CC BY
103
ФИЗИОЛОГИЯ И ПАТОФИЗИОЛОГИЯ
УДК 616-006.2-092 Обзор
современные концепции канцерогенеза: значение недостаточности механизмов элиминации малигнизированных клеток в прогрессирующем развитии неоплазий различных локализаций (оБЗор)
Н. П. Чеснокова — ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского» Минздрава России, профессор кафедры патологической физиологии, доктор медицинских наук; В. В. Моррисон — ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского» Минздрава России, профессор кафедры патологической физиологии, доктор медицинских наук; В. Ю. Барсуков — ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского» Минздрава России, профессор кафедры хирургии и онкологии ФПК и ППС, доктор медицинских наук; Е. В. Понукалина -ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского» Минздрава России», профессор кафедры физиологии, доктор медицинских наук; А. И. Агабеков — ГБОУ вПо «Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского» Минздрава России, аспирант кафедры патологической физиологии.
MODERN CONCEPTS ON CARCINOGENESIS: THE VALUE OF INSUFFICIENCY OF MALIGNANT CELL ELIMINArION MECHANISMS IN the tumor PROGRESSION IN CASE OF NEOPLASIA
at DIFFERENT LOCALIZATIONS (REVIEW)
N. P. Chesnokova — Saratov State Medical University n.a. V. I. Razumovsky, Department of Pathological Physiology, Professor, Doctor of Medical Science; V. V. Morrison — Saratov State Medical University n.a. V. I. Razumovsky, Department of Pathological Physiology, Professor, Doctor of Medical Science; V. Yu. Barsukov — Saratov State Medical University n.a. V. I. Razumovsky, Department of Surgery and Oncology of Raising Skills Faculty, Professor, Doctor of Medical Science; E. V. Ponukalina — Saratov State Medical University n.a. V. I. Razumovsky, Department of Physiology, Professor, Doctor of Medical Science; A. I. Agabekov — Saratov State Medical University n.a. V. I. Razumovsky, Department of Pathological Physiology, Post-graduate.
Дата поступления — 2.10.2015 г. Дата принятия в печать — 18.02.2016 г.
Чеснокова Н. П., Моррисон В. В., Барсуков В. Ю., Понукалина Е. В., Агабеков А. И. Современные концепции канцерогенеза: значение недостаточности механизмов элиминации малигнизированных клеток в прогрессирующем развитии неоплазий различных локализаций (обзор). Саратовский научно-медицинский журнал 2016; 12 (1): 32-35.
Обзор данных литературы отражает современные представления о механизмах индукции стадий малиг-низации, промоции и опухолевой прогрессии. Приводится анализ результатов собственных наблюдений и исследований состояния иммунологических механизмов защиты у значительного контингента пациентов с онко-патологией молочной и щитовидной желез, а также с аденокарциномой восходящего отдела ободочной кишки. Выявлены общие закономерности развития Т-зависимого, В-зависимого иммунодефицитного состояния, не зависящие от локализации неоплазии и прогрессирования и в то же время обнаруживающие прогрессирующий характер по мере развития регионарных метастазов. Авторы делают заключение о том, что недостаточность иммунологических механизмов защиты, приводящая к нарушению элиминации малигнизированных клеток, является ведущим патогенетическим фактором развития метастатических стадий опухолевого процесса.
Ключевые слова: канцерогенез, иммунодефицитные состояния, опухолевая прогрессия.
Chesnokova NP, Morrison VV, Barsukov VYu, Ponukalina EV, Agabekov AI. Modern concepts on carcinogenesis: the value of insufficiency of malignant cell elimination mechanisms in the tumor progression in case of neoplasia at different localizations (review). Saratov Journal of Medical Scientific Research 2016; l2 (1): 32-35.
The article presents the review of contemporary concepts of tumor induction mechanisms applicable for neoplastic transformation, promotion and proliferation. The paper also contains an in-depth analysis of results of authors' own observations and study of immunological protection mechanisms of a significant number of patients diagnosed with oncopathologies of mammary and thyroid glands as well as adenocarcinoma of ascending colon. We have established common development patterns of T-cell and B-cell immunodeficiencies that are not influenced by location and proliferation of neoplastic tumors; the progress of such immunodeficincies, however, depends on regional metastasis development. Thus, we can conclude that insufficiency of immunological defense mechanisms leading to disruption of maligned cell elimination process is the primary pathogenic factor for metastatic tumor development.
Key words: carcinogenesis, immunodeficiency, tumor progression.
