Научная статья на тему 'Возможности оценки цитотоксических эффектов полихимио- и лучевой терапии у больных раком молочной железы по показателям клеточного состава периферической крови'

Возможности оценки цитотоксических эффектов полихимио- и лучевой терапии у больных раком молочной железы по показателям клеточного состава периферической крови Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
145
29
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ / ПОЛИХИМИОТЕРАПИЯ / ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ / ЦИТОТОКСИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ / BREAST CANCER / POLYCHEMOTHERAPY / RADIOTHERAPY / CYTOTOXIC EFFECT

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Барсуков В. Ю., Плохов В. Н., Чеснокова Н. П.

Проведенная впервые в данной работе оценка гематологических сдвигов на фоне общепринятой терапии различных клинических форм рака молочной железы (РМЖ): узловой (I-IIA стадия) и (ИВ стадия), а также первичной отечно-инфильтративной формы РМЖ, позволили выявить общие закономерности развития прогностически неблагоприятных изменений со стороны клеточного состава крови. Выявленные закономерности сдвигов.клеточного состава крови у больных РМЖ необходимо использовать для оценки степени цитотоксического действия полихимиои лучевой терапии. В то же время очевидна целесообразность применения между курсами лучевой и полихимиотерапии антигипоксантов-мембранопротекторов, стимуляторов гемопоэза.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Барсуков В. Ю., Плохов В. Н., Чеснокова Н. П.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

POSSIBILITIES OF EVALUATION OF THE CYTOTOXIC EFFECTS OF POLYCHEMOTHERAPY AND RADIOTHERAPY IN PATIENTS WITH BREAST CANCER ACCORDING TO CELLULAR COMPOSITION OF PERIPHERAL BLOOD

Assessment of hematological shifts after routine treatment of different clinical forms of breast cancer: nodal breast cancer of stages I-IIA and MB as well as primary edematous infiltratiue breast cancer, was first performed in this research. This assessment enabled us to reveal general regularities in development of unfavorable changes in cellular composition of the blood. To assess the degree of cytotoxic effect of polychemotherapy and radiation therapy, the revealed trends in cellular blood composition shifts in patients with breast cancer should be considered. It is also evident that treatment with antihypoxants-membrane protectors and haemopoiesis stimulators is reasonable between the periods of radiation therapy and polychemotherapy.

Текст научной работы на тему «Возможности оценки цитотоксических эффектов полихимио- и лучевой терапии у больных раком молочной железы по показателям клеточного состава периферической крови»

ВЕСТНИК ВолГМУ I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I4

(24) ^

МОРФОЛОГИЯ, ФИЗИОЛОГИЯ,

ПАТОЛОГИЯ

УДК 618.19-006.6-089.87-059:615.277.3.015.2:615.849.114].065-076.616.155.011 (045)

ВОЗМОЖНОСТИ ОЦЕНКИ ЦИТОТОКСИЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ ПОЛИХИМИО- И ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПО ПОКАЗАТЕЛЯМ КЛЕТОЧНОГО СОСТАВА

ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ

В. Ю. Барсуков, В. Н. Плохов, Н. П. Чеснокова

Саратовский государственный медицинский университет Росздрава

Проведенная впервые в данной работе оценка гематологических сдвигов на фоне общепринятой терапии различных клинических форм рака молочной железы (РМЖ): узловой (I-IIA стадия) и (IIB стадия), а также первичной отечно-инфильтративной формы РМЖ, позволили выявить общие закономерности развития прогностически неблагоприятных изменений со стороны клеточного состава крови. Выявленные закономерности сдвигов клеточного состава крови у больных РМЖ необходимо использовать для оценки степени цитотоксического действия полихимио- и лучевой терапии. В то же время очевидна целесообразность применения между курсами лучевой и полихимиотерапии антигипоксантов-мембранопротекторов, стимуляторов гемопоэза.

Ключевые слова: рак молочной железы, полихимиотерапия, лучевая терапия, цитотоксический эффект.

