CC BY
8Органический синтез и биотехнология
УДК 547.639.7 + 544.422
Viktor I. Krutikov1, Andrey V. Erkin2, Elena V. Bukatich3
THE NON-ADDITIVE INFLUENCE OF SUBSTITUENTS AND SOLVENT ON THE RATE OF FORMATION OF (4-ARYL-SULFAMOYL)PHE NYLCARBA MIC ACID ESTERS
St Petersburg State Institute of Technology (Technical University), Moskovsky Pr., 26, St Petersburg, 190013, Russia e-mail: kruerk@yandex.ru
The kinetic regularities of the formation of (4-aryisulfamoylphenylcarbamic acid esters in aprotic solvents were investigated. The values fYs, were chosen as the parameter characterizing the joint influence of solvent and substituent on the structure of the transition state of the reaction, where f is the inductive Inamoto constants, Ys is a Kirkwood function. The existence of isoparametric relationship in the studied reaction series allows to use of a cross-member for the selection of optimal parameters of solvent in purposeful synthesis of (4-arylsulfamoyl)phenylcarbamic acid esters.
Key words: sulfanylamides, aprotic solvent, the Kirkwood function, inductive constants, isoparametric relationships.
DOI 10.15217/issn1998984-9.2018.43.48
Введение
В предыдущей работе [1], посвященной синтезу и оценке противогерпетической активности эфиров (4-арилсульфамоил)фенилкарбаминовой кислоты 1, показано, что целевые соединения получены по трехстадийной схеме с
В.И. Крутиков1, А.В. Еркин 2, Е.В. Букатич3
НЕАДДИТИВНОЕ ВЛИЯНИЕ ЗАМЕСТИТЕЛЕМ И РАСТВОРИТЕЛЯ НА СКОРОСТЬ ОБРАЗОВАНИЯ ЭФИРОВ (4-АРИЛСУЛЬФА-МОИЛ) ФЕНИЛ-^ КАРБАМИНОВОИ КИСЛОТЫ
Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет), Московский пр. 26, Санкт-Петербург, 190013, Россия. e-mail: kruerk@yandex.ru
Изучены кинетические закономерности образования эфиров (4-арилсульфамоил)фенилкарбаминовой кислотыi в апротонных растворителях. В качестве параметра, характеризующего совместное влияние растворителя и заместителя на структуру переходного состояния реакции, предложена величина cfYS, где cf - индуктивные константы1 Инамото, YS - функция Кирквуда. Существование изопараметрической зависимости в изучаемой реакционной серии позволяет использовать перекрестный член для подбора оптимальных параметров среды1 в целенаправленном синтезе эфиров (4-арилсульфамоил)фенилкарбаминовой кислоты.
Ключевые слова: сульфаниламиды, апротонный растворитель, функция Кирквуда, индуктивные константы, изопараметрические зависимости.
общим выходом 50-70 %. При этом существенное снижение общего выхода целевых продуктов происходит на последней стадии. В связи с этим представлялось важным решение проблемы оптимизации синтеза сульфаниламидов 1 при взаимодействии эфиров 4-хлорсульфонилфенилкарбаминовой кислоты с замещенными анилинами.
O II
СГ II
O
/-ч H
JOt
NH
O
- HCl
Y'
O
OR'
где ^ = А1ку1 С1-С7 [1], значения Я указаны в таблице 1.
Изучение количественных закономерностей электронного влияния заместителей и параметров растворителей на константы скорости химических реакций - предмет многочисленных исследований за последние несколько десятилетий. Считается [2], что классические теоретические методы анализа влияния растворителя на скорость химической реакции неадекватно описывают экспериментальные данные, поэтому ограниченно применимы
для практических целей. Современные теоретические разработки в данной области, в частности, в исследовании эффекта растворителя в кинетике электронного переноса, позволяют во многом избежать недостатков, присущих классическим теориям.