Проблемы патогенеза онкологических заболеваний, патогенетического обоснования новых принци-
Ответственный автор — Агабеков Альберт Икрамбекович
Тел.: +7-987-835-53-85
E-mail: [email protected]
пов диагностики, лечения и профилактики этой грозной патологии остаются актуальными до настоящего момента и, к сожалению, пока не находят своего оптимального разрешения в связи с «асоциальностью» малигнизированных клеток, их прогрессирующим атипизмом, «ускользанием» от иммунных, гормо-
нальных, нервных влияний, медикаментозной коррекции [1-2].
Новейшие достижения хирургии, полихимиолуче-вой терапии и иммунологии значительно расширяют возможность оперативных вмешательств при различных онкологических заболеваниях, обеспечивают пролонгирование срока жизни онкологического больного [3].
Однако самое технически сложное современное оперативное вмешательство в сочетании с полихи-миолучевой терапией, а также другими способами комплексного лечения не обеспечивают полного выздоровления больных, а, напротив, в ряде случаев ускоряют процессы метастазирования опухоли и гибели пациентов [4].
В настоящее время большинство исследований ведущих лабораторий мира направлено, с одной стороны, на установление генетических и эпигеномных механизмов действия канцерогенов, а с другой — на совершенствование методов хирургического вмешательства, адъювантной и неоадъювантной полихимиотерапии. В то же время очевидно, какими бы совершенными ни были методы, направленные на эрадикацию опухолевых клеток, при отсутствии кардинальных воздействий на характер системных па-ранеопластических расстройств, обеспечивающих переход малигнизированной клетки из стадии инициации в стадию промоции, становится неизбежным развитие метастазирования или рецидива заболевания.
Как известно, канцерогенез — это многоступенчатый процесс, индуцируемый действием различных канцерогенов физической, химической, биологической природы экзогенного или эндогенного происхождения. Согласно доминирующим в настоящее время взглядам относительно этиологии и патогенеза неоплазий в динамике опухолевого процесса различают три основные стадии: стадию инициации, или онкогенной трансформации; стадию промоции, характеризующуюся активацией и размножением опухолевых клеток, и, наконец, стадию опухолевой прогрессии [5].
Сложный процесс малигнизации клеток возникает как следствие активации протоонкогенов, подавления активности генов-супрессоров, ингибирования механизмов репаративной регенерации мутировавших участков ДНК, а также отсутствия апоптоза трансформированных клеток и их гибели [6].
Однако малигнизация клетки не означает еще факта обязательного развития локальной неоплазии и, тем более, онкологического заболевания. Формирование клинически значимой опухоли возникает лишь при образовании определяемого пула клеток, что возможно в случаях несостоятельности неспецифических механизмов резистентности и иммунологических механизмов защиты [7].
Механизмы защиты организма от канцерогенеза сложны и многообразны, проявляют себя на различных этапах развития неоплазии в виде действия антиканцерогенов, антимутагенных и антицеллюляр-ных факторов. Антицеллюлярные механизмы защиты обеспечиваются за счет ряда цитокинов (Т^а, ИЛ-1, а- и р- интерферонов), а также аллогенного торможения, кейлонного ингибирования, канцеро-лиза — разрушения опухолевых клеток при участии фракции р-липопротеинов, р-лизина, активных форм кислорода — гидроксильного радикала, перекиси водорода, продуцируемых моноцитами, макрофагами
в монооксигеназных реакциях, в дыхательной цепи митохондрий в условиях гипоксии [8].
В ряде данных литературы имеются указания на то, что неспецифические механизмы резистентности эффективны, когда количество малигнизированных клеток не превышает 1000 [9].
Важная роль в механизмах элиминации трансформированных клеток отводится моноцитарно-ма-крофагальной системе крови и тканей, ПК-клеткам, Т- и В-системам лимфоцитов, обеспечивающих развитие специфических иммунологических механизмов защиты за счет выработки цитотоксических антител, антителозависимого и комплемент-зависимого цитолиза малигнизированных клеток, а также киллерного эффекта CD-8 Т-лимфоцитов [7]. Однако, несмотря на столь мощную антицеллюлярную защиту организма против трансформированных клеток, в ряде случаев вслед за стадией инициации возникают стадии промоции и опухолевой прогрессии.
В связи с активацией протоонкогенов трансформированные клетки экспрессируют на мембранах неоантигены, в частности эмбриональные антигены, органоспецифические и опухолеспецифические трансплантационные антигены и ряд других [2]. В связи с этим очевидна возможность индукции иммунного ответа и элиминации опухолевых клеток при участии Т- и В-систем лимфоцитов, ЫК-клеток. Однако указанные иммунологические механизмы защиты организма против малигнизированных клеток, несущих генетически чужеродную информацию, далеко не всегда оказываются состоятельными. Это положение находит достаточно убедительные аргументации в данных литературы [5].
