CC BY
10
ВЕСТНИК ПНИПУ
2018 Химическая технология и биотехнология № 4
DOI: 10.15593/2224-9400/2018.4.03 УДК 615.015.4
А.А. Ботева, И.В. Фефилова
Пермский национальный исследовательский политехнический университет, Пермь, Россия
ИССЛЕДОВАНИЕ РЕАКЦИИ МЕТИЛОВОГО ЭФИРА АРОИЛПИРОВИНОГРАДНОЙ КИСЛОТЫ С О-ЗАМЕЩЕННЫМ АНИЛИНОМ МЕТОДОМ ИК-ФУРЬЕ-СПЕКТРОСКОПИИ
В последнее время применение технологий проведения органических реакций в потоке широко используется для получения потенциальных биологически активных веществ, в фармацевтической индустрии и в тонком органическом синтезе. Проведение реакций в потоке имеет ряд преимуществ перед реакциями, проводимыми в реакторах периодического действия. К таким можно отнести высокую безопасность, эффективность процесса, возможность автоматизации и комбинации с другими технологиями, легкую масштабируемость, снижение протекания побочных процессов. Замещенные 4-хинолоны применяются в медицине как эффективные антибактериальные средства. В зависимости от природы заместителей в хинолоно-вой структуре варьируется спектр биологической активности, проявляемой данной молекулой - от «классической» антибактериальной до антираковой, противодиа-бетической и т.п.
Одна из схем синтеза биологически активных 4-хинолонов термолизом 1-арил-4,5-диацил-2,3-пирролдионов содержит равновесную стадию образования метиловых эфиров 4-арил-2-ариламино-4-оксо-2-бутеновых кислот. Снижение образования побочных продуктов и увеличение выхода основного продукта благоприятно сказалось бы на всей схеме синтеза 4-хинолонов по данной методике.
В данной работе приведены результаты исследования возможности применения реакции метилового эфира п-метилбензоилпировиноградной кислоты с 2,4-дихлоранилином к условиям химии в потоке. Реакцию изучали методом ИК-фурье-спектрометрии в режиме реального времени в интервале частот 600-3000 см-1.
В качестве параметров, влияющих на скорость протекания реакции, рассматривали полярность растворителя и концентрацию реагирующих веществ, учитывая растворимость веществ как ограничивающий фактор. Изучение трендов характеристичных полос поглощения исходных веществ позволило сделать ряд выводов. В полярных растворителях реакция метилового эфира п-метилбензоилпиро-виноградной кислоты и 2,4-дихлоранилина протекает лучше. Концентрация реагирующих веществ заметно влияет на скорость реакции, однако для концентрированных растворов это влияние менее критично, чем для разбавленных растворов.
По результатам работы сделан вывод, что реакция метиловых эфиров аро-илпировиноградных кислот и замещенных анилинов может применяться в потоке.
Ключевые слова: химия в потоке, метиловые эфиры ароилпировиноградных кислот, ИК-фурье-спектроскопия, 2,3-диацил-4-хинолоны.
A.A. Boteva, I.V. Fefilova
Perm National Research Polytechnic University, Perm, Russian Federation
STUDYING OF THE REACTION OF METHYL AROYLPYRUVATE AND O-SUBSTITUTED ANILINE BY IR-FOURIER SPECTROSCOPY
Recently, flow chemistry technology is widely used in pharmaceutical activity and fine organic synthesis both. The flow reaction have advantages over the batch ones. They are high-grade security, process efficiency, automation and other technology combination feasibility, scalability and side reaction probability decreasing.
4-quinolones are used as an effective antibacterial medications. Spectrum of the molecule biological activity depends on the nature of 4-quinolone core substituents. The "classic" activity is antibacterial one, a few other examples are antitumor, antidiabetic properties etc.