Так как сольватационные эффекты связаны с несколькими независимыми типами взаимодействия, то любой однопараметровый подход, например, в форме уравнения Кирквуда в рамках классической
+
1
1. Крутиков Виктор Иосифович, д-р хим. наук, заведующий каф. химии и технологии синтетических биологически активных веществ, email: kruerk@yandex.ru
Viktor I. Krutikov, Dr Sci. (Chem.), Head of the Department of chemistry and technology of synthetic biologically active substances
2. Еркин Андрей Викторович, канд. хим. наук, доцент, каф. химии и технологии синтетических биологически активных веществ, e-mail: kruerk@yandex.ru
Andrey V. Erkin, PhD (Chem.), associate professor, Department of chemistry and technology of synthetic biologically active substances
3. Букатич Елена Викторовна, инженер, каф. химии и технологии синтетических биологически активных веществ, e-mail: kruerk@yandex.ru
Elena V. Bukatich, engineer, Department of chemistry and technology of synthetic biologically active substances Дата поступления - 30 января 2018 года
электростатической модели, не универсален. В последние годы наметилась тенденция к почти полному исчезновению корреляций, основанных на применении только величины диэлектрической проницаемости s (функции Борна, Кирквуда и т.п.) [3]. Однако признать правомерной точку зрения, отрицающую необходимость учета диэлектрической проницаемости в исследовании эффекта растворителя, нельзя, тем более с учетом имеющихся надежных корреляций [4].
Следует подчеркнуть, что увеличение числа параметров в корреляционных уравнениях не может исчерпывающе охарактеризовать все процессы, протекающие в растворе. Таким образом, задача описания влияния растворителя на скорость реакции заключается в нахождении минимального числа a priori независимых друг от друга эмпирических параметров, с помощью которых следует с максимально возможной достоверностью охарактеризовать преобладающие сольватационные и электронные процессы, происходящие с участием исходных реагентов и переходного состояния. В обзоре [5] приведены данные, позволяющие считать, что использование двухпараметрических корреляций - наиболее приемлемый подход даже при наличии большого разброса экспериментальных точек.
Изучение взаимодействия хлорангидридов органических кислот с различными аминами, несмотря на кажущуюся очевидность конечного результата, до настоящего времени является объектом внимания многих исследователей. В частности, в работе [6] исследовано влияние растворителя на скорость нуклеофильного замещения в реакциях бензоилсульфохлорида с анилинами. Авторами были получены хорошие корреляции с использованием сольватохромных констант Камле-Тафта. Нужно отметить, что во всех современных моделях (Гутмана-Майера, Криговского-Фосетта, Камле-Тафта, Коппеля-Пальма), описывающих влияние растворителя на скорость реакции, используются макроскопические параметры, такие как диэлектрическая проницаемость, донорные и акцепторные числа, константы Гильдебранда и т.п. Основным принципом, положенным в основу указанных моделей, следует считать принцип аддитивности влияния различных свойств растворителя. Объективно структура переходного состояния любой органической реакции в равнозначной
степени зависит как от электронного влияния заместителей исходных реагентов, так и от микроскопических параметров полярности растворителя, то есть тех, которые присущи растворителю в сольватной оболочке. Микроскопическую величину параметров растворителя экспериментально определить невозможно, и именно в этом, на наш взгляд, заключается сложность адекватной оценки влияния растворителя на кинетические закономерности химических реакций.
В настоящей работе предпринята попытка оценить совместное влияние свойств растворителя и заместителей в анилинах на скорость их взаимодействия с эфирами 4-хлорсульфонилфенилкарбаминовой кислоты. При этом подразумевается, что, помимо воздействия на реакционный центр, заместители и растворители активно влияют и друг на друга.
Обсуждение результатов
Мы предполагали, что для реакций эфиров 4-хлорсульфонилфенилкарбаминовой кислоты с замещенными анилинами можно получить достаточно полное представление об электронной перестройке переходного состояния реакции, используя «нормальные» константы заместителей о" нуклеофильного реагента, предложенные Инамото [7], и функцию Кирквуда уб = (б-1)/(2е+1). Выбор констант о" обусловлен тем, что они свободны от прямого полярного сопряжения и отражают индуктивное влияние на реакционный центр не самой группы X, а мета- или пара замещенного ароматического радикала ХС6Н4: они различны для мета- и пара-положений [8].
В качестве модельной реакции было выбрано взаимодействие бутилового эфира 4-
хлорсульфонилфенилкарбаминовой кислоты с замещенными анилинами в апротонных растворителях с различными значениями диэлектрической проницаемости. Кинетические параметры реакций исследовали калориметрическим методом [9] при температуре 80±0.1 °С и концентрациях исходных арилсульфохлоридов 340-4 моль/л. Общий порядок реакции определяли по термографическим кривым с использованием особенностей экстремальной точки [10]. Константы скорости реакции второго порядка представлены в таблице 1.
