CC BY
21
ВЕСТНИК ВолГМУ I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I4
(24) 4
2007
УДК 618.19—006.6].001.33—092:612.017.1 ]—008.6—076.5(045)
ЗАКОНОМЕРНОСТИ НАРУШЕНИЙ АКТИВНОСТИ КЛЕТОЧНОГО ЗВЕНА ИММУНИТЕТА В ДИНАМИКЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
В. Ю. Барсуков, В. Н. Плохов, Н. П. Чеснокова, И. Н. Павлова
Саратовский государственный медицинский университет Росздрава
Результаты комплексного клинико-лабораторного обследования больных с узловой формой рака молочной железы (РМЖ) (1-11А и 11В стадии) и отечно-инфильтративной формой РМЖ (без метастазов) позволили выявить общие закономерности и особенности нарушений иммунного статуса и механизмов неспецифической резистентности при указанных формах патологии.
Использование неоадъювантная полихимиотерапия (НПХТ) у больных с узловой и отечно-инфильтративной формами РМЖ сопровождается интенсификацией свободнорадикального окисления, дестабилизацией биологических мембран, развитием синдрома цитолиза. Последнее свидетельствует о целесообразности использования анти-гипоксантов и антиоксидантов в комплексном лечении онкологических больных для повышения эффективности НПХТ.
Ключевые слова: рак молочной железы, иммунная система.
MECHANISMS OF DISTURBANCES OF CELLULAR COMPONENT OF IMMUNE SYSTEM ACTIVITY IN BREAST CANCER
V. Yu. Barsukov, N. P. Tchesnokova, V. N. Plokhov
Abstract. Complex clinical and laboratory study of patients with breast cancer was carried out. Results obtained made it possible to reveal general regularities as well as specific features of immune status disturbances and mechanisms of nonspecific resistance in patients with node breast cancer (I-IIА and 11В stages of the disease) and edematous-infiltrative breast cancer (without metastases).
Intensification of free radical oxidation process, destabilization of biological membranes, development of cytolysis syndrome accompany neoadjuvant polychemotherapy treatment of patients with node breast cancer and edematous- infiltrative breast cancer. Thus, it is our understanding that treatment with antihypoxants and antioxidants in complex treatment of oncologic patients makes neoadjuvant polychemotherapy treatment more efficient.
Key words: breast cancer, immune system.
Как известно, развитие неоплазий не только индуцирует системный ответ В- и Т-лимфоцитов на онкоантигены, но и, в свою очередь, нередко обусловливается недостаточностью специфических механизмов защиты, обеспечивающих иммунологический надзор за внутренней средой, элиминацию клеток, подвергающихся онкогенной трансформации [1, 5, 6, 9, 10].
До настоящего момента не систематизированы данные о роли недостаточности специфических иммунологических механизмов защиты в развитии промоции и метастазирования клеток, при различных клинических формах рака молочной железы (РМЖ) [4, 7, 8].
Остаются недостаточно изученными характер и механизмы изменений активности Т систе-мы-лимфоцитов и ЫК-лимфоцитов, обеспечивающих элиминацию онкогенно-трансформиро-ванных клеток в динамике неоадъювантной и адъ-ювантной полихимиотерапии [2, 3, 5, 11].
ЦЕЛЬ РАБОТЫ
Изучить показатели клеточного звена иммунитета при узловой и отечно-инфильтративной формах РМЖ в динамике заболевания до и по-
сле адекватной терапии, установить наличие патогенетической взаимосвязи недостаточности иммунологических механизмов защиты и развития метастазирования опухолевых клеток.
МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ
Изучение показателей клеточного звена иммунной защиты проведено в трех группах больных РМЖ: у 30 пациенток с I—11А стадиями заболевания (узловая форма РМЖ без регионарных метастазов, I группа наблюдения), у 30 пациенток с 11В стадией заболевания (узловая форма РМЖ с наличием регионарных метастазов, II группа наблюдения) и у 30 пациенток с отечно-инфильтративной формой РМЖ (III группа наблюдения), находившихся на лечении в отделении онкологии НУЗ ДКБ г. Саратова с 2004 по 2006 гг. Больным I группы выполнены радикальные оперативные вмешательства (по показаниям мастэктомия Маддена или квадрантэктомия с лим-фодиссекцией), больным II и III групп - неоадъювантная полихимиотерапия (три курса по схеме FAC). Контрольную группу составили 30 клинически здоровых женщин.