Thermolysis of 1-aryl-4,5-diacyl-2,3-pyrroldiones is one of the routes to biologically active 4-quinolones.Scheme of this method contains equilibrium stage which is formation of methyl 4-oxo-4-aryl-2-(arylamino)but-2-enoates. Lowering of by-product uprising and increasing of the reaction yield are favorable for the aforementioned method of synthesis.
In this paper we present results of investigation of methyl (Z) -2-hydroxy-4-oxo-4-(p-tolyl)but-2-enoate and 2,4-dichloroaniline reaction applicability to the flow chemistry conditions. Reaction was studied with infrared Fourier spectroscopy in real-time mode, the frequency range was 600-3000 cm'1.
Solvent polarity and reagent concentrations were considered as criteria affecting reaction rate, while solubility was limiting factor. The reviewing of specific absorption band trends allows for certain conclusions to be drawn. The polar solvents are preferable for methyl (Z)-2-hydroxy-4-oxo-4-(p-tolyl)but-2-enoate and 2,4-dichloroaniline reaction. Reaction rate is highly influenced by reagent concentrations, however this effect is less crucial for more concentrated solutions.
The results bring us to the conclusion that methyl (Z) -2-hydroxy-4-oxo-4-(p-tolyl)but-2-enoate and 2,4-dichloroaniline reaction can be applied in flow chemistry.
Keywords: flow chemistry, methyl aroylpyruvates, IR-Fourier spectroscopy, 2,3-diacyl-4-quinolones.
Технологии непрерывного потока в последние годы привлекают внимание химиков-синтетиков как альтернатива проведению процессов в реакторах периодического действия (пробирки, колбы и т.п.). В крупнотоннажной и нефтехимической промышленности эти процессы используются давно, однако появились примеры применения этой технологии в тонком органическом синтезе и фармацевтической отрасли [1-4] по причине улучшенной воспроизводимости реакции, более эффективного контроля за ходом протекания процесса, повышения выхода целевого продукта и его качества, снижения побочных реакций
[1-5]. Так, данная технология применяется для синтеза фармацевтических субстанций (флуоксетин, вилдаглиптин, тамоксифен и др.) [3, 4].
При проведении реакции в непрерывном потоке несколько реагентов пропускают через мини- или микрореактор в строго контролируемых условиях. Продукты реакции содержатся в исходящем потоке и могут удаляться из сферы реакции с помощью насоса в непрерывном режиме. Технология непрерывного потока позволяет создать условия, которые остаются недостижимыми в реакторе периодического действия. Так, например, можно точно контролировать температуру реакции и избегать неконтролируемых экзотермических процессов, что положительно сказывается на безопасности проведения реакции. В целом при проведении реакции в потоке параметры реакции (температура, давление, скорость потока) легче настраиваются и контролируются, что приводит к более надежному и воспроизводимому процессу. Эффективный массо- и теплоперенос повышает скорость реакции, а значит, и производительность [5].
Проведение реакций в потоке помогает избежать многих проблем масштабирования химических реакций, таких как неэффективное смешивание или образование побочных продуктов [1, 5]. К настоящему времени было показано, что не только химические реакции (такие как окисление, галогенирование, нитрование, диазотирование) могут осуществляться в непрерывном потоке, но и операции по выделению и очистке веществ (перекристаллизация, сушка и т.п.) [1, 5]. Синтетические методы в непрерывном потоке также могут быть объединены с другими технологиями, такими как микроволновое или ультразвуковое облучение, катализаторы, индуктивный нагрев, что приводит к повышению эффективности процесса.
4-хинолоновый фрагмент присутствует в биологически активных соединениях, проявляющих широкий спектр биологической активности в зависимости от природы заместителей вокруг ключевой структуры. В клинической практике 4-хинолоны представлены в основном антибактериальными лекарственными препаратами [6]. Соединения, содержащие 4-хинолоновый фрагмент, находятся на разных стадиях доклинических и клинических исследований по созданию препаратов, обладающих антираковой, антидиабетической, противовирусной и другими видами активности [7-9]. 2,3-диацил-4-хинолоны 5 (рис. 1), получаемые методом термолиза 1-арил-4,5-диацил-2,3-пирролдионов 4, и продукты их модификации также проявляют разные виды активности, среди которых есть анальгетическая, противотуберкулезная [10, 11].
