CC BY
59
systemic inflammatory response of infectious and non-infectious origin // Chin. Med. J. 2003. N4. P.538-542.
43. Meisner M., Tschaikowsky K., Palmaers Т., Schmidt J. Postoperative plasma concentration of procalcitonin after different types of surgery // intensive Care Med. 1998. Vol.24. P.680-684.
44. Fioretto J.R., Martin J.G., Kurokawa C.S. et al. interleukin-6 and PCT in children withsepsis and septic shock // Cytokine. J. 2008. Vol.43. P.160-164.
45. Herrmann W., Ecker D., Quast S. et al. Comparison of procalcitonin, CD14 and interleukin-6 varus in septic patients // Clin. Chem. Lab. Med. 2000. Vol.38. № 1. P.41-46.
46. Reith H.B., Lehmkuhl P., Beier W., Hogy B. Procalcitoninein prognostischer infektionsparameter bci der Peritonitis // Chir. Gastroenterol. 1995. № 11. P. 47—50.
47. Gendrell D., Raymond J., Coste J. et al. Comparison of procalcitonin with C-reactive protein, interleukin 6 and interferon-alpha for differentiation of bacterial, viral infections // Pediatr. infect. Dis. J. 1999. Vol.18. №10. P.875-881.
48. Hatherill M., Tibby S.M., Sykeset K. et al. Diagnosis markers of infection: comparison of procalcitonin with C reactive protein and leucocyte count // Arch. Dis. Child. 1999. Vol.81. N5. P.417-421.
49. Engiux A., Rey C., Concha A. et al. Comparision of procalcitonin with C-reactive protein and serum amyloid for the early diagnosis of bacterial sepsis in critically ill neonates and children // intensive Care Med. 2001. Vol.27. №1. P.211-215.
50. Fendler W.M., Piotrovski A.J. Procalcitonin in the early diagnosis of nosocomial sepsis in pretern neonates // Paediatr Child. Health. 2008. Vol.44. № 3. P.114-118.
51. Коровина Н.А., Заплатников А.Л., Захарова И.Н. Диагностическое значение прокальцитонинового теста в детской нефрологии // Педиатрия. 2007. Т.86. №6. С.112-117.
52. Dubos F., Moulin F., Gajdos V. et al. Serum procalcitonin and other biologic markers to distinguish between bacterial and aceptic meningitis // J. Pediatr. 2006. Vol.149. №1. R72-76.
53. Lavrentieva A., Kontakiotis T., Lazaridis L. et al. inflammatory markers in patients with severe burn injury. what is the best indicator of sepsis? // Burns. 2007. Vol.33. №2. P.189-194.
54. Bargues L., Chancerelle Y., Catineau J. et al. Evaluation of serum procalcitonin concentration in the iCU following severe burn // Burns. 2007. Vol.33. №7. P.860-864.
55. Heimburg D., Stieghorst W., Khorram-Sefat R. et al. Rrocalcitonin - a sepsis parameter in severe burn injuries // Burns. 1998. Vol.24. №8. R745-750.
56. Vinas T.X., Rodriguez L.R. Prospective study of procalcitonin as a diagnostic marker of severity of secondary peritonitis // Cir. Esp. 2009. Vol.86 №1. P.24-28.
57. Гельфанд Б.Р, Филимонов М.И., Бурневич С.З. и др. Прокальцитониновый тест в комплексной оценке тяжести состояния больных с деструктивным панкреатитом // Интенсивная терапия. 2006. №1. С.34-42.
58. Семенова А.С., Моррисон В.В., Долишний В.Н. Показатели системной воспалительной реакции в ранней диагностике и прогнозировании инфекционных осложнений панкре-онекроза // Саратовский научно-медицинский журнал. 2007. №3 [17]. С.106-107.
59. Васильев Г.А., Мищенко Д.Л., Шлапак И.П., Васильев
А.Г. Значение определения концентрации прокальцитонина плазмы крови в клинической практике // УкраЫьский медичний часопис. 2002. №4. С.17-27.
