙ
ФОРМЕ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ 35
, Снигур Г. Л., Спасов А. А., П., Буланов А. Е. ВЛИЯНИЕ ГИМНЕМОВЫХ КИСЛОТ НА ГИБЕЛЬ И РЕПАРАЦИЮ р-ЭНДОКРИНОЦИТОВ ПРИ СТРЕПТОЗОТОЦИН-ИНДУЦИРОВАННОМ ДИАБЕТЕ 38
LECTURE
Babaeva A. R., Tarasov A. A.,
Bezborodova T. A., Zaharina O. A.
CONCEPT OF SYSTEMIC INFLAMMATION IN DIABETIC
ANGIOPATHY PATHOGENESIS 3
SURVEYS
Statsenko M. E., Turkina S. V.
CARDIAC LESION IN TYPE II DIABETIC PATIENTS:
RISK FACTORS AND MECHANISMS
OF DEVELOPMENT 9
Plohov V. N., Barsukov V. Yu.,
Chesnokova N. P, Selezneva T. D.
INSUFFICIENCY OF NONSPECIFIC
RESISTANCE MECHANISMS AND SPECIFIC
HOST-DEFENSE MECHANISMS AS BREAST CANCER
RISK FACTOR 15
ORIGINAL PAPER
Birukov S. P., Shkarin V. V,
Kozhuhova N. P., Jarygin O. A.
COMMON DISEASE INCIDENCE OF MEDICAL STAFF
IN VOLGOGRAD 22
Frolova E. V.
RENIN-ANGIOTENSIN-ALDOSTERON SYSTEM BLOCK: COMPARISON OF THE RESULTS OF COMBINED THERAPY WITH CARDOSTAN IN COMBINATION WITH ENALAPRIL AND WITH DIOVAN IN COMBINATION WITH ENALAPRIL IN PATIENTS WITH THE FIRST DEGREE ARTERIAL HYPERTENSION IN COMBINATION
WITH METABOLIC SYNDROME 26
Petrov V. I., Rogova N. V., Mikhailova D. O.
PHARMAECONOMIC ANALYSIS
OF THE EFFICACY OF COMPLEX THERAPY
FOR TYPE II DIABETIC PATIENTS 28
Mandrikov V. B., Krayushkin A. I., Limanskaia N. I., Tsarapkin L. V. MORPHO-FUNCTIONAL PROFILE AND SOMATOTYPE OF DRAFTEES IN VOLGOGRAD REGION 33
Makljakov J. S., Bitsuev V. G,
Shardanov N. A., Sokolov O. U., Horonko V. V.
PHARMACOECONOMIC ANALYSIS
OF EFFICIENCY OF ANTIARRHYTHMIC THERAPY
WITH BETA-ADRENOBLOCKERS IN CONSTANT
FORM OF ATRIAL FIBRILLATION 35
\Pisarev V. B., Snigur G. L., Spasov A. A, Voronkova M. P., Bulanov A. E. THE INFLUENCE OF GYMNEMA ACIDS ON CELL DEATH AND REPARATION OF ß-CELLS ON
STREPTOZOTOCIN-INDUCED DIABETES MELLITUS 38
Писарев В. Б. Воронкова М.