Так, в процессе опухолевой прогрессии все более усугубляется атипизм малигнизированных клеток, на их мембранах появляются новые антигены-онкобел-ки, обусловленные генными и хромосомными мутациями, активацей все новых протоонкогенов.
Утрачиваются антигены, свойственные нормальным клеткам, в частности антигены гистосовмести-мости I и II классов. Естественно, что в этих условиях невозможно развитие феномена «двойного распознавания» опухолевых клеток макрофагами, CD4-, CD8-Т-лимфоцитами-киллерами и продуцентами лимфокинов, что и препятствует развитию иммунных реакций против малигнизированых клеток. В то же время использование адъювантной, неоадъювант-ной химиотерапии, лучевой терапии не только приводит к эрадикации малигнизированных клеток, но и является ведущим патогенетическим фактором развития универсального неспецифического цитолиза [10], одними из проявлений которого являются лизис лимфоидной ткани и усугубление недостаточности иммунологического надзора за внутренней средой организма.
Так, использование в комплексном лечении онкологических больных полихимиотерапии приводит к аплазии костного мозга, развитию нейтропении, моноцитопении, лимфопении, тромбоцитопении.
В ряде случаев имеет место предшествующее онкопатологии иммунодефицитное состояние (ИДС), в то же время опухолевые клетки продуцируют биологически активные вещества, подавляющие иммунологические реакции. Очевидна и ведущая имму-носупрессивная роль полихимио- и лучевой терапии онкологических больных.
Таким образом, одними из патогенетических факторов, обеспечивающих развитие неоплазий, являются предшествующие или сопутствующие кан-
церогенезу В- и Т-зависимые иммунодефицитные состояния (ИДС) [11].
Как известно, иммунодефицитные состояния характеризуются снижением активности или неспособностью организма к эффективному осуществлению реакций клеточного и/или гуморального звена иммунитета.
Систематизация результатов клинико-лаборатор-ных исследованй иммунного статуса в динамике рас-пространеня неоплазий различной локализаци проведена на кафедрах патологической физиологии и хирургии и онкологии Саратовского государственного медицинского университета им. В. И. Разумовского. Авторами были установлены общие закономерности и особенности динамических изменений иммунного статуса при раке щитовидной железы, раке молочной железы, а также при аденокарциноме восходящего отдела ободочной кишки.
Так, в проведенных нами ранее исследованиях иммунного статуса у онкобольных обнаружено развитие ИДС, характеризующегося уменьшением представительства в крови CD3-, CD4-Т-лимфоцитов, ЫК-клеток, а также 1дА, 1дС, 1дМ, коррелирующим со степенью распространения неоплазии прямой кишки. Одновременно выявлено подавление реакции кислородзависимого килинга в нейтрофилах. Использование внутрисосудистого лазерооблученния в комплексной терапии больных раком прямой кишки оказывало положительный иммуномодулирующий эффект [12].
Функциональная активность лимфоцитов, как и других клеток, в значимой мере зависит от состояния структуры их мембран. При изучении поверхностных мембран лимфоцитов периферической крови у больных раком молочной железы (РМЖ) с использованием мембранного флуоресцентного зонда 1,8-АНС-1-Ы обнаруживаются увеличение суммарного отрицательного заряда мембран лимфоцитов и, соответственно, нарушение их контактного взаимодействия. Аналогичная точка зрения была высказана нами ранее в отношении изменений мембранных свойств эритроцитов и других клеток крови у больных РМЖ в связи с обнаружением в динамике распространения неоплазии прогрессирующей активации липопероксидации и недостаточности антиоксидант-ной системы крови [10]. Так, на начальных стадиях развития фолликулярной и папиллярной форм рака щитовидной железы не обнаружено сколько-нибудь выраженных изменений со стороны гуморального звена иммунитета: оставалось в пределах нормы содержание в крови иммуноглобулинов классов С, А, М, а также субпопуляционного представительства CD-19 В-лимфоцитов в крови. В то же время при обеих гистологческих формах рака щитовидной железы имело место снижение уровня cD-4 Т-лимфоцитов, CD-16 лимфоцитов [13].
Оценка иммунного статуса на метастатических стадиях рака щитовидной железы позволила выявить определенные закономерности. Так, при фолликулярной форме заболевания имелось выраженное прогрессирующее снижение представительства в крови CD-4 Т-лимфоцитов. В то же время снижался уровень CD-3 Т-лимфоцитов, CD-8 Т-лимфоцитов, оставался стабильно низким уровень CD-16 лимфоцитов [13].