Метод получения 2,3-диацил-4-хинолонов (см. рис. 1) через стадию термолиза пирролдионов 4 давно известен и отработан [12-14]. Изучены кинетические закономерности 1 и 3 стадий, влияние природы заместителей и условий проведения реакции на конверсию исходных реагентов, установлена возможность получения хинолонов без выделения промежуточных пирролдионов 4, в режиме «one pot».
Y
Рис. 1. Схема синтеза 2,3-диацил-4-хинолонов методом термолиза 1-арил-4,5-диацил-2,3-пирролдионов
Таким образом, потенциально существуют условия для организации синтеза хинолонов с использованием методологии в непрерывном потоке. Стадия синтеза метиловых эфиров 4-арил-2-ариламино-4-оксо-2-бутеновых кислот 1 - равновесный процесс, легко протекающий в случае широкого круга заместителей в арильном фрагменте субстрата и нуклеофильном реагенте и характеризующийся высокой степенью конверсии реагентов. Однако наличие пространственных затруднений вокруг реакционного центра и снижение нуклеофильности реагента в значительной степени осложняют получение целевого соединения 1.
Целью данного исследования было изучение реакции метилового эфира (7)-2-гидрокси-4-оксо-4-(«-толил)-2-бутеновой кислоты («-ме-тилбензоилпировиноградной кислоты) с 2,4-дихлоранилином (рис. 2) методом ИК-фурье-спектроскопии для подбора оптимальных условий проведения данной реакции.
Рис. 2. Схема реакции метилового эфира (2)-2-гидрокси-4-оксо-4-(и-толил)-2-бутеновой кислоты («-метилбензоилпировиноградной кислоты) с 2,4-дихлоранилином
Ранее была изучена кинетика реакции метиловых эфиров ароил-пировиноградных кислот с анилинами, имеющими стандартный набор заместителей в параположении, которые отражают широкий спектр констант Гаммета, в неполярных и полярных растворителях в отсутствие катализатора и в условиях моно- и бифункционального катализа, при температурах, близких к комнатной и относительно небольшом нагреве [15].
Наличие достаточно объемного ортозаместителя в анилине приводит к существенным стерическим затруднениям в реализации переходного состояния на лимитирующей стадии. Установлено, что в случае электронодонорного заместителя (например, Х= 2-С2Н5, Y=H) данное негативное влияние частично компенсируется увеличением нуклеофильных свойств аминогруппы, реакция протекает c практической точки зрения быстро, проблему в этом случае составляет выделение легкорастворимого низкоплавкого целевого продукта из реакционной массы, особенно при недостаточно полной конверсии реагентов. В случае электроноакцепторных заместителей в анилине (например, Х=2-С1, Y=4-Q) реакция с метиловыми эфирами 4-арил-2-гидрокси-4-оксо^-2-бутеновых кислот в значительной мере затруднена вследствие как электронного, так и стерического факторов.
Физико-химические характеристики исходных реагентов, в частности их растворимость, также влияют на подбор оптимальных условий проведения реакции и выбор растворителя. Конверсия с образованием целевого продукта протекает более полно в гомогенном растворе, тогда как в гетерогенной системе увеличивается возможность протекания побочных реакций, что приводит не только к уменьшению выхода продукта вследствие расхода исходных реагентов на побочные процессы, но и к большему осмолению реакционной массы, что затрудняет последующее выделение продукта.
На примере реакции метилового эфира п-метилбензоилпировино-градной кислоты со слабым нуклеофилом 2,4-дихлоранилином было изучено влияние различных факторов на степень конверсии реагентов. Реакцию изучали методом ИК-фурье-спектрометрии в условиях реального времени с использованием прибора iC IR 4.3. в интервале частот 600-3000 см-1. Рассматривали возможность образования и регистрации in situ промежуточных продуктов.