60. Лекманов А.У., Будкевич Л.И., Сошкина В.В., Ерпуле-ва Ю.В. Прокальцитониновый тест - маркер раннего сепсиса у детей с тяжелой ожоговой травмой // Детская хирургия. 2006. №6. С.32-34.
УДК616-006.6-031.2:612.015.11]-07-08(045) Обзор
АКТИВАЦИЯ ПРОЦЕССОВ АНПОПЕРОКСИДАЦИИ - ТИПОВОЙ ПРОЦЕСС ДЕСТАБИЛИЗАЦИИ БИОМЕМБРАН КАЕТОК ПРИ НЕОПЛАЗИЯХ РАЗЛИЧНОЙ ЛОКАЛИЗАЦИИ
А.А. Свистунов - проректор по общим вопросам ГОУ ВПО Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Росздрава, профессор, доктор медицинских наук; Н.П. Чеснокова - ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им.
В.И. Разумовского Росздрава, профессор кафедры патологической физиологии, доктор медицинских наук; В.Ю. Барсуков - ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Росздрава, доцент кафедры факультетской хирургии и онкологии, доктор медицинских наук; Т.Д. Селезнева - ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Росздрава, ассистент кафедры онкологии ФПК ППС, кандидат медицинских наук; Е.В. Зяблов - ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Росздрава, аспирант кафедры патологической физиологии.
ACTIVATION OF LIPOPEROXIDATION PROCESSES AS A TYPICAL PROCESS OF CELL BIOMEMBRANE DESTABILIZATION AT NEOPLASIAS OF DIFFERENT LOCALIZATION
A.A. Svistunov - Pro-rector on Common Matters of Moscow Medical Univesity n.a. I.M. Sechenov, Professor, Doctor of Medical Science; N.P. Chesnokova - Saratov State Medical University n.a. V.I. Razumovsky, Department of Pathological Physiology, Professor, Doctor of Medical Science; V.Yu. Barsukov - Saratov State Medical University n.a. V.I. Razumovsky, Department of Faculty Surgery and Oncology, Assistant Professor, Doctor of Medical Science; T.D. Selezneva - Saratov State Medical University n.a. V.I. Razumovsky, Department of Oncology of Raising Skills Faculty, Assistant, Candidate of Medical Science; E.V. Zyablov - Saratov State Medical University n.a. V.I. Razumovsky, Department of Pathological Physiology, Post-graduate.
Дата поступления - 24.02.10 г. Дата принятия в печать - 15.06.2010 г.
А.А. Свистунов, Н.П. Чеснокова, В.Ю. Барсуков, ТД. Селезнева, Е.В. Зяблов. Активация процессов липоперок-сидации - типовой процесс дестабилизации биомембран клеток при неоплазиях различной локализации. Саратовский научно-медицинский журнал, 2010, том 6, № 2, с. 267-270.
Целью исследования стало обобщение результатов собственных исследований относительно активации свободнорадикального окисления липидов в патогенезе рака прямой кишки, рака эндометрия, рака щитовидной железы, рака молочной железы. Выявленная нами чрезмерная интенсификация процессов липопероксидации, как закономерное проявление паранеопластических расстройств, коррелирующая со степенью распространения неоплазий различной локализации, требует соответствующей медикаментозной коррекции.
Ключевые слова: паранеопластические расстройства, патогенез полинеоплазий.
A.A. Svistunov, N.P. Chesnokova, V.Yu. Barsukov, T.D. Selezneva, E.V. Zyablov. Activation of Lipoperoxidation Processes as a Typical Process of Cell Biomembrane Destabilization at Neoplasias of Different Localization. Saratov Journal of Medical Scientific Research, 2010, vol. 6, № 2, p. 267-270.
The research was aimed to generalize the results of own investigations pertaining to activation of lipid peroxidation in pathogenesis of rectal cancer, endometrial cancer, thyroid cancer and breast cancer. The research shows that extreme intensification of lipoperoxidation processes being a regular manifestation of paraneoplastic disorder and correlating to the degree of spread of neoplasias with different localization needs appropriate medical treatment.
Key words: paraneoplastic disorder, pathogenesis of neoplasias.