При папиллярной форме рака щитовидной железы также снижалось содержание в крови CD-3 и CD-4 Т-лимфоцитов, выраженное в меньшей степени, чем при фолликулярной форме РЩЖ.
На поздних стадиях развития рака щитовидной железы при обеих гистологических формах развивался и В-зависимый иммунодефицит.
Исследование динамических сдвигов иммунного статуса при узловой инфильтрирующей протоковой форме рака молочной железы на начальных и метастатических стадиях распространения неоплазии позволило выявить определенные закономерности аналогично таковым при раке щитовидной железы.
Так, на начальных стадиях развития заболевания возникают моноцитопения и дефицит CD-4 Т-лимфоцитов. По мере распространения опухолевого процесса прогрессирует недостаточность клеточного иммунитета и присоединяется иммунодефицит по В-системе иммунитета [14].
Как показали проведенные нами исследования, развитие стадий малигнизации и промоции (Т1-21\1о-Мо) при аденокарциноме восходящего отдела ободочной кишки, так же как и при РЩЖ и РМЖ, закономерно сочетались с недостаточностью клеточных механизмов элиминации опухолевых клеток, о чем свидетельствовала моноцитопения, падение уровня в крови CD-3, CD-4 Т-лимфоцитов, ЫК-клеток. При развитии местно-распространенных стадий адено-карциномы восходящего отдела ободочной кишки (Т3-4а, в, Ы1-2Мо) прогрессировали недостаточность CD-3, CD-4 Т-лимфоцитов, ПК-клеток. Одновременно снижалось субпопуляционное представительство в крови CD-19 В-лимфоцитов, падал уровень иммуноглобулинов С, А, М [11].
Таким образом, результаты проведенных нами исследований убедительно свидетельствуют о том, что недостаточность механизмов элиминации опухолевых клеток при участии моноцитарно-макрофа-гальной и лимфоцитарной систем является одним из патогенетических факторов перехода стадии малигнизации в стадию промоции. Прогностически неблагоприятными признаками системных паранеопла-стических расстройств при неоплазиях различной локализации являются развитие прогрессирующей моноцитопении, лимфоцитопении, снижение уровня CD-3, CD-4 Т-лимфоцитов, CD-16 ЫК-клеток, CD-19 В-лимфоцитов и иммуноглобулинов С, А, М.
Касаясь биологической значимости ИДС, следует отметить, что в условиях развития В-зависимых состояний нарушаются процессы антителозависимого цитолиза опухолевых клеток. При А-зависимых ИДС нарушаются начальные этапы элиминации опухолевых клеток в связи с недостаточностью моноцитарно-макрофагальных реакций. Т-система лимфоцитов в условиях нормы обеспечивает иммунологический надзор за внутренней средой. В условиях наследственной или приобретенной формы Т-зависимого ИДС, как правило, возникает аутоиммунно и онкоген-но опасная ситуация.
Таким образом, факторами риска развития стадий промоции и опухолевой прогрессии являются иммунодефицитные состояния, а также стрессорные ситуации. Как известно, в условиях стрессорного воздействия различного характера возникает выброс гормонов адаптации, в частности АКТГ и глюкокор-тикоидов, вызывающих лизис и апоптоз лимфоидной ткани и, соответственно, развитие вторичного ИДС.
Развитие ИДС у онкологических больных является не только фактором риска опухолевой прогрессии, но и патогенетическим фактором тяжелых осложнений инфекционной природы.
Авторский вклад: написание статьи — А. И. Ага-беков, Н. П. Чеснокова; утверждение статьи —
Н. П. Чеснокова, В. В. Моррисон, В. Ю. Барсуков, Е. В. Понукалина.
References (Литература)
1. Abelev GI, Erayzer TL. On the way to understanding the nature of cancer. Review. Biochemistry 2008; 73 (5): 605-618. Russian (Абелев Г. И., Эрайзер Т. Л. На пути к пониманию природы рака: обзор. Биохимия 2008; 73 (5): 605-618).
2. Kopnin BP. Modern views on the mechanisms of malignant growth. In: Materials of the X Russian Cancer Congress. Publishing Group NN Blokhin RCRC, 2006; р. 99-102. Russian (Копнин Б. П. Современные представления о механизмах злокачественного роста. В кн.: Материалы Х Российского онкологического конгресса. Издательская группа РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, 2006; с. 99-102).