Иммунологическая картина больных РМЖ
4(24) I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I ВЕСТНИК ВолГМУ
2007
была представлена в иммунограмме количеством Т-лимфоцитов (CD3), Т-хелперов (CD4), ци-тотоксических Т-лимфоцитов (CD8), их отношением, а также численностью нормальных киллеров (CD16). Определение уровня субпопуляци-онного состава лимфоцитов периферической крови проводилось методом непрямой иммуноф-люоресценции с помощью моноклональных антител производства "Медбиоспектр" (г. Москва).
Для оценки метаболической активности лимфоцитов и нейтрофилов, их способности к генерации свободных радикалов на фоне антигенной стимуляции использовали методы определения хемилюминесценции лимфоцитов, стимулированных ФГА, и хемилюминесценции лейкоцитов (в основном нейтрофилов), индуцируемых St. aureus.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Как показали результаты сравнительных исследований уровня CD3 - Т-лимфоцитов, CD16-лимфоцитов в I группе больных имело место снижение их процентного содержания в крови по сравнению с показателями контрольной группы наблюдений.
Содержание CD4 - Т-лимфоцитов в крови больных с узловой формой РМЖ без регионарных метастазов (I—11А стадия) снижалось.
Между тем в крови этой группы больных возрастало представительство cD8-Т-лимфоци-тов. Одновременно снижалось соотношение CD4/CD8-Т-лимфоцитов (табл. 1).
Индекс стимуляции ХЛ лимфоцитов заметно уменьшался, что косвенно свидетельствовало о снижении интенсивности образования свободных радикалов и свободнорадикальной модифи-
кации лимфоцитарных мембран. Таким образом, "локальная" неоплазия у больных I группы наблюдения сопровождалась развитием выраженного иммунодефицита по СРЭ-Т-лимфоцитам за счет снижения уровня СР4-Т-хелперов. Указанный факт свидетельствует о возможном подавлении вовлечения в иммунный ответ В-системы лимфоцитов за счет недостаточной продукции Т-лимфоцитами-хелперами гуморальных индукторов иммунного ответа. Снижение уровня СР16-лимфоцитов при указанной патологии обусловливает и недостаточность первой линии защиты против малигнизированных клеток за счет анти-телозависимой цитотоксичности натуральных киллеров. Между тем возрастание уровня СР8-Т-лимфоцитов, с одной стороны, носит компенсаторно-приспособительный характер за счет активации киллерного эффекта против опухолевых клеток, а с другой стороны, индуцирует развитие перифо-кальной воспалительной реакции в зоне неоплазии за счет провоспалительных лимфокинов.
Сравнительное наблюдение аналогичных показателей в исследуемой группе больных проведено на 14-е сутки после радикального оперативного вмешательства. Указанный срок наблюдения обусловлен тем фактом, что обычно к 14-м суткам однократного стрессорного воздействия, каким было оперативное вмешательство, возникает выравнивание гормонального баланса. При этом было выявлено увеличение активности Т-клеточного звена иммунитета, о чем свидетельствовало увеличение процентного содержания в иммунограмме СРЭ-Т-лимфоцитов и показателей СР16-лимфоцитов, по сравнению с таковым в группе больных с I—11А стадиями патологии до операции. Однако изученные показатели не достигали нормальных величин.
Таблица 1
Показатели клеточного звена иммунитета и неспецифической резистентности у больных I группы в динамике наблюдений
Изучаемые показатели Контрольная группа Группы наблюдения больных
до лечения 14-е сутки после лечения
n M±m n M±m Р n M±m Р
CD3, % 30 69,71±2,18 30 58,3±2,11 р<0,001 30 63,9±2,13 р<0,05 р1<0,05
CD4, % 30 41,12±2,41 30 31,02±1,51 р<0,001 30 37,01 ±1,92 р<0,05 р1<0,01
CD8, % 30 23,31±0,89 30 33,7±0,53 р<0,001 30 28,01±0,84 р<0,05 р1<0,05
CD4/CD8 30 1,7±0,071 30 0,92±0,084 р<0,001 30 1,37±0,073 р<0,01 р1<0,001
CD16, % 30 18,32±0,66 30 11,2±0,45 р<0,001 30 15,12±0,67 р<0,01 р1<0,05
ХЛ лимфоцитов с ФГА (индекс стимуляции) 30 1,47±0,075 30 1, 1 ±0,062 р<0,05 30 1,21±0,053 р<0,05 р1>0,05
ХЛ лейкоцитов с St. aureus 30 558±19,2 30 432±16,3 р<0,001 30 456±14,2 р<0,001 р1>0,05
Примечание. Здесь и в табл. 2, Э: р - в сравнении с соответствующими показателями группы контроля; р1 - в срав-
(24)
нении с соответствующими показателями данной группы больных до лечения; р2 — в сравнении с соответствующими показателями I группы больных до лечения.