Заболеваемость злокачественными новообразованиями в нашей стране, как и во всем мире, продолжает увеличиваться. В структуре причин смертности и инвалидности злокачественные заболевания занимают 2-е место после болезней системы кровообращения. В 2008 г. в Российской Федерации впервые выявленных случаев злокачественных новообразований было более 500 тысяч. Сегодня в России в среднем регистрируется 52 случая злокачественных новообразований в час. При этом злокачественные опухоли молочной железы являются ведущей онкологической патологией у женщин, составляя 40,9 на 1000000 женского населения. Заболеваемость раком эндометрия составляет 14,5 на 1000000 женского населения, раком щитовидной железы 5,7 на 100000 населения, раком прямой кишки составляет 14,7 на 1000000 мужского и 8,4 на 1000000 женского населения [1, 2].
Результаты лечения онкобольных во многом зависят от правильно выбранного плана терапии. Основой для выбора тактики лечения на сегодняшний день остается стадия заболевания. Так, на ранней стадии опухолевого процесса удается добиться наилучших результатов за счет органосохранных операций, тогда как при метастатическом процессе выполняется комбинированное или комплексное лечение, включающее в себя оперативное вмешательство, полихимио- и лучевую терапию, симптоматическую терапию. Однако поскольку отмечаются рецидивы заболевания в 5-20% при неоплазиях различных локализаций, результаты лечения на этих стадиях заболевания остаются неудовлетворительными [2].
Вышеизложенное определяет тот факт, что проблемы этиологии, патогенеза, комплексной терапии онкологических заболеваний, решаемые крупнейшими онкологическими центрами и клиническими учреждениями всех уровней в различных странах мира, остаются актуальными.
Необходимо отдать должное большим достижениям современной онкологии и генетики в разработке концепций канцерогенеза на молекулярно-клеточном, генетическом уровнях, а также в патогенетическом обосновании и постоянном совершенствовании принципов комплексной терапии онкозаболеваний [3, 4, 5, 6, 7].
Исторический анализ данных относительно этиологии неоплазий убедительно свидетельствует о том, что индукция канцерогенеза может быть связана с действием различных патогенных факторов физической, химической, биологической природы.
В настоящее время все более широкое признание получила точка зрения о важной патогенетической роли свободных радикалов в механизмах индукции неоплазий различной локализации [8, 9, 10, 11, 12, 13].
Свободнорадикальные процессы, сдерживаемые в условиях нормы на оптимальном уровне антиок-сидантными системами, играют достаточно важную роль в механизмах репаративной регенерации клеток, обновлении и модификации фосфолипидов мембран клеток, в поддержании активности их транспортных и рецепторных систем, в регуляции возбудимости клеток и внутриклеточных метаболических реакций [14, 15].
Свободнорадикальные процессы участвуют в реакциях окислительного фосфорилирования, биосинтеза простагландинов и нуклеиновых кислот, в регуляции липолитической активности, в процессах митоза, метаболизма катехоламинов.
Ответственный автор - Барсуков Владислав Юрьевич,
Доцент кафедры факультетской хирургии и онкологии, д.м.н.
Тел.: 89372229292 E-mail: std_80@mail.ru
Между тем, интенсификация свободнорадикального окисления на фоне абсолютной или относительно недостаточности антиоксидантной системы отмечена при различных формах патологии инфекционной и неинфекционной природы, в том числе при окислительном стрессе, опухолевом процессе, аутоиммунных заболеваниях, эндокринопатиях, различных формах бактериальных инфекций и интоксикаций, при шоковом синдроме различного генеза, ишемическом поражении структур мозга и сердца [16, 17, 18, 19].
Таким образом, трудно назвать ту форму патологии, при которой не возникала бы интенсификация процессов свободнорадикальной деградации клеток.
Активация свободнорадикального окисления является типовым эфферентным звеном реализации патогенных эффектов различных этиологических факторов, в том числе и канцерогенов экзогенной и эндогенной природы, на молекулярно-клеточном, а затем органном и системном уровнях.
Свободные радикалы - чрезвычайно реактоген-ные структуры, вызывающие дезорганизацию молекул липидов, углеводов, структурных и ферментных белков клетки, развитие генных и хромосомных мутаций [14, 20, 21, 22, 23, 24].