POSSIBILITIES OF EVALUATION OF THE CYTOTOXIC EFFECTS OF POLYCHEMOTHERAPY AND RADIOTHERAPY IN PATIENTS WITH BREAST CANCER ACCORDING TO CELLULAR COMPOSITION

OF PERIPHERAL BLOOD

V. Yu. Barsukov, V. N. Plokhov, N. P. Tchesnokova

Abstract. Assessment of hematological shifts after routine treatment of different clinical forms of breast cancer: nodal breast cancer of stages I-IIA and IIB as well as primary edematous infiltrative breast cancer, was first performed in this research. This assessment enabled us to reveal general regularities in development of unfavorable changes in cellular composition of the blood. To assess the degree of cytotoxic effect of polychemotherapy and radiation therapy, the revealed trends in cellular blood composition shifts in patients with breast cancer should be considered. It is also evident that treatment with antihypoxants-membrane protectors and haemopoiesis stimulators - is reasonable between the periods of radiation therapy and polychemotherapy.

Key words: breast cancer, polychemotherapy, radiotherapy, cytotoxic effect.

Как известно, полихимио- и лучевая терапия (ЛТ) оказывает выраженный цитотоксический эффект не только на малигнизированные клетки, но и на клетки непораженных органов и тканей, вызывая развитие синдрома цитолиза, угнетение функции костного мозга, развитие общей интоксикации [1, 2, 4-6].

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Провести сравнительную оценку клеточного

состава периферической крови при различных клинических формах рака молочной железы (РМЖ) до лечения и в динамике комплексной терапии, соответствующей современным схемам лечения больных РМЖ [3, 7-9].

МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучение показателей периферической крови проведено в трех группах больных РМЖ на различных этапах адекватной комплексной тера-

4(24) I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I ВЕСТНИК ВолГМУ

2007

пии: у 34 пациенток с I—11А стадиями заболевания (узловая форма РМЖ без регионарных метастазов, I группа наблюдения), у 34 пациенток со 11В стадией заболевания (узловая форма РМЖ с наличием регионарных метастазов, II группа наблюдения) и у 34 пациенток с отечно-инфиль-тративной формой РМЖ (III группа наблюдения), находившихся на лечении в отделении онкологии НУЗ ДкБ г. Саратова с 2005 по 2007 г. Контрольную группу составили 34 клинически здоровые женщины.

Подсчет форменных элементов крови и их окончательная идентификация производилась на аппарате "SYSMEX K-1000".

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Как оказалось, в момент поступления в стационар у больных I группы наблюдения (I-ПА стадия) не возникало сколько-нибудь выраженных изменений количественных и качественных показателей красной крови и тромбоцитов в крови. Что касается показателей белой крови, то общее количество лейкоцитов оставалось в пределах нормы, однако возникала моноцитопения и базофилия (табл. 1).

Спустя сутки после радикального оперативного вмешательства у больных с узловой формой РМЖ (I-ПА стадия) лишь несколько снижалось содержание гемоглобина в крови, цветовой показатель не изменялся. Общее количество лейкоцитов не изменялось, но возникали некоторые сдвиги в лейкоцитарной формуле: возрастало количество палочкоядерных нейтрофилов, развивались эозинофилия, базофилия. Указанные сдвиги свидетельствуют о реактогенном повышении активности миелоидного ростка в ответ на оперативное вмешательство. В послеоперационном периоде возникало некоторое увеличение СОЭ, что свидетельствовало о возрастании содержания в крови высокомолекулярных острофазных белков, снижающих суммарный дзета-потенциал эритроцитов (табл. 1).

Целью последующих наблюдений явилась сравнительная оценка показателей периферической крови у больных с узловой формой РМЖ с ло-корегионарными метастазами (IIB стадия) (табл. 2).

Как оказалось, в момент поступления в стационар, то есть до проведения комплексной терапии, показатели красной крови, общее количество лейкоцитов, тромбоцитов, величина СОЭ не отличались от показателей контроля и первой группы наблюдения (I-ИА стадия). В то же время отмечалась незначительная эозинофилия и ба-зофилия.