Таблица 1. Константы скорости образования соединений 1 в различных растворителях и индуктивные константы ^заместителей
R lg k353 о"б)
толуол а) (0,238) о-ксиол (0,256) хлорбензол (0,377) пиридин (0,441) ДМСО (0,485)
3-Cl -0,0128 0,00241 0,0354 0,0374 0,0784 0,27
3-Br -0,0273 -0,00658 0,0174 0,00900 0,0434 0,32
3- NO2 -0,337 -0,264 -0,0969 0,00776 0,0145 0,58
4-Br 0,00841 0,0343 0,0711 0,138 0,199 0,26
4-I -0,0243 0,0152 0,0299 0,0569 0,127 0,24
4-F 0,0310 0,0611 0,0846 0,0964 0,147 0,06
4-NO2 -0,352 -0,323 -0,293 -0,132 -0,0590 0,73
4-CH3 0,105 0,177 0,248 0,292 0,350 -0,15
H 0,115 0,141 0,192 0,268 0,307 0,009
Примечание, а). В скобках указаны значения функции Кирквуда Уб для соответствующего растворителя, б). Значения констант о" взяты из работы
[8].
0.4 —, 0.3 — 0.2 -0.1 -0.0
оо
-0.1 -0.2 -0.3 -0.4
0.50 0.45 0.40 0.35
— 0.1 — 0.0
Рисунок 1. Влияние индуктивных констант О и полярности растворителя на скорость реакции
Рисунок. 2 Изопараметрическое соотношение lg k335 - rfYs (1 - толуол, 2 - о-ксилол, 3 - хлорбензол, 4 - пиридин, 5 - ДМСО).
0.8
0.20
На рисунке 1 графически изображено совместное влияние параметров заместителей и растворителей на скорость реакции. Обращает на себя внимание тот факт, что в трехмерном пространстве величины 1дк353 лежат приблизительно в одной плоскости. Это позволяет сделать предположение об однородности влияния полярности растворителя и индуктивных констант на структуру переходного состояния реакции.
Количество экспериментальных данных, описывающих кинетические закономерности изучаемой реакционной серии, достаточно для использования многопараметрового корреляционного анализа. При этом по строго формальным требованиям математической статистики во множественных корреляциях необходимо использовать так называемые перекрестные члены. Применительно к изучаемой реакционной серии это величины о"Уб.
В результате была получена трехпараметровая корреляция (1), позволяющая удовлетворительно прогнозировать скорость образования соединений 1 в изучаемой реакционной серии.
1д к353 = -0.0138 - 0.761 О" + 0.517уб + 0.650 сПуб
(1)
Я 0,947 Б 0,110 п 45 Полученные результаты указывают на неаддитивный характер влияния варьируемых факторов на скорость реакции: величина коэффициента чувствительности перед перекрестным членом о"Уб достаточно велика, частный коэффициент корреляции высок. Параметр о"Уб может в первом приближении описать взаимное изменение свойств заместителя и растворителя, находящегося в сольватной оболочке переходного состояния реакции арилсульфохлоридов с анилинами. Таким образом, любое изменение реакционной среды, облегчающее перераспределение заряда на атомах серы и хлора, например, с помощью сольватации или внутримолекулярных электронных эффектов, будет облегчать и протекание реакции.
При изучении зависимости констант скорости реакции от величин о"Уб были получены уравнения общего вида:
1д к353 = а + Ьо"Уб (2)
Растворитель а /а блиц Ь а 2. корреляционные Я а) характеристики ура Ба) ^внении д к—= а + ь о ¡2 а)
ДМСО 0,250±0,027 -0,929±0,15 0,906 0,023
хлорбензол 0,176±0,020 -1,48±0,15 0,963 0,013 0,842 0,936
толуол 0,0975 ±0,03 -2,48±0,34 0,930 0,028 0,882 0,937
о-ксилол 0,136±0,021 -2,34±0,23 0,964 0,014 0,779
пиридин 0,200±0,028 -1,00±0,17 0,895 0,025
Примечание. а). Я, б, г2 - коэффициент корреляции, среднеквадратическое отклонение, коэффициент детерминации соответственно.