В связи с этим очевидна возможность индукции генетических и эпигеномных механизмов канцерогенеза под влиянием избыточных концентраций свободных радикалов, не инактивируемых системами антирадикальной защиты макроорганизма.
Свободные радикалы, образующиеся в клетках, - это радикалы кислорода (супероксид и гидроксильный радикалы), монооксид азота, радикалы ненасыщенных жирных кислот и радикалы, образующиеся в окислительновосстановительных реакциях (убихинон).
Ряд авторов считают, что к числу экзогенных факторов, индуцирующих образование свободных радикалов, относятся ионизирующая радиация, ультрафиолетовые лучи, вирусная инфекция, различные химические вещества, например, бензпирены, гетероциклические соединения, ряд лекарственных препаратов, являющихся в то же время мутагенами-канцерогенами [11, 25, 26, 27].
Как известно, высокая реактогенность свободных радикалов обусловлена тем, что на внешней электронной орбитали у них находится не спаренный электрон в отличие от обычных органических молекул, что придает им высокую реакционную способность к участию во многих биохимических реакциях по отношению к различным структурным компонентам клеток различной морфофункциональной организации. В связи с этим свободные радикалы выступают в роли активных окислителей, захватывающих недостающий электрон от различных соединений, в том числе и нуклеиновых кислот, вызывая их дезинтеграцию [9, 21, 28, 29, 34].
Инициация свободнорадикального окисления может быть обусловлена различными причинами, но первостепенную роль в этом процессе играют активные формы кислорода. Последние могут образовываться интрацеллюлярно в сфере действия оксидаз-ных систем, а также экстрацеллюлярно при участии лейкоцитов [11, 18].
Как известно, в условиях нормы основная часть молекулярного кислорода подвергается тетрава-лентному восстановлению в митохондриях с образованием воды в системе, сопряженной с синтезом АТФ. А. Ленинджер в 1999 отмечал, что в цепи переноса электронов в митохондриях возможно неполное
восстановление кислорода: в случае присоединения только двух электронов образуется перекись водорода, одного - супероксидный анион-радикал.
Таким образом, при набухании митохондрий, повышении проницаемости их мембран под влиянием различных патогенных факторов экзогенной и эндогенной природы источником активных форм кислорода может служить митохондриально-дыхательная цепь. При этом возможны «утечка» электронов с дыхательной цепи и соответственно развитие одно-, двух-, трехэлектронных восстановлений кислорода, с образованием свободных радикалов. Супероксидани-он радикал и перекись водорода не являются главными инициаторами свободно-радикального окисления в клетке, однако при их взаимодействии образуется самый реактогенный гидроксильный радикал.
Ряд авторов отмечают, что достаточно интенсивное образование свободных радикалов, в частности, супероксида, происходит в реакциях микросомаль-ного окисления с участием цитохрома Р450.
Важное место по биологической значимости среди первичных свободных радикалов отводится нитрок-сиду (N0), образуемому из 1_-аргинина при участии конституциональной и индуцибельной ПО-синтазы в эндотелии, в структурах центральной и периферической нервной системы, макрофагах. Индуцибельная ПО-синтаза экспрессируется при различных видах патологии, особенно воспалительного характера, под влиянием медиаторов альтерации, цитокинов, биологически активных соединений и гормонов, таких как адреналин, норадреналин, ацетилхолин, гистамин, аденозиндифосфат, брадикинин [29, 30, 33].
Таким образом, постоянно образующиеся в нашем организме первичные радикалы: супероксид, нитроксид, убихинон, а так же вторичные радикалы (гидроксильный и липидный радикалы), - требуют адекватной инактивации за счет антиоксидантных систем организма. При нарушении динамического равновесия прооксидантов и антиоксидантов в сторону увеличения свободных радикалов возможно развитие цепной реакции дезорганизации цитоплазматических структур и ядра вплоть до онкогенной трансформации клеток.