Одновременно имело место увеличение представительства в крови субпопуляций СР4-Т-лимфоцитов, снижение содержания СР8-Т-лим-фоцитов, увеличение соотношения СР4/СР8 по отношению к показателям аналогичной группы больных до операции. Между тем указанные сдвиги не достигали контрольных величин.
Индекс стимуляции ХЛ лимфоцитов, а также ХЛ лейкоцитов увеличивался по сравнению с аналогичными показателями в I группе больных до операции.
Таким образом, устранение неоплазии в ходе оперативного вмешательства у больных с I—11А стадиями РМЖ способствовало положительной динамике изученных показателей клеточного звена иммунитета.
В последующих исследованиях были проведены сравнительные наблюдения за иммуно-граммой у больных со 11В стадией узловой формы РМЖ. Как оказалось, в этой группе процентное содержание СР3-Т-лимфоцитов, СР4-Т-лим-фоцитов, СР16-лимфоцитов в иммунограмме заметно снижалось относительно показателей контрольной группы и группы больных с I-11А стадиями РМЖ (табл. 2).
Одновременно возрастало процентное содержание Сй8-Т-лимфоцитов по сравнению с показателями группы сравнения. Между тем увеличившийся уровень СР8-Т-лимфоцитов достоверно превышал аналогичный показатель иммуно-граммы больных с I—11А. стадиями рака молочной железы. Отмечалось дальнейшее снижение показателя соотношения СР4/СР8 в крови по отношению к предшествующей стадии РМЖ.
Индексы стимуляции ХЛ лимфоцитов, ХЛ лейкоцитов прогрессивно снижались в большей степени по сравнению с аналогичными показателями в группе больных с узловой формой РМЖ без метастазов.
В ходе дальнейших наблюдений дана оценка изменению показателей Т-клеточного звена иммунитета и неспецифической резистентности у больных с узловой формой РМЖ с наличием регионарных метастазов (ИВ стадия опухолевого процесса, II группа) на 14-е сутки после трех курсов неоадъювантной полихимиотерапии (НПХТ).
Как оказалось, в исследуемой группе больных процентное содержание СР3-Т-лимфоцитов, СР4-Т-лимфоцитов, СР16-лимфоцитов в периферической крови увеличивалось относительно показателей изученной группы больных до лечения, не достигая, однако, показателей контроля.
Между тем процентное содержание СР8-Т-лимфоцитов в крови снижалось по сравнению с показателем этой группы до лечения, однако не достигало уровня контрольных величин.
Соотношение субпопуляции СР4/СР8 лимфоцитов крови во II группе больных на фоне проведенной адекватной традиционной терапии
возрастало по сравнению с аналогичным показателем в изученной группе больных до лечения.
Оценивая показатели ХЛ лимфоцитов с ФГА и ХЛ лейкоцитов со St. aureus, следует отметить их увеличение по сравнению с аналогичными показателями в данной группе больных до лечения, не достигающее опять-таки показателей относительной нормы.
Резюмируя представленные данные в целом, следует отметить общие закономерности нарушений клеточного звена иммунитета в динамике развития узловой формы РМЖ в виде резкого снижения уровня С03-, С04-Т-лимфоци-тов, а также С016-лимфоцитов, усугубляющиеся по мере метастазирования опухоли.
Одновременно выявлены и качественные изменения лейкоцитов, характеризующиеся снижением генерации свободных радикалов и соответственно подавлением процессов кислородза-висимого киллинга в фагоцитах.
Далее проведена сравнительная оценка иммунологического статуса у больных с отечно-инфильтративным РМЖ без видимых признаков метастазирования.
Как оказалось, в исследуемой группе больных зарегистрировано прогрессирующее снижение процентного содержания С03-Т-лимфоци-тов, С016-лимфоцитов по отношению к контрольной группе и к группам больных с узловой формой РМЖ (I—11А и 11В стадиями) (табл. 3).
Одновременно было выявлено снижение в крови субпопуляции С04-Т-лимфоцитов, выраженное в большей степени по сравнению с показателями контрольной группы наблюдения и группы больных с узловой формой РМЖ (I—11А и 11В стадиями). Между тем отмечено увеличение процентного содержания С08-Т-лимфоцитов с одновременным прогрессирующим снижением показателя соотношения С04/С08 по сравнению с контрольной группой больных, а также больных с I—11А и со 11В стадиями РМЖ (табл. 3).
В ходе дальнейших наблюдений дана оценка вышеописанным показателям на 14-е сутки после окончания 3 курсов НПХТ.