Далее представлялось целесообразным установить цитотоксичность используемых согласно общепринятым схемам лечения, полихимио-и лучевой терапии по показателям крови.

Как оказалось, спустя сутки после заверше-

ния трех курсов неоадъювантной полихимиотерапии (НПХТ), возникали нормохромная анемия, тромбоцитопения, незначительная лейкопения по отношению к исходным показателям наблюдения, а также лимфопения, моноцитоз, базофи-лия, эозинофилия, увеличение СОЭ.

Таблица 1

Характер изменения показателей периферической крови у больных с узловой формой РМЖ без метастазов (I группа, 1-11А стадия) в динамике наблюдений

Показатели Контрольная группа Группы наблюдения больных

До операции 1 -е сутки после операции

n M±m n M±m n M±m

Эр (1012/л) 34 4,2±0,15 34 4,1 ±0,18 р>0,05 34 3,9±0,17 р>0,05 р1>0,05

Hb (г/л) 34 137±4,5 34 131±3,9 р>0,05 34 122 ±4,2 р<0,05 р1>0,05

ЦП 34 0,94±0,0 21 34 0,95±0,032 р>0,05 34 0,93±0,034 р>0,05 Р1>0,05

ТР о (109/л) 34 238±9,4 34 220±7,1 р>0,05 34 217 ±8,2 р>0,05 Р1>0,05

СОЭ (мм/ч) 34 9,8±0,65 34 10,6±0,38 р>0,05 34 12,4±0,37 р<0,001 Р1<0,001

Le (109/л) 34 6,8±0,41 34 6,7±0,37 р>0,05 34 7,1±0,47 р>0,05 р1>0,05

П (%) 34 4,1 ±0,31 34 3,7+0,29 р>0,05 34 5,1 ±0,27 р<0,05 р1<0,001

С (%) 34 64,1±2,3 2 34 65,3±3,31 р>0,05 34 63,2±3,14 р>0,05 р1>0,05

Li (%) 34 24,2±1,1 2 34 23,4±1,34 р>0,05 34 22,7 ±1,24 р>0,05 Р1>0,05

М (%) 34 5,0±0,21 34 4,2±0,16 р<0,05 34 5,3±0,14 р>0,05 Р1<0,001

Э (%) 34 2,0±0,19 34 2,4±0,15 р>0,05 34 2,8±0,13 р<0,001 Р1<0,05

Б (%) 34 0,6±0,01 34 0,8±0,02 р<0,001 34 0,9±0,06 р<0,001 р1>0,05

Примечание . Здесь и в табл. 2, 3: р - рассчитано по отношению к соответствующим показателям группы контроля; р^ - рассчитано по отношению к соответствующим показателям данной группы больных до лечения (на момент поступления в стационар). Эр - эритроциты, НЬ - гемоглобин; ЦП -

ВЕСТНИК ВолГМУ

4

(24)

2007

цветовой показатель; Тр - тромбоциты; 1_е - лейкоциты; П - филы; и - лимфоциты; М - моноциты; Э - эозинофилы. палочкоядерные нейтрофилы; С - сегментоядерные нейтро-

Таблица2

Характер изменения показателей периферической крови у больных с узловой формой РМЖ с регионарными метастазами (II группа, 11В стадия) в динамике наблюдений

Показатели Контрольная группа Группы наблюдения больных

До лечения 1 -е сутки после НПХТ 1 -е сутки после операции 1 -е сутки после ЛТ

п М±т п М±т, Р п М±т, Р п М±т, Р п М±т, Р

Эр (1012/л) 34 4,2+0,15 34 4,3+0,16 р>0,05 34 3,8+0,12 р<0,05 р1<0,05 34 3,7+0,13 р<0,05 р1<0,01 34 3,4+0,11 р<0,001 р1<0,001

НЬ (г/л) 34 137+4,5 34 135+3,5 р>0,05 34 126+2,6 р<0,05 р1<0,05 34 125+3,1 р<0,05 р1<0,05 34 117+3,2 р<0,001 р1<0,001