Несмотря на многочисленные исследования отечественных и зарубежных авторов, направленные на установление молекулярных механизмов онкогенной трансформации клеток и последующих стадий опухолевой прогрессии, до настоящего момента отсутствовали систематизированные сведения о роли интенсификации процессов липопероксидации в механизмах развития опухолей различной локализации, в частности, при раке прямой кишки, раке молочной железы, раке эндометрия, раке щитовидной железы.
В связи с этим мы сочли целесообразным остановиться на результатах собственных исследований относительно активации свободнорадикального оки-ления липидов в патогенезе неоплазий вышеуказанных локализаций.
Далее сочли целесообразным остановиться на результатах собственных исследований, относительно роли активации свободнорадикального исследования в патогенезе неоплазии.
В качестве объективных диагностических критериев оценки общего статуса онкопроктологических больных, тяжести течения и прогноза заболевания, наряду с общепринятыми методами исследования, нами были использованы показатели состояния антиоксидантной системы, интенсивности перекис-
ного окисления липидов, а также интегративные показатели стабильности биологических мембран. Так, результаты проведенных исследований свидетельствовали о том, что у больных с 1-11 стадиями рака прямой кишки имелась активация процессов липо-пероксидации, о чем свидетельствовали увеличение содержания в крови малонового диальдегида (МдА), диенового коньюгата (дК), снижение концентрации витамина Е в сыворотке крови на фоне падения активности супероксиддисмутазы (СОД). Распространение клинических проявлений поражения прямой кишки сочеталось с опухолевым процессом, появлением очагов метастазирования процессов липопе-роксидации, характеризующейся прогрессирующим увеличением содержания мДа, ДК [31].
Полученные нами данные свидетельствовали о том, что использование полихимиотерапии обеспечивает не только цитостатический эффект в отношении опухолевых клеток, но и вызывает резкую интенсификацию процессов свободно-радикального окисления липидов, дестабилизацию биологических мембран клеток различной морфофункциональной организации. Последнее определяет целесообразность использования между циклами неоадъювант-ной и адъювантной полихимио- и лучевой терапии препаратов со свойствами антиоксидантов, антиги-поксантов, мембранопротекторов, обеспечивающих антирадикальную защиту немалигнизированных клеток различных органов и тканей.
В целях оценки патогенетической значимости активации процессов липопероксидации в патогенезе неоплазий различной локализации были проведены аналогичные исследования у больных раком эндометрия в динамике распространения опухолевого процесса.
Как оказалось, одновременно с усилением процессов перекисного окисления липидов, на что указывало накопление МДА и гидроперекисей липидов в эритроцитах, имели место недостаточность ферментного и неферментного звеньев антиоксидантной системы, о чем свидетельствовали снижение активности СОД эритроцитов, содержания сульфгидриль-ных групп крови, витамина Е в сыворотке крови, а также отрицательная корреляционная взаимосвязь между избыточным накоплением МДА в эритроцитах и снижением активности ключевого фермента антиоксидантной системы - СОД. Системные метаболические расстройства имели место уже у больных с I стадией рака эндометрия, значительно усугубляясь по мере прогрессирования опухолевого поражения, сочетаясь при этом с формированием аутоинтоксикации, о чем свидетельствовало повышение уровня молекул средних масс [МСМ] в крови у больных с III-IV стадиями рака эндометрия [25].
Проведенное в последующем изучение состояния процессов липопероксидации у больных с узловой формой рака молочной железы (РМЖ) без метастазов (1-11А стадия заболевания), узловой формой РМЖ с регионарными метастазами (11В стадия заболевания) и отечно-инфильтративной формой РМЖ без регионарных метастазов, позволило выявить аналогичные закономерности активации процессов липопероксидации, развития синдрома цитолиза, аутоинтоксикации, коррелирующих с тяжестью течения патологии и степенью распространения неоплазии. Максимально выраженные паранеопластические расстройства отмечены при отечно-инфильтративной форме РМЖ, а также при метастазировании опухоли у больных с узловой формой РМЖ. Последнее позволяет сделать заключение о том, что интенсификация липо-
пероксидации, формирование синдромов цитолиза, аутоинтоксикации являются прогностически неблагоприятными паранеопластическими процессами, закономерно сочетающимися с развитием различных клинических форм РМЖ. В то же время интенсивная полихимиотерапия усугубляет активацию процессов липопероксидации, аутоинтоксикации, деструктивных процессов [31, 32].