Как оказалось, в этом периоде наблюдения в III группе больных процентное содержание С03-Т-лимфоцитов, а также С016-лимфоцитов в периферической крови увеличивалось относительно показателей данной группы больных до лечения, однако не достигало контрольных величин (табл. 3).
В то же время было отмечено некоторое увеличение в крови субпопуляции С04-Т-лимфо-цитов после традиционного лечения по сравнению с аналогичным показателем до лечения, однако этот показатель был значительно ниже такового в контрольной группе наблюдения.
Между тем процентное содержание субпо пуляции С08-Т-лимфоцитов снижалось по срав
нению с показателем этой группы до лечения, превышая, однако, показатели контроля.
Таблица 2
Показатели клеточного звена иммунитета и неспецифической резистентности у больных II группы в динамике наблюдений
Изучаемые показатели Контрольная группа Группы наблюдения больных
до лечения 14-е сутки после лечения
n M±m n M±m Р n M±m Р
CD3, % 30 69,71±2,18 30 49,3±1, 19 р<0,001 Р2<0,01 30 57,4±1,42 р<0,01 р1<0,01
CD4, % 30 41,12±2,41 30 23,75±1,9 р<0,001 р2<0,001 30 33,01±1,6 р<0,01 р1<0,05
CD8, % 30 23,31±0,89 30 39,84±0,33 р<0,001 р2<0,05 30 30,12±0,48 р<0,01 р1<0,01
CD4/CD8 30 1,7±0,071 30 0,61 ±0,01 р<0,001 р2<0,01 30 1,1±0,061 р<0,01 р1<0,001
CD16, % 30 18,32±0,66 30 9,98±0,31 р<0,001 р2<0,05 30 13,12±0,45 р<0,05 р1<0,05
ХЛ лимфоцитов с ФГА (индекс стимуляции) 30 1,47±0,075 30 0,68±0,063 р<0,001 р2<0,001 30 0,72±0,042 р<0,001 р1>0,05
ХЛ лейкоцитов с St. aureus 30 558±19,2 30 389±11,2 р<0,001 р2<0,001 30 401±13,7 р<0,001 р1>0,05
Таблица 3
Показатели клеточного звена иммунитета и неспецифической резистентности у больных III группы в динамике наблюдений
Изучаемые показатели Контрольная группа Группы наблюдения больных
до лечения 14-е сут. после лечения
n M±m n M±m Р n M±m Р
CD3, % 30 69,71 ±2,18 30 42,3±1,21 р<0,001 30 49,4±1,02 р<0,001
р2<0,01 р1<0,05
CD4, % 30 41,12±2,41 30 18,8±0,73 р<0,001 30 27,01±0,95 р<0,001
р2<0,001 р1<0,01
CD8, % 30 23,31±0,89 30 43,4±0,53 р<0,001 30 33,12±0,68 р<0,01
р2<0,01 р1<0,01
CD4/CD8 30 1,7±0,071 30 0,45±0,023 р<0,001 30 0,82±0,034 р<0,001
р2<0,001 р1<0,01
CD16, % 30 18,32±0,66 30 7,8±0,59 р<0,001 30 11,2±0,91 р<0,001
р2<0,01 р1<0,01
ХЛ лимфоцитов с ФГА 30 1,47±0,075 30 0,47±0,012 р<0,001 30 0,52±0,026 р<0,001
(индекс стимуляции) р2<0,001 р1>0,05
ХЛ лейкоцитов с St. 30 558±19,2 30 357±11,2 р<0,001 30 387±13,7 р<0,001
aureus р2<0,001 р1>0,05
Соотношение субпопуляции СР4/СР8 лимфоцитов крови в III группе больных на 14-е сутки после проведенной адекватной традиционной терапии возрастало по сравнению с аналогичным показателем изученной группы больных до лечения, оставаясь значительно ниже показателей относительной нормы.
При изучении показателей неспецифической иммунологической резистентности у пациенток с отечно-инфильтративной формой РМЖ без метастазов выявлено их увеличение по сравнению
с аналогичными показателями в данной группе больных до лечения.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
1. Развитие неопластического процесса характеризуется снижением уровня СР4-Т-лимфо-цитов и возрастанием содержания в крови СР8-Т-лимфоцитов, коррелирующих с характером не-оплазии и степенью распространения опухолевого процесса.
2. Максимальное нарушение соотношений СР4- и СР8-Т-лимфоцитов имеет место при
(24)
отечно-инфильтративной форме РМЖ. В случаях развития узловой формы РМЖ прогностически неблагоприятным признаком, свидетельствующим о развитии метастазирования опухоли, является прогрессирующее снижение уровня Т-хел-перов в крови при одновременном возрастании процентного содержания СР8—Т-лимфоцитов.