ЦП 34 0,94+0,021 34 0,92+0,031 р>0,05 34 0,93+0,026 р>0,05 р1>0,05 34 0,91+0,028 р>0,05 р1>0,05 34 0,90+0,022 р>0,05 р1>0,05

Тр (109/л) 34 238+9,4 34 225+7,5 р>0,05 34 205+6,4 р<0,01 р1<0,05 34 202+6,7 р<0,01 р1<0,05 34 183+5,9 р<0,001 р1<0,001

СОЭ (мм/ч) 34 9,8+0,65 34 10,9+0,55 р>0,05 34 14,3+0,52 р<0,001 р1<0,001 34 15,2+0,55 р<0,001 р1<0,001 34 18,3+0,61 р<0,001 р1<0,001

1_е (109/л) 34 6,8+0,41 34 6,9+0,36 р>0,05 34 5,7+0,27 р<0,05 р1<0,05 34 6,2+0,46 р>0,05 р1>0,05 34 4,9+0,24 р<0,001 р1<0,001

П (%) 34 4,1+0,31 34 3,8+0,28 р>0,05 34 3,9+0,34 р>0,05 р1>0,05 34 5,6+0,27 р<0,001 р1<0,001 34 5,7+0,23 р<0,001 р1<0,001

С (%) 34 64,1+2,32 34 65,4+3,21 р>0,05 34 67,9+2,26 р>0,05 р1>0,05 34 66,5+2,28 р>0,05 р1>0,05 34 68,6+2,31 р>0,05 р1>0,05

и (%) 34 24,2+1,12 34 22,4+1,71 р>0,05 34 18,2+1,13 р<0,001 р1<0,05 34 16,8+1,17 р<0,001 р1<0,001 34 14,5+1,14 р<0,001 р1<0,001

М (%) 34 5,0+0,21 34 4,8+0,34 р>0,05 34 5,9+0,38 р<0,05 р1>0,05 34 6,4+0,25 р<0,001 р1<0,001 34 7,7+0,29 р<0,001 р1<0,001

Э (%) 34 2,0+0,19 34 2,9+0,16 р<0,01 34 3,2+0,14 р<0,001 р1>0,05 34 2,8+0,21 р<0,01 р1>0,05 34 2,7+0,17 р<0,01 р1>0,05

Б (%) 34 0,6+0,01 34 0,7+0,03 р<0,01 34 0,9+0,04 р<0,01 р1<0,001 34 0,9+0,02 р<0,001 р1<0,001 34 0,8+0,02 р<0,001 р1<0,01

При последующих наблюдениях, проведенных спустя сутки после операции отмечена незначительная нормохромная анемия, тромбоцитопения.

Общее количество лейкоцитов в крови не изменялось, однако возникал сдвиг лейкоцитарной формулы влево, прогрессировала лимфопе-ния; сохранялись эозинофилия, базофилия, мо-ноцитоз, ускорение СОЭ.

Исследования крови, проведенные спустя сутки после завершения адъювантной полихимиотерапии (АПХТ) и лучевой терапии, свиде-

тельствовали о максимально выраженной нор-мохромной анемии, тромбоцитопении. Впервые за весь период наблюдения этой группы больных отмечены лейкопения за счет прогрессирующей лимфопении. В то же время имели место сдвиг лейкоцитарной формулы влево, развитие моно-цитоза, эозинофилии, базофилии, резкое возрастание СОЭ.

Таким образом, результаты проведенных исследований показателей периферической крови у больных узловой формы РМЖ с наличием

4(24) I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I ВЕСТНИК ВолГМУ

2007

метастазов (11В стадия) на фоне общепринятых схем НПХТ, оперативного вмешательства, АПХТ и лучевой терапии свидетельствуют о развитии индуцированного лечением прогрессирующего иммунодефицита в связи с резкой лимфопенией, а также о ряде других негативных цитотоксиче-ских эффектах - анемии, тромбоцитопении со всеми связанными с этими сдвигами функциональными и метаболическими расстройствами.