Проводимые нами в последние годы исследования по изучению закономерности развития паранео-пластических расстройств при раке щитовидной железы позволили вновь сделать заключение о том, что активация процессов липопероксидации играет ключевую роль в молекулярно-клеточных механизмах дезорганизации структур различной функциональной значимости в динамике канцерогенеза.
Так, при сравнительной оценке содержания в крови пациентов с фолликулярной и папиллярной формами рака щитовидной железы промежуточных продуктов липопероксидации, обнаружено прогрессирующее увеличение содержания МДА и ДК, коррелирующее со стадией неоплазии.
Причем, при фолликулярной форме рака щитовидной железы, отличающейся более агрессивным клиническим течением, имели место и более выраженная системная активация свободнорадикальной дестабилизации биомембран оставшихся клеток и модификация структур, свободно циркулирующих в крови липидных фракций.
Касаясь функциональной значимости выявленной нами общей закономерности развития паранео-пластических расстройств при неоплазии различной локализации в виде чрезмерной интенсификации пе-рикисного окисления липидов необходимо отметить возможность возникновения следующих расстройств:
1) свободнорадикальная дезорганизация липидных компонентов цитоплазматических мембран клеток различной морфофункциональной принадлежности является одним из патогенетических факторов модификации мембранных рецепторных белков и «ускользания» малигнизированных клеток от нервных и гуморальных воздействий;
2) изменение структуры липидных компонентов мембран клеток под влиянием свободных радикалов обусловлено и нарушениями их контактного взаимодействия, возможностью метастазирования опухолевых клеток.
Резюмируя вышеизложенное, следует заключить, что выявленная нами чрезмерная интенсификация процессов липопероксидации, как закономерное проявление паранеопластических расстройств, коррелирующая со степенью распространения неоплазий различной локализации, требует соответствующей медикаментозной коррекции. В настоящее время очевидны необходимость апробации и включение в стандартную схему лечения онкологических больных антиоксидантов, антигипоксантов и мембранопротекторов.
Библиографический список
1. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2004 г. М.:ФГУМНИОИ им. П.А. Герцена Росздрава, 2005. 184 с.
2. Давыдов М.И. Вестник Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина РАМН / Под ред. Давыдова М.И. и Акселя Е.М. // М., 2006. 132 с.
3. Брилль Г.Е. Патофизиология опухолевого роста // Типовые патологические процессы / Под ред. Н.П. чесноковой. Саратов: издательство СГМУ, 2001. 128 с.
4. Георгиев Г.П. Как нормальные клетки превращаются в раковые // Соросовский образовательный журн. 1999. № 4.
С.17-22.
5. Коган А.Х. Патофизиология опухолей. М., 1991. 240 с.
6. Коган Е.А. Молекулярно-генетические основы канцерогенеза // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2002. №3. С. 32-36.
7. Carelle N., Piotto E., Bellanger A. Changing patient perception of the side effects of cancer chemotherapy // Cancer. 2002. № 95. Р 155-163.
8. Копнин Б.П. Современные представления о механизмах злокачественного роста // Российский онкологический конгресс: Материалы конгресса. М., 2006. С. 99-102.
9. Малышев И.Ю., Манухина Е.Б. Стресс, адаптация и оксид азота // Биохимия. 1998. Т. 63. Вып. 7. С.992-1006.
10. Меньшикова Е.В., Зеньков Н.Н. Антиоксиданты и ингибиторы радикальных окислительных процессов // успехи современ. биологии. 1993. Т. 113, Вып. 4. С. 442-453.
11. Чеснокова Н.П., Понукалина Е.В., Бизенкова М.Н. Молекулярно-клеточный механизм инактивации свободных радикалов в биологических системах // успехи современного естествознания. 2006. №7. С. 29-36.
12. Walker R.A., Varley J.M. The molecular pathology of human breast cancer // Cancer Surveys. 1993. Vol.16. P. 31-57.
13. Weijer С., Freedman В., Fuks А. et al. What difference does it make to be treated in a clinical trial? A pilot study // Clin. and invest. Med. 1996. № 3. P. 179-183.