3. Ведущими механизмами нарушения элиминации малигнизированных клеток при различных клинических формах РМЖ являются подавление активности СР16-лимфоцитов, достигающее максимума при отечно-инфильтративной форме РМЖ, а также недостаточность процессов кислородзависимого киллинга у фагоцитирующих лейкоцитов.
4. Показатели уровня СР16-лимфоцитов, СР4- и СР8-Т-лимфоцитов, а также индекса их соотношения, показатели хемилюминесценции могут быть рекомендованы в качестве дополнительных объективных критериев прогнозирования течения заболевания и оценки эффективности терапии.
ЛИТЕРАТУРА
2007
2007. -
1. Артамонова Е. В. // Маммология. № 1-2. - С. 23-26.
2. Баймахашева А. Н. // Матер. 1Х Всеросс. он-кол. конгресса: сб. науч. тр. - М., 2005. - С.166-167.
3. Головизнин М. В. // Иммунология. - 2001. -№ 6. - С. 4-9.
4. Зайчик А. Ш., Чурилов Л. П. Основы общей патологии. - СПб., 1999. - Ч. I.
5. Кузьмина Е. Г., Ширина Т. С., Ватин О. Е. и др. // Росс. онкол. журн. - 2003. - № 2. - С. 32-36.
6. Куспаев Е. Н., Поляков В. И., Баспаева М. Б. // Матер. 1Х Всеросс. онколог. конгресса: сб. науч. тр. -М., 2005. - С. 139-140.
7. Хаитов Р. М., Пинегин Б. В. // Иммунология. -2001. - № 4. - С. 4-6.
8. Чеснокова Н. П., Афанасьева Г. А., Герасимова М. В. // Успехи современного естествознания. -2005. - № 7. - С. 24.
9. Чеснокова Н. П., Михайлов А. В. и др. // СМУ. -2003. - С. 511.
10. Charafe-Jauffret E., Tarpin C., Bardou V. J. // J. Pathol. - 2004. - Vol. 202, № 3. - P. 265-273.
11. Salvarini C., Casali B., Salvo D. // Clin. Exp. Rheumatol. - 2000. - Vol. 9. - Р. 241-246.
УДК 616.342-002.44-005.1-08
СОВРЕМЕННЫЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ДУОДЕНАЛЬНОЙ ЯЗВЫ, ОСЛОЖНЕННОЙ КРОВОТЕЧЕНИЕМ
О. А. Краснов, К. С. Болотов, В. В. Павленко
МУЗ "Городская клиническая больница № 3 им. М. А. Подгорбунского", г. Кемерово
Изучены результаты лечения 146 больных при дуоденальной язве осложненной кровотечением, которым применена активно-выжидательная тактика ведения. У 145 больных после эндоскопической остановки кровотечения и проведенной заместительной, антисекреторной терапии лосеком и нексиумом удалось добиться стойкого гемостаза из кровоточащей дуоденальной язвы и избежать экстренного оперативного вмешательства. Применение малоинвазивных методов лечения при дуоденальной язве, осложненной кровотечением, позволяет снизить процент послеоперационных осложнений и свести к минимуму процент рецидива язвенной болезни.
Ключевые слова: язвенная болезнь, дуоденальное кровотечение.
MODERN PRINCIPLES OF TREATMENT OF DUODENAL ULCERS
COMPLICATED BY BLEEDING
O. A. Krasnov, K. S. Bolotov, V. V. Pavlenko
Abstract. The results of treatment of 146 patients with duodenal ulcer complicated by bleeding are investigated; these patients were observed in an active-passive manner. In 145 patients after endoscopic surgery for bleeding and antisecretory and replacement therapies with Losek and the Nexium it was possible to achieve reliable hemostasis from the bleeding duodenal ulcer and to avoid urgent surgery. Use of low-invasion methods of treatment of duodenal ulcer complicated by bleeding, allows surgeons to lower down the percent of postoperative complications and to reduce to a minimum the percent of relapses of peptic ulcer.
Key words: peptic ulcer, duodenal bleeding.
Количество больных с осложненной дуоденальной язвой не имеет тенденции к снижению [3, 4, 8]. По данным ряда авторов, количество дуоденальных язв, осложненных кровотечением,
достигает 40 % [4, 7]. В группе больных, страдающих язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, летальность при кровотечениях достигает 20 % [4, 8, 10]. Оказание хирур-
