CC BY
61
СИНТЕЗ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ 1-ИНДОЛИЛЭТИЛ-3-ПИРРОЛИН-2-ОНОВ
Н.В. Дозморова, В.Л. Гейн, Н.Н. Касимова, Л.И. Варкентин, Б.Я. Сыропятов, Н.В. Данилова
ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» ул. Ленина, 48, Пермь, Россия, 614990 тел. +79114636467, эл. почта: somvoz@live.ru
Реакцией метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и триптамина или 5-метокситриптамина синтезированы 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-[2-(3-ин-долил)-этил]-2,5-дигидропиррол-2-оны (I). Соединения (I) по реакции с гидразин гидратом преобразованы в 3,4-диарил-1,4,5,6-тетрагидро-6-оксо-5-[2-(3-индолил)-этил)пирроло[3,4-с]пиразолы (II). Установлена их структура. Исследована анальгетическая активность соединений I б-е и II.
Ключевые слова: триптамин, эфиры ацилпировиноградных кислот, 3-гидрокси-2,5-дигид-ропиррол-2-оны, анальгетическая активность.
Ранее в ряду замещенных 3-гидрокси-2,5-дигидропиррол-2-онов были обнаружены соединения, обладающие антимикробным [1], антивирусным [2], ноотроп-ным, анальгетическим [3] действием и антиагрегантной активностью против тромбоцитов [4]. Учитывая изложенное, было необходимо ввести в положение 1 2,5-ди-гидропиррольного цикла остаток триптамина и оценить биологическую активность синтезированных соединений.
Цель исследования — изучение реакции метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и триптамина. Проведенные исследования показали, что при взаимодействии указанных реагентов в эквимо-лярных количествах в 1,4-диоксане с выходами от 67 до 88% образуются 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-[2-(3-индолил)-этил]-2,5-дигидропиррол-2-оны (I а-е).
Я1 = 4-РРИ(! а), РЬ|(! б), Ме(1 в, д, е), 4-С1РИ(! г)
Я2 = 3-ОН(! а), 4-ОН(! д), 3-ОМе(! б), 4-Ме(! в, е), 3-РупС1пИ(! г) Я3 = Н(! а, б, г, д), ОСН3(! в, е)
С целью исследования свойств соединения (I а), а также анальгетической активности его производных нами была изучена реакция с гидразингидратом. Проведенные исследования позволили установить, что при кипячении реагентов в ледяной уксусной кислоте образуется 4-фторфенил-3-метоксифенил-1,4,5,6-тетра-гидро-6-оксо-5-[2-(3-индолил)-этил]пирроло[3,4-с]пиразол (II).
Структура всех синтезированных соединений подтверждена данными ИКи 1Н-ЯМР-спектров.
Анальгетическая активность полученных соединений была изучена методом «уксусных корчей» [5]. Для эксперимента использовались нелинейные белые мыши весом от 20 до 35 г. Исследуемые соединения вводили в дозе 50 мг/кг внутри-брюшинно в виде взвеси в 2% крахмальной слизи. Через 30 мин. тем же мышам внутрибрюшинно вводили 0,75% уксусную кислоту из расчета 0,1 мл на 10 г веса животного. Показателем болевой чувствительности служило количество корчей у животного, подсчитанное в течении 15 мин. с момента введения уксусной кислоты. Результаты исследований представлены а табл. 1.
Таблица 1
Анальгетическая активность производных 1-индолилэтил-3-пирролин-2-онов
Соединение, шифр Количество корчей Р
!-б 5,0 ± 3,61 <0,001
!-в 4,2 ± 1,85 <0,001
II 3,3 ± 1,09 <0,001
!-г 13,3 ± 1,56 <0,002
!-д 13,3 ± 3,25 <0,02
!-е 11,3 ± 2,06 <0,002
Метамизол натрия 10,5 ± 1,41 <0,001
Контроль 25,0 ± 2,29 —
Как видно из табл. 1, все 6 изученных веществ проявляют анальгетическую активность, причем 3 из них (I г, д, е) незначительно уступают эталону сравнения метамизолу натрия, 3 соединения (I б, в и II) превышают в 2—3 раза активность эталона сравнения. Таким образом, результаты свидетельствуют о перспективности поиска соединений с анальгетической активностью в ряду 1-индолилэтил-3-пирролин-2-онов, а соединение (II) рекомендуется для проведения углубленных исследований.
ЛИТЕРАТУРА
[1] Гейн В.Л., Касимова Н.Н., Воронина Э.В. Синтез и противомикробная активность 5-арил-4-ацил-1(М,К-диметиламино)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов // Хим.-фармацевт. журн. — 2001. — Т. 35. — № 3. — С. 31—34.
[2] Гейн В.Л., Шумиловских С.В., Андрейчиков Ю.С. Синтез 4-замещенных 1-метил-5-диарил- и 1,5-диарилтетрагидропирол-2,3-дионов и их противовирусное действие // Хим.-фармацевт. журн. — 1991. — Т. 25. — № 12. — С. 37—40.
[3] Гейн В.Л., Гейн Л.Ф., Порсева Н.Ю. Синтез и фармакологическая активность 5-арил-4-ацетил-1-карбоксиалкилтетрагидропиррол-2,3-дионов // Хим.-фармацевт. журн. —1997. — Т. 31. — № 5. — С. 33—36.
[4] А.с. 1114676 (СССР). 1,5-Дифенил-3-окси-4-метилсульфонил-2,5-дигид-ропиррол-2-он в качестве промежуточного продукта для синтеза 1,5-дифенил-3-оксиэтиламино-
4-метилсульфонил-2,5-дигидропиррол-2-она, обладающего антиагрегантной активностью против тромбоцитов / Ю.С. Андрейчиков, В.Л. Гейн, И.Н. Аникина, Б.Я. Сы-ропятов // Бюл. изобрет. 1984. — № 35. — 23.09.84.
[5] Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под общ. ред. чл.-корр. РАМН, проф. Р.У. Хабриева. Изд. 2. — М., 2005. — 832 с.
SYNTHESIS AND ANAIGETICAL ACTIVITY OF DERIVATIVES OF 1-INDOLILETHIL-3-PIRROLIN-2-ONES
N.V. Dozmorova, V.L. Gein, N.N. Kasimova, L.I. Varkentin, B.Ya. Syropyatov, N.V. Danilova
State Education Establishment of Russian Federation «the Perm state pharmaceutical academy of federal agency on public health and social development»
Lenin str., 48, Perm, Russia, 614990 tel. +79114636467, email: somvoz@live.ru
Interaction of methyl esters of acylpyruvic acides with mixture of aromatic aldehyde and tryp-tamine or 5-methoxytryptamine leads to 5-aryl-4-acyl-3-hydroxy-1-[2-(3-indolil)-ethyl)-2,5-dihydropyrrol-2-ones (I). The compounds (I) were transformed to 3,4-diaryl-1,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-
5-(2-(3-indolil)-ethyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazoles (II) by reaction with hydrazine-hydrate. The structure of received compounds is established. The analgetical activity of compounds (I 6-e) and (II) is investigated.
Key words: tryptamine, esters of acylpyruvic acides, 3-hydroxy-2,5-dihydropirrolin-2-ones, an-algetical activity.