Удовлетворительные корреляционные
характеристики подтверждают идею о целесообразности использования только перекрестных членов о"Уб для оценки совместного влияния заместителей и растворителя на скорость образования целевых эфиров 1.
В настоящее время при исследовании различных реакционных серий встречается явление, играющее важную роль в теоретической интерпретации влияния строения и среды на скорость реакции. Речь идет о существовании изопараметрического соотношения (ИПС), то есть когда скорость химической реакции перестает быть зависимой от температуры, электронного влияния заместителя, полярности растворителя и т.д. ИПС приложимо лишь к тем реакционным сериям, в которых растворитель или структурные изменения не меняют механизм реакции или природу переходного состояния. Следует отметить, что явление изопараметричности чаще всего наблюдается при образовании, так называемых «предреакционных ассоциатов», структура которых максимально приближена к структуре переходного состояния. В качестве примера можно отметить существование изокинетического соотношения для реакций замещенных анилинов с 2-бром-5-нитропиридином [11]. Ранее нами отмечалось образование ассоциатов состава 1:1 между эфирами 4-хлорсульфонилфенилкарбаминовой кислоты и пиридином [12]. Это позволяет предположить участие подобных молекулярных образований и в изучаемой реакционной серии.
В этой работе мы предложили использовать величины о"Уб для доказательства существования ИПС в реакциях эфиров 4-хлорсульфонилфенилкарбаминовой кислоты с замещенными анилинами. Из рис. 2 видно, что прямые общей формулы (2) имеют возможную общую точку пересечения.
Для доказательства существования
изопараметрической точки (о"У5)„зо мы предложили критерий, аналогичный критерию Экснера [13]. Оказалось, что константы скорости реакции (таблица 1) попарно удовлетворяют линейным зависимостям:
1д к = О) + с !дк+1 (3)
где I соответствует номеру растворителя на рис. 2 и 3.
-0 10 -0 05 0 00 0 05 0 10 0 15 0 20 0 25 0 30 0 35 0 40
Рисунок. 2 Изопараметрическое соотношение 1д к353 - О"У5(1 - толуол, 2 - о-ксилол, 3 - хлорбензол, 4 - пиридин, 5 - ДМСО).
0 2 0 1 -0 0-0 1 --0 2 -0 3 -0 4
Рисунок 3. Зависимость 1д к353 - оп (номера прямых соответствуют номерам на рисунке 2).
При этом коэффициенты соответствующих корреляций составляют 0,916^0,991. Учитывая то обстоятельство, что максимальное изменение !дк составляет 0,7 единиц, мы оценили полученные экспериментальные данные с помощью критерия Фишера (уровень значимости 0,01). Оказалось, что рассчитанные величины Рр (24,7^104) значительно превышают табличные значения Рт [14], подтверждая тем самым статистическую адекватность полученных математических моделей.
Величина (о'Уб^зо, рассчитанная по формуле (4), лежит в области -(0,04^0,07).
(Е| -Еизо)Е|+1 / (Е1+1 -Еизо)Е| (4), где Е = О"Уз.
-0 2
-0 3
0 4 -
0 3
0 2
0 0
0 2
0 4
0 6
0 8
Важность использования величин o"YS для описания влияния среды и заместителей на скорость реакции подтверждены следующими расчетами. Значения R (0,895^0,963) существенно ниже, а 5 - выше (0,036^0,104) в корреляциях lgkj - о", чем в уравнениях (3), при очень близких значениях тангенса угла наклона прямых (0,558^0,591) (рисунок 3). Таким образом, можно сделать вывод об отсутствии изопараметрической зависимости в координатах lgki - о".
Полученные результаты, во-первых, свидетельствуют о возможности использования перекрестного члена для количественной оценки совместного влияния растворителя и заместителей на реакционный центр и, во-вторых, могут служить для подбора оптимальных параметров среды в целенаправленном синтезе эфиров (4-арилсульфамоил) фенилкарбаминовой кислоты.
Экспериментальная часть
Кинетические закономерности образования сульфаниламидов 1 оценивались по термографическим кривым, полученным с использованием микрокалориметра КДП-100 (№ по Госреестру 7484-79, класс СИ 32.01).