Основные и наиболее характерные изменения в спектре целесообразно наблюдать в области поглощения карбонильных групп. Наи-
более приемлемым растворителем с практической точки зрения представлялся метанол, так как он не приводит к реакции переэтерифика-ции, имеет оптимальную температуру кипения, при необходимости легко удаляется из реакционной массы. Кроме того, метанол не имеет полос поглощения в области поглощения карбонильных групп и двойных связей. Однако вследствие ограниченной растворимости реагентов (главным образом метилового эфира 4-фенил-2-гидрокси-4-оксо^-2-бутеновой кислоты) в метаноле не удалось достигнуть концентрации, достаточной для заметного протекания бимолекулярной реакции.
Дальнейшие исследования проводили в среде 1,4-диоксана, 2-пропанола (ИПС) и их смеси 1:1 при разной концентрации исходных реагентов и сопоставимом режиме нагрева (таблица).
Условия проведения реакции метилового эфира «-метилбензоилпировиноградной кислоты 1 и 2,4-дихлоранилина 2
Номер Растворитель Концентрация компонентов, моль/дм3 Температура внешнего
реакции носителя тепла, °С
1А Диоксан 0,21 20-40-60
1Б Диоксан-ИПС 1:1 0,21 20-40-60
1В ИПС 0,07 40-60
1Г Диоксан-ИПС 1:1 0,07 20-40-60
Анализируя полученные ИК-спектры в области поглощения карбонильных групп на примере реакции 1А (рис. 3), можно наблюдать, что с течением времени снижается интенсивность полос поглощения при 1607 и 1738 см-1, относящихся к метиловому эфиру «-метилбен-зоилпировиноградной кислоты, и возрастает полоса поглощения при 1656 см-1, которую можно отнести как к ароильной, так и иминной группе продукта реакции. На рис. 4 приведены тренды этого пика для реакций 1Б и 1Г. В более концентрированном растворе реакция протекает лучше. На рис. 5 приведены тренды полосы поглощения при 1652-1653 см-1 для реакции 1 при температуре 20 °С.
Изучение реакции метилового эфира «-метилбензоилпировино-градной кислоты 1 и 2,4-дихлоранилина 2 показало, что для более полной конверсии реагентов важны как полярность растворителя, так и концентрация исходных веществ. При одинаковой концентрации исходных реагентов в более полярном растворителе реакция протекает быстрее (1 Б по сравнению с 1 А).
Рис. 3. ИК-спектр области карбонильных групп для реакции 1А (с вычетом поглощения исходного 2,4-дихлоранилина)
Рис. 4. Тренды полосы поглощения при 1652 см для реакции 1 при разных концентрациях реагента
Проведенные исследования показали, что реакция ациклического метилового эфира бензоилпировиноградной кислоты и ароматического амина в среде 2-пропанола или смеси 2-пропанол : 1,4-диоксан (1:1) может быть использована в качестве модельной для отработки методологии проведения взаимодействия дикарбонильных соединений с азотсодержащими нуклеофилами в потоке.
Рис. 5. Тренды полосы поглощения при 1652-1653 см 1 для реакции 1 при температуре 20 °С
Экспериментальная часть.
Реакция 1А. К 1,5 ммоль метилового эфира и-метилбензоилпиро-виноградной кислоты, растворенного в 5 мл 1,4-диоксана, добавили 1,5 ммоль 2,4-дихлоранилина, предварительно растворенного в 2 мл 1,4-диоксана. Реакцию выдерживали при температуре 20 °С на водяной бане 3 ч, затем температуру бани подняли до 40 °С и выдерживали реакцию еще 1 ч, затем температуру бани подняли до 60 °С и выдерживали еще 1 ч.