3. Rakhimova OYu, Aleksandrov VB. Colorectal cancer is an actual problem of internal medicine. Clinical Medicine 2008; (3): 7-12 Russian (Рахимова О. Ю, Александров В. Б. Колорек-тальный рак — актуальная проблема внутренней медицины. Клиническая медицина 2008; (3): 7-12).
4. O,Connel MJ, Laurie JA, Kahn M, et al. Prospectively randomized trial of postoperative adjuvant chemotherapy in patients with high-risk colon cancer. J Clin Oncol 1998; 16: 295-300.
5. Popkov VM, Chesnokova NP, Barsukova VY, eds. Carcinogenesis: pathophysiological and clinical aspects. Saratov: SSMU, 2011; 600 р. Russian (Канцерогенез: патофизиологические и клинические аспекты. Под общ. ред. В. М. Попкова, Н. П. Чесноковой, В. Ю. Барсукова. Саратов: СГМУ, 2011; 600 с.)
6. Kapiani VA, Topuridze ML, Niva V, et al. Possible ways of paraneoplastic apoptosis. Allergology and Immunology 2010; 11 (2): 102-104. Russian (Капиани В. А., Топуридзе М. Л., Нива В. и др. Возможные пути развития паранеопластического апоп-тоза. Аллергология и иммунология 2010; 11 (2): 102-104.)
7. Berezhnaya NM. The role of immune cells in the tumor microenvironment: The interaction of cells of the immune system with the other components of the microenvironment. Oncology 2009; 11 (2): 86-93). Russian (Бережная, Н. М. Роль клеток системы иммунитета в микроокружении опухоли Взаимодействие клеток системы иммунитета с другими компонентами микроокружения. Онкология 2009; 11 (2): 86-93.)
8. Kadagidze ZG. Cytokines. Practical Oncology 2003; 4 (3): 131-139. Russian (Кадагидзе З. Г. Цитокины. Практическая онкология 2003; 4 (3): 131-139.)
9. Baramia MG. Carcinogenesis, aging and longevity: the potential of transformed cells and inhibition of aging (the hypothesis). Successes of modern biology 1998; 4 (118): 421-
439. Russian (Барамия М. Г. Канцерогенез, старение и продолжительность жизни: потенциал трансформированных клеток и торможение старения (гипотеза). Успехи современной биологии 1998; 4 (118): 421-439.)
10. Barsukov VY, Chesnokova NP, Plohov VN. On the role of the activation of lipid peroxidation in the mechanisms of metastasis, cytolysis, autointoxication in the nodal and edematous infiltrative breast cancer. Bulletin of Volgograd State Medical University 2007; (3): 81-84. Russian (Барсуков В. Ю., Чеснокова Н. П., Плохов В. Н. О роли активации процессов липопероксидации в механизмах развития метастазирова-ния, цитолиза, аутоинтоксикации при узловой и отечно-ин-фильтративной формах рака молочной железы. Вестник Волгоградского государственного медицинского университета 2007; (3): 81-84.)
11. Carcinogenesis, cytokines and immunity: pathogenetic relationship in the dynamics of the development of neoplasia. Publishing House of the SSMU, 2014; 328 p. Russian (Канцерогенез, цитокины и иммунитет: патогенетическая взаимосвязь в динамике развития неоплазий. Изд-во СГМУ, 2014; 328 с.)
12. Temnikov RA. Meaning failure of immunological defense mechanisms in the development of postoperative complications in patients with rectal cancer and the possibility of its correction: PhD abstract. Saratov, 2000; 24 р. Russian (Темников Р. А. Значение недостаточности иммунологических механизмов защиты в развитии послеоперационных осложнений у больных раком прямой кишки и возможности ее коррекции: автореф. дис. ... канд. мед. наук. Саратов, 2000; 24 с.)
13. Plochov VN, Zyablov EV, Chesnokova NP, et al. Patterns of changes of immune and cytokine status in the form of follicular thyroid cancer in the dynamics of the spread of neoplasia. Bulletin of Volgograd State Medical University 2011; (1): 97-100. Russian (Плохов В. Н., Зяблов Е. В., Чес-нокова Н. П. и др. Закономерности изменений иммунного и цитокинового статусов при фолликулярной форме рака щитовидной железы в динамике распространения неоплазии. Вестник Волгоградского государственного медицинского университета 2011; (1): 97-100.)
14. Barsukov VY. Pathogenesis of paraneoplastic disorders in breast cancer and pathogenetic substantiation of principles of their medicamental correction: DSc diss. Saratov, 2008; 44 р. Russian (Барсуков, В. Ю. Патогенез паранеопла-стических расстройств при раке молочной железы и патогенетическое обоснование принципов их медикаментозной коррекции: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. Саратов, 2008; 44 с.)