14. Афонина Г.Б., Русин Е.В., Брюзгина Т.С. Изучение антиоксидантной устойчивости иммунокомпетентных клеток // Клин. лаб. диагностика. 1998. №6. С. 35.
15. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Основы общей патологии.
Ч. 2. СПб.: ЭЛБИ, 2000. 252 с.
16. Копнин Б.П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза // Биохимия. 2000. Т.65. С. 5-33.
17. Курникова В.В., Чеснокова Н.П., Салов И.А. О роли активации процессов липопероксидации при гиперпласти-ческих процессах эндометрия // Успехи современного естествознания. М., 2003. №2. С. 88.
18. Скулачев В.П. Кислород в живой клетке: добро и зло // Природа. 1997. №11. С. 26-35.
19. Fried R. Enzymatic and new - enzymatic assay of Superoxide Dismutase // Biochemic. 1975. Vol. 57. P. 675-680.
20. Берштейн л.М. Возраст, факторы внешней среды и гормональный канцерогенез // Вопросы онкологии. 2001. Т. 47. №2. С. 148-155.
21. Дубинина Е.Е., Шугалей И.В. Окислительная модификация белков // Успехи современ. биологии. 1993. Т. 113. Вып.1. С. 71-81.
22. Игнарро Л.Дж. Физиология и патофизиология оксида азота // Актуальные проблемы анестезиологии и реаниматологии. Архангельск-Томск, 1997. С. 266-269.
23. Кибяков В.А. Индукторы суперсемейства цитохрома Р-450 как промотора канцерогенеза // Биохимия. 1998. Т.63. Вып.8. С. 1043-1058.
24. Goodwin P.J., Ennis M., Pritchard K.i. Fasting insulin and outcome in early-stage breast cancer: results of a prospective cohort study // J. Clin. Oncol. 2002. Vol. 20. P. 42-51.
25. Абу Шарах Имад Салем Махмуд. Рак эндометрия: патогенез метаболических и функциональных расстройств; патогенетическое обоснование принципов диагностики и прогнозирования: Автореф. дис. ... канд.мед.наук. Саратов, 2004. 26 с.
26. Барсуков В.Ю., Плохов В.Н., Чеснокова Н.П. Рак молочной железы: патофизиологические и клинические аспекты: Монография. Саратов, 2007. 232 с.
27. Понукалина Е.В., Киричук В.Ф., Чеснокова Н.П. О необходимости использования антиоксидантов и мембрано-протекторов в комплексной терапии бактериального эндотоксикоза // Паллиативная медицина и реабилитация. М., 2003. №2. С. 147.
28. Гомбоева С.Б., Гессдер Н.Н. Влияние антиоксидантов и свободных радикалов на ферментативное превращение Р-каротина в витамин А // Цитология. 1999. T.41. №9. С. 813.
29. Марков Х.М. О биорегуляторной системе аргинина -окись азота // Патофизиология и эксперимен. терапия. 1996. № 1. С. 34-39.
30. Малышев И.Ю., Манухина Е.Б. Стресс, адаптация и оксид азота // Биохимия. 1998. Т. 63. Вып. 7. С. 992-1006.
31. Барсуков В.Ю. Закономерности метаболических расстройств при раке прямой кишки и патогенетическое обоснование принципов их медикаментозной коррекции: Автореф. дис. ... канд. мед. наук:. Саратов, 2000. 21 с.
32. Барсуков В.Ю. Патогенез паранеопластических расстройств при раке молочной железы и патогенетическое обоснование принципов их медикаментозной коррекции: Дис. . докт. мед. наук. Саратов, 2008. 324 с.
33. Недоспасов А.А. Биогенный NO в конкурентных отношениях // Биохимия. 1998. Том.63, Вып. 7. С.881-904.
34. Чеснокова Н.П., Афанасьева Г.А., Герасимова М.В. Уровень лимфоцитов в периферической крови в условиях нарушения гомеостаза при воздействии факторов инфекционной и неинфекционной природы // Успехи современного естествознания. 2005. №7. С. 24.