Реакция 1Б. К 1,5 ммоль метилового эфира и-метилбензоилпиро-виноградной кислоты, растворенного в 5 мл смеси 1,4-диоксан-изопропанол 1:1, добавили 1,5 ммоль 2,4-дихлоранилина в 2 мл смеси 1,4-диоксан-изопропанол 1:1. Реакцию выдерживали 1 ч при температуре водяной бани 20 °С, 1 ч при температуре бани 40 °С, 1 ч при температуре бани 60 °С.
Реакция 1В. К 1,5 ммоль метилового эфира и-метилбензоилпиро-виноградной кислоты, растворенного в 15 мл изопропанола, добавили 1,5 ммоль 2,4-дихлоранилина, предварительно растворенного в 6 мл изопропанола. Начальная температура бани составляла 40 °С (для пре-
дотвращения выпадения метилового эфира п-метилбензоилпирови-ноградной кислоты в осадок). Реакцию выдерживали 1ч 20 мин при температуре 40 °С, затем подняли до 60 °С и выдерживали 50 мин.
Реакция 1Г. К 1,5 ммоль метилового эфира п-метилбензоилпиро-виноградной кислоты, растворенного в 15 мл смеси 1,4-диоксан-изопропанол 1:1, добавили 1,5 ммоль 2,4-дихлоранилина, предварительно растворенного в 6 мл смеси 1,4-диоксан-изопропанол 1:1. Реакцию выдерживали 1 ч при 20 °С, 1 ч при 40 °С, 1 ч при 60 °С.
Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований и Министерства образования и науки Пермского края в рамках гранта №17-41-590100.
Список литературы
1. Baumann M., Baxendale I. R. The synthesis of active pharmaceutical ingredients (APIs) using continuous flow chemistry // Beilstein J. Org. Chem. -2015. - № 11. - Р. 1194-1219.
2. Porta R., Benaglia M., Puglisi A. Flow chemistry: recent developments in the synthesis of pharmaceutical products // Org. Process Res. Dev. - 2016. -№ 20. - Р. 2-25.
3. End-to-end continuous manufacturing of pharmaceuticals: integrated synthesis, purification, and final dosage formation / S. Mascia, P.L. Heider, H. Zhang [et al.] // Angew. Chem., Int. Ed. - 2013. - № 52. - Р. 12359-12363.
4. Pellegatti L., Sedelmeier J. Synthesis of vildagliptin utilizing continuous flow and batch technologies // Org. Process Res. Dev. - 2015. - № 19. - Р. 551-554.
5. The Hitchhiker's guide to flow chemistry / M.B. Plutschack, B. Pieber, K. Gilmore, PH. Seeberger // Chem. Rev. - 2017. - № 117. - Р. 11796-11893. DOI: 10.1021/acs.chemrev.7b00183
6. Quinolone аntimicrobial аgents / Еds. D.C. Hooper, E. Rubinstein. -Washington: ASM Press, 2003. - 592 р.
7. Mugnaini C., Pasquini S., Corelli F. The 4-quinolone-3-carboxylic acid motif as a multivalent scaffold in medicinal chemistry // Curr. Med. Chem. -2009. - № 16. - Р. 1746-1767.
8. C-6 aryl substituted 4-quinolone-3-carboxylic acids as inhibitors of hepatitis C virus / Y.-L. Chen, J. Zacharias, R. Vince, R.J. Geraghty, Z. Wang // Bioorg. Med. Chem. - 2012. - № 20. - Р. 4790-4800.
9. Ahmed A., Daneshtalab M. Nonclassical biological activities of quinolone derivatives // J. Pharm. Pharmaceut. Sci. - 2012. - № 15(1). - Р. 52-72.
10. 1H-Пирроло[3,4-b]хинолин-3,9(2H,4H)-дионы, обладающие противотуберкулезной активностью и способ их получения: пат. 2457208 Рос. Фе-
дерация, МПК C07D 401/04 (2006.01) / Ботева А.А., Красных О.П., Солодни-ков С.Ю., Францблау С., Ван Б. - № 2009125914/04; заявл. 06.07.09; опубл. 27.07.12; Бюл. № 21. - 10 с.