Последующие исследования показателей крови были проведены в динамике курсового лечения больных отечно-инфильтративной формы РМЖ. Как оказалось в этой группе наблюдения, до проведения комплексной терапии не возникало изменений со стороны красной

крови, как и в первых двух группах наблюдения. В то же время имели место нейтрофиль-ный лейкоцитоз со сдвигом влево, моноцитоз, эозинофилия, базофилия, выраженная лимфо-пения, ускорение СОЭ.

Последующие исследования клеточного состава крови были проведены после завершения трех курсов НПХТ и лучевой терапии, каждая из которых не только обеспечивает эрадикацию ма-лигнизированных клеток, но и обладает выраженным цитотоксическим действием на неповрежденные клетки. Об этом свидетельствовали выраженная нормохромная анемия, прогрессирующая тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения (табл. 3).

Показатели Контрольная группа Группы наблюдения больных

До лечения 1 -е сутки после ЛТ 1 -е сутки после операции 1 -е сутки после АПХТ

п М±т п М±т, Р п М±т, Р п М±т, Р п М±т, Р

Эр (1012/л) 34 4,2+0,15 34 4,0+0,13 р>0,05 34 3,6+0,12 р<0,01 р1<0,05 34 3,4+0,17 р<0,001 р1<0,01 34 3,1+0,11 р<0,001 р1<0,001

НЬ (г/л) 34 137+4,5 34 133+3,8 р>0,05 34 119+2,5 р<0,001 р1<0,01 34 116+3,6 р<0,001 р1<0,01 34 105+4,1 р<0,001 р1<0,001

ЦП 34 0,94+0,021 34 0,91+0,025 р>0,05 34 0,92+0,023 р>0,05 р1>0,05 34 0,93+0,019 р>0,05 р1>0,05 34 0,90+0,024 р>0,05 р1>0,05

Тр (109/л) 34 238+9,4 34 214+6,9 р<0,05 34 186+6,5 р<0,001 Р1<0,01 34 179+7,3 р<0,001 Р1<0,001 34 173+7,7 р<0,001 Р1<0,001

СОЭ (мм/ч) 34 9,8+0,65 34 14,6+0,91 р<0,001 34 18,6+1,11 р<0,001 Р1<0,01 34 19,2+0,16 р<0,001 Р1<0,001 34 22,1+0,75 р<0,001 Р1<0,001

1_е (109/л) 34 6,8+0,41 34 8,5+0,53 р<0,05 34 3,9+0,32 р<0,001 Р1<0,001 34 4,2+0,39 р<0,001 Р1<0,001 34 3,1+0,21 р<0,001 Р1<0,001

П (%) 34 4,1+0,31 34 6,8+0,28 р<0,001 34 8,9+0,24 р<0,001 Р1<0,001 34 9,1+0,56 р<0,001 Р1<0,001 34 10,5+0,41 р<0,001 Р1<0,001

С (%) 34 64,1+2,32 34 68,2+2,25 р>0,05 34 70,3+2,61 р>0,05 р1>0,05 34 70,1+2,39 р>0,05 р1>0,05 34 70,6+2,46 р>0,05 р1>0,05

□ (%) 34 24,2+1,12 34 15,1+1,21 р<0,001 34 11,2+1,35 р<0,001 Р1<0,05 34 11,4+1,28 р<0,001 Р1<0,05 34 9,4+1,11 р<0,001 Р1<0,001

М (%) 34 5,0+0,21 34 6,2+0,19 р<0,001 34 5,9+0,18 р<0,01 Р1>0,05 34 6,3+0,24 р<0,001 Р1>0,05 34 6,1+0,42 р<0,05 Р1>0,05

Э (%) 34 2,0+0,19 34 2,9+0,22 р<0,01 34 2,8+0,15 р<0,01 Р1>0,05 34 2,7+0,17 р<0,01 Р1>0,05 34 2,6+0,16 р<0,05 Р1>0,05

Б (%) 34 0,6+0,01 34 0,8+0,07 34 0,9+0,05 34 0,7+0,03 34 0,8+0,04

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Таблица 3

Характер изменения показателей периферической крови у больных с отечно-инфильтративной формой РМЖ (III группа) в динамике наблюдений

ВЕСТНИК ВолГМУ

(24)

4

р<0,01 р<0,001 р1>0,05 р<0,01 р1>0,05 р<0,001 р1>0,05

Одновременно возникали сдвиг лейкоцитарной формулы влево, развитие эозинофилии, базофилии.