Индивидуальность соединений контролировали методом ВЭЖХ (колонка Luna C-18 4.6x250 мм, подвижная фаза А: 0,1 %-ный раствор трифторуксусной кислоты в воде; И: ацетонитрил - вода = 70 : 30, скорость подачи 1,5 мл/мин). Очистку использованных в работе органических растворителей и исходных реагентов проводили в соответствии с общепринятыми методами [15].
Математическую обработку экспериментальных результатов проводили с применением пакета программ OriginPro 8 SR4 v8.0951.
Настоящее исследование проведено в рамках задания Минобрнауки России «Разработка научных основ дизайна физиологически активных и диагностических средств» (рег. № заявки 4.9747.2017/БЧ).
Литература
1. Крутиков ВИ, Еркин А.В., Тец В.В., Шмаров А.А. Эфиры (4-арилсульфамоил)фенилкарбаминовой кислоты I. Синтез и противогерпетическая активность // Журн. общей химии. 2016. Т. 86. Вып. 7. С. 1088-1094.
2. Reichardt C. Empirical Parameters of Solvent Polarity as Linear Free-Energy Relationships //Angew.Chem.1979.V.18.P. 98-110.
3. Salari H, Pedervand M, Faramarz S.-D, Mohammad R.G. Solvent Effects on Kinetics of an Heteroatomic Nucleophilic Substitution Reaction in Ionic Liquid and Molecular Solvents Mixtures// Russ. J. Phys. Chem. 2013. Vol. 87. N 12. P. 19691975. DOI: org/10.1134/S0036024413120297.
4. Arcoria A,, Librando V., Maccarone E, Musumarra G, Tomaseiil G.A. Reactions of aromatic sulphonyl chlorides with anilines : Studies of solvent effects by the approach of multiparameter empirical correlations // Tetrahedron. 1977. Vol. 33. N 1. P. 105-111. DOI: org/10.1016/0040-4020(77)80440-7.
5. Arcoria A., Ballistreri F.P, Tomaselii G.A. Reactions of 2-thiophenesulphonyl chloride with anion and neutral nucleophiles: Solvent effects on nucleophilic reactivity correlations // Tetrahedron. 1978. Vol. 34. N 16. P. 2545-2556. DOI: org/10.1016/0040-4020(77)88385-9.
6. Bhuvaneshwari D.S., Elango KP.Solvent Hydrogen Bonding and Structural Effects on Nucleophilic Aromatic Substitution Reactions. Part-2: Reaction of Benzensulphonyl Chloride with Anilines in Propan-2-ol/2-methylpropan-2-ol Mixtures //J. Indian Chem. Soc. 2009. Vol. 86. P. 233-241.
7. Inamoto N, Masuda S. Calculation of New Inductive Substituent Parameter for Group and the Application // Chem. Lett. 1982. N 7. P. 1007-1010. DOI: org/10.1246/cl.1982.1007.
8. Верещагин А.Н. Индуктивный эффект. Константы заместителей для корреляционного анализа. М.: Наука, 1988. 111 с.
9. Варенцова Н.В, Гольдштейн И.П., Палеева И.Е, Тараканов О. Г., Гурьянова Е.Н. Калориметрическое
исследование кинетики каталитических реакций образования уретанов //Журн. общей химии. 1982. Т. 52. Вып. 7. С. 1612.
10. Крутиков ВИ, Семенова Е.С., Лаврентьев А.Н. Взаимодействие эфиров кислот P(III) с четыреххлористым углеродом V. Дифференциально-термический анализ // Журн. общей химии. 1986. Т. 56. Вып. 10. С. 2284-2290.
11. Bhuvaneshwari D.S, Elango KP.Solvent Hydrogen Bonding and Structural Effects on Nucleophilic Substitution Reactions: Part 5 - Reaction of 2-Bromo-5-nitropyridine with para-Substituted Anilines in Acetonitrile/Dimethylformamide Mixtures // Z. Naturforsch. 2008. N 63a. P. 493-504.
12. Крутиков ВИ, Еркин А.В. Алкиловые эфиры 4-азолилсульфамоилфенилкарбаминовой кислоты и их антимикобактериальная активность // Известия СПбГТИ (ТУ). 2016. № 34. С. 58-64.