11. Анальгезирующее средство: пат. 2634618, Рос. Федерация / Ботева А.А., Фефилова И.В., Красных О.П., Люшина Г.А., Маслова В.В., Солодни-ков С.Ю. - № 2016117456; заявл.04.05.16, опубл. 02.11.17; Бюл. № 31. - 16 с.
12. A synthesis of 4-quinolone-3-carboxylic acids via pyrolysis of N-aryl-dioxopyrrolines / K. Mohri, A. Kanie, Y. Horiguchi, K. Isobe // Heterocycles. -1999. - Vol. 51, № 10. - Р. 2377-2384.
13. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. 22. Термолиз 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-2,3-дигидро-2,3-пирролдионов / А.Н. Масливец, О.П. Красных, Л.И. Смирнова, Ю.С. Андрейчиков // Журнал органической химии. -1989. - Т. 25, вып. 5. - С. 1045-1053.
14. Синтез, молекулярная и кристаллическая структура метил-3-ароил-4-оксо-1,4-дигидро-2-хинолинкарбоксилатов / А.А. Ботева, И.В. Фефилова, О.П. Красных, Е.Б. Бабушкина, П.А. Слепухин // Известия Академии наук. Серия химическая. - 2014. - № 3. - С. 731-738.
15. Изучение механизма реакций 1,3-дикарбонильных соединений с нуклеофильными реагентами: XII. Влияние растворителей на кинетику реакции ароилпировиноградных кислот с анилином / А.П. Козлов, В.В. Рябова, Г.А. Козлова, Ю.С. Андрейчиков // Журнал органической химии. - 1997. -Т. 33, № 3. - С. 365-369.
References
1. Baumann M., Baxendale I. R. The synthesis of active pharmaceutical ingredients (APIs) using continuous flow chemistry. Beilstein J. Org. Chem, 2015, 11, рр. 1194-1219.
2. Porta R., Benaglia M., Puglisi A. Flow Chemistry: recent developments in the synthesis of pharmaceutical products. Org. Process Res. Dev., 2016, 20, рр. 2-25.
3. Mascia S, Heider P.L., Zhang H., Lakerveld R., Benyahia B., Barton P.I., Braatz R.D., Cooney C.L., Evans J.M., Jamison T.F., Jensen K.F., Myerson A.S., Trout B.L. End-to-end continuous manufacturing of pharmaceuticals: integrated synthesis, purification, and final dosage formation. Angew. Chem., Int. Ed., 2013, 52, pp. 12359-12363.
4. Pellegatti L., Sedelmeier J. Synthesis of vildagliptin utilizing continuous flow and batch technologies. Org. Process Res. Dev, 2015, 19, pp. 551-554.
5. Plutschack M. B., Pieber B., Gilmore K., Seeberger P. H. The Hitchhiker's guide to flow chemistry. Chem. Rev., 2017, 117, pp. 11796-11893. DOI: 10.1021/acs.chemrev.7b00183
6. Hooper D.C., Rubinstein E. Quinolone аntimicrobial аgents. Washington: ASM Press, 2003. 592 p.
7. Mugnaini C., Pasquini S., Corelli F. The 4-Quinolone-3-Carboxylic acid motif as a multivalent scaffold in medicinal chemistry. Curr. Med. Chem, 2009, 16, рр.1746-1767.
8. Chen Y.-L., Zacharias J., Vince R., Geraghty R. J., Wang Z. C-6 aryl substituted 4-quinolone-3-carboxylic acids as inhibitors of hepatitis C virus. Bioorg.Med.Chem, 2012, 20, рр. 4790-4800.
9. Ahmed A., Daneshtalab M. Nonclassical biological activities of quinolone derivatives. J. Pharm. Pharmaceut. Sci., 2012, 15(1), рр. 52 - 72.