Спустя сутки после оперативного вмешательства у больных с отечно-инфильтративной формой РМЖ показатели периферической крови не претерпевали существенных сдвигов по сравнению с предыдущим периодом наблюдения. У больных сохранялись нормохромная анемия, тромбоцитопения, лейкопении за счет лимфопе-нии. Одновременно возникала активация миело-идного и моноцитарного ростков белой крови, на что указывало наличие моноцитоза, эозинофилии, базофилии, нейтрофильного сдвига влево. Величина СОЭ продолжала возрастать, что косвенно свидетельствует об увеличении образования высокомолекулярных острофазных белков в крови, снижающих суммарный потенциал эритроцитов.

Заключительным этапом лечения больных с отечно-инфильтративной формой РМЖ являлась АПХТ. Спустя сутки после ее завершения возникали максимально выраженные за все периоды наблюдения сдвиги со стороны красной и белой крови. При этом имело место критическое снижение уровня эритроцитов, гемоглобина и тромбоцитов, прогрессировала лейкопения за счет лимфопении, сохранялись сдвиг лейкоцитарной формулы влево, эозинофилия, базофилия.

Проведенная впервые в данной работе оценка гематологических сдвигов на фоне общепринятой терапии различных клинических форм РМЖ: узловой (I-IIA стадия) и (IIB стадия), а также первичной отечно-инфильтративной формы РМЖ, позволили выявить общие закономерности развития прогностически неблагоприятных изменения со стороны клеточного состава крови. Так, процесс метастазирования неоплазии сочетался с базофилией и эозинофилией. Столь же высокий уровень базофилов и эозинофилов имел место уже до лечения и при отечно-инфильтра-тивной форме РМЖ, отличающейся быстрым ростом неоплазии, более низкой дифференци-ровкой клеток, худшим прогнозом.

Использование адекватной комплексной НПХТ, лучевой терапии, АПХТ сопровождалось прогрессирующей лимфопенией, тромбоцитопе-нией, раздражением миелоидного ростка костного мозга с усилением выхода в системный кровоток палочкоядерных нейтрофилов, эозинофилов, базофилов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, выявленную закономерность сдвигов клеточного состава крови у больных РМЖ необходимо использовать для оценки степени цитотоксического действия полихимио- и лучевой терапии. В то же время очевидна целесообразность применения между курсами лучевой и полихимиотерапии анти-гипоксантов-мембранопротекторов, стимуляторов гемопоэза.

ЛИТЕРАТУРА

1. Бредер В. В. // Маммология. - 2006. - № 3. -С. 48-53.

2. Лактионов К. П., Беришвили А. И. Отечно-инфильтративная форма рака молочной железы // Маммология, 2006. - № 3. - С. 19-25.

3. Летягин В. П. Первичные опухоли молочной железы // Практическое руководство по лечению. - М.,

2004. - 332.

4. Летягин В. П., Высоцкая И. В., Легков А. А. и соавт. // Лекция. Новые возможности лекарственной терапии злокачественных опухолей. - М., 1997. - С. 27.

5. Моисеенко В. М., Семиглазов В. Ф., Тюляндин С. А. Современное лекарственное лечение местно-распространенного и метастатического рака молочной железы. - СПб.: Грифон, 1997. - 254 с.

6. НелюбинаЛ. А. // Врач. - 2003. - № 10. - С. 38-41.

7. Чеснокова Н. П., Афанасьева Г. А., Герасимова М. В. // Успехи современного естествознания. -

2005. - № 7. - С. 24.

8. Ludwig H., van Belle S., Barrett-Lee P., et al. // Eur J Cancer 2004. - № 40. - Р. 2293-307.

9. Peters-Engl C., Cassic P., Schmidt I. et al. // Acta Oncol. - 2005. - № 44. - Р. 129-33.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.