13. Шмид Р., Сапунов В.Н. Неформальная кинетика. М.: Мир, 1985. 264 с.
14. ХудсонД. Статистика для физиков. М.: Мир, 1970. 295
15. Гордон А, Форд Р. Спутник химика. М.: Мир, 1976. 541
References
1. Krutikov V.I, Erkin A.V, Tets V.V., Shmarov A.A.(4-Arylsulfamoyl) phenylcarbamic Acid Esters: I. Synthesis and Activity Against Herpes Viruses // Russ. J. Gen. Chem. 2016. Volume 86. N 7. P. 1567-1573. DOI: 10.1134/ S1070363216070069.
2. Reichardt C. Empirical Parameters of Solvent Polarity as Linear Free-Energy Relationships // Angew. Chem. 1979. V. 18. Р. 98-110.
3. Salari H, Pedervand M, Faramarz S.-D, Mohammad R.G. Solvent Effects on Kinetics of an Heteroatomic Nucleophilic Substitution Reaction in Ionic Liquid and Molecular Solvents Mixtures // Russ. J. Phys. Chem. 2013. Vol. 87. N 12. P. 19691975. DOI: org/10.1134/S0036024413120297.
4. Arcoria A, Librando V., Maccarone E, Musumarra G, Tomaseiil G.A.Reactions of aromatic sulphonyl chlorides with anilines : Studies of solvent effects by the approach of multiparameter empirical correlations // Tetrahedron. 1977. Vol. 33. N 1. P. 105-111. DOI: org/10.1016/0040-4020(77)80440-7.
5. Arcoria A, Baliistreri F.P, Tomaselii G.A. Reactions of 2-thiophenesulphonyl chloride with anion and neutral nucleophiles: Solvent effects on nucleophilic reactivity correlations // Tetrahedron. 1978. Vol. 34. N 16. P. 2545-2556. DOI: org/10.1016/0040-4020(77)88385-9.
6. Bhuvaneshwari D.S, Elango K.P. Solvent Hydrogen Bonding and Structural Effects on Nucleophilic Aromatic Substitution Reactions. Part-2: Reaction of Benzensulphonyl Chloride with Anilines in Propan-2-ol/2-methylpropan-2-ol Mixtures // J. Indian Chem. Soc. 2009. Vol. 86. P. 233-241.
7. Inamoto N, Masuda S. Calculation of New Inductive Substituent Parameter for Group and the Application // Chem. Lett. 1982. N 7. P. 1007-1010. DOI: org/10.1246/cl.1982.1007.
8. Vereschagin A.N. Induktivnyi effect. Konstanty zamestitelei dlia korreliazionnogo analiza. M.: Nauka, 1988. 111 s.
9. Varentsova N.V, Goldshtein I.P, Paleeva I.E., Tarakanov O.G., Gurianova E.N. The calorimetric investigation of kinetics of catalytic reactions forming urethanes // Russ. J. Gen. Chem. 1982. V. 52. N 7.
10. Krutikov V.I, Semenova ES, Lavrentiev A.N. The interaction of esters of acids of P(III) with carbon tetrachloride V. Differential thermal analysis // Russ. J.Gen.Chem.1986.V.56.N 10.
11. Bhuvaneshwari D.S, Elango KP.Solvent Hydrogen Bonding and Structural Effects on Nucleophilic Substitution Reactions: Part 5 - Reaction of 2-Bromo-5-nitropyridine with para-Substituted Anilines in Acetonitrile/Dimethylformamide Mixtures // Z. Naturforsch. 2008. N 63a. P. 493-504.
12. Krutikov V.I, Erkin A.V. Alkyl Esters of (4-Azolylsulfamoyl)phenylcarbamic Acid and their Antimyco-bacterialactivity // Bulletin SPbSIT(TU). 2016. N 34. P. 58-64.
13. Schmid R, Sapunov V.N. Non-formal Kinetics /Verlag Chemie. 1982. 199 s.
14. Hudson D.J. Statistics. Lectures on Elementary Statistics and Probability. Geneva, 1964. 103 p.
15. Gordon AJ, Ford R.A. The Chemists Companion. Willey&Sons, 1972. 560 p