10. Boteva A.A., Krasnykh O.P., Solodnikov S.Iu., Frantsblau S., Van B. 1H-Pirrolo[3,4 - b]khinolin - 3,9(2H,4H) - diony, obladaiushchie protivo-tuberkuleznoi aktivnost'iu i sposob ikh polucheniia [1H-pyrrolo[3,4-b]quinoline-3,9(2H,4H)-diones exhibiting antituberculosis activity and mrthod for preparing them]. Patent Rossiiskaia Federatsiia no. 2009125914/04 (2012).
11. Boteva A.A., Fefilova I.V., Krasnykh O.P., Liushina G.A., Maslova V.V., Solodnikov S.Iu. Anal'geziruiushchee sredstvo [Analgesic means]. Patent Rossiiskaia Federatsiia no. 2016117456 (2017).
12. Mohri K., Kanie A., Horiguchi Y., Isobe K. A synthesis of 4-quinolone-3-carboxylic acids via pyrolysis of N-aryldioxopyrroline. Heterocycles, 1999, 51 (10), pp. 2377-2384.
13. Maslivets A.N., Krasnykh O.P., Smirnova L.I., Andreichikov Iu.S. Piatichlennye 2,3-dioksogeterotsikly. 22. Termoliz 1-aril-4-aroil-5-metoksikar-bonil-2,3-digidro-2,3-pirroldionov [Five-membered 2,3-dioxoheterocycles. Thermolysis of 1-aryl-4-aroyl-5-methoxycarbonyl-2,3-dihydro-2,3-pyrroldione]. Zhur-nal organicheskoi khimii, 1989, no. 2, pp. 1045-1053.
14. Boteva A.A., Fefilova I.V., Krasnykh O.P., Babushkina E.B., Slepu-khin P.A. Sintez, molekuliarnaia i kristallicheskaia struktura metil-3-aroil-4-okso-1,4-digidro-2-khinolinkarboksilatov [Synthesis, molecular and crystal structure of methyl-3-aroyl-4-oxo-1,4-dihydro-2-quinolinecarboxylates]. Izvestiya Akademii nauk. Seriya khimicheskaya, 2014, no. 3, pp. 731-738.
15. Kozlov A.P., Riabova V.V., Kozlova G.A., Andreichikov Iu.S. Izuchenie mekhanizma reaktsii 1,3-dikarbonil'nykh soedinenii s nukleofil'nymi reagentami: XII. Vliianie rastvoritelei na kinetiku reaktsii aroilpirovinogradnykh kislot s anilinom [Study of the Mechanisms of Reactions of 1,3-Dicarbonyl Compounds with Nucleophilic Reagents: XII. The Influence of Solvents on the Kinetics of the Reaction of Aroylpyruvic Acids with Aniline]. Zhurnal organicheskoi khimii, 1997, 33 (3), pp. 365-369.
Получено 18.10.2018
Об авторах
Ботева Анастасия Андреевна (Пермь, Россия) - кандидат фармацевтических наук, доцент кафедры химии и биотехнологии Пермского национального исследовательского политехнического университета (614990, г. Пермь, Комсомольский пр., 29; e-mail: aboteva@pstu.ru).
Фефилова Ирина Вячеславовна (Пермь, Россия) - инженер Научно-образовательного центра прикладных химических и биологических исследований ПНИПУ (614990, г. Пермь, ул. Академика Королева, 21; e-mail: magoartois@rambler.ru).
About the authors
Anastasiya A. Boteva (Perm, Russian Federation) - Ph.D. of Pharmaseutical Sciences, Associate Professor, Department of Chemistry and Biotechnology, Perm National Research Polytechnic University (29, Komsomolsky av., Perm, 614990; e-mail: aboteva@pstu.ru).
Irina V. Fefilova (Perm, Russian Federation) - Engineer, Research and Educational Center of Applied Chemical and Biological Research, Perm National Research Polytechnic University (21, Academician Korolyov str., Perm, 614990; e-mail: magoartois@rambler.ru).
