CC BY
4
УДК 614.777:1)68.813.4]-074:001.5
Н. А. Зайцев, И. Н. Скачкова
НАУЧНОЕ ОБОСНОВАНИЕ ГИГИЕНИЧЕСКОГО НОРЛААТИВА ОКТИЛДИХЛОРПРОПИЛФОСФАТА В ВОДНОЙ СРЕДЕ
^ I ММИ нм. И. М. Сеченова
г В настоящее время для улучшения свойств полимерных материалов, в частности придания им морозоустойчивости, огнестойкости и пластичности, в их рецептуру вводят ди- или триалкил- и триарилфосфаты, к которым относится и октил-дихлорпропилфосфат (ОДХПФ), используемый в производстве нитролинолеума и поливинилхло-рида. ПДК ОДХПФ в водной среде до настоящего времени не разработана.
ОДХПФ представляет собой прозрачную жидкость с резким специфическим запахом, мол. м. 363, плотностью 1,1 г/см3, температурой вспышки и замерзания соответственно 192 и — 55 °С. Растворимость в воде до 280 мг/л, растворим в | ф масле и углеводородах.
Целью настоящего исследования явились ток-сиколого-гигиеническая оценка и научное обоснование ПДК ОДХПФ в водной среде.
Данные литературы, касающиеся токсикологической характеристики аналогов ОДХПФ, свидетельствуют, что алкилфосфаты относятся к умеренно токсичным соединениям, обнаруживают полиморфизм токсического действия [4] с доминирующим влиянием на функции печени [4, 7], почек [15, 18] и центральной нервной системы [2, 16]. В ряде исследований показано, что данная группа соединений обладает способностью к образованию ковалептной связи с ДНК, РНК и белками [17], оказывает эмбриотоксическое [19], гонадотоксическое [12] и мутагенное действие «[12, 14]. Следует отметить, что замещение атомов хлора на атомы брома в молекуле некоторых три-алкилфосфатов усиливает их токсические свойства и отдаленные эффекты действия. В целом эти
* соединения достаточно быстро метаболизируются в организме, в ряде случаев до более реактивных метаболитов.
Настоящее исследование выполнено в соответствии с Методическими указаниями [9, 10] и схемой поэтапного гигиенического нормирования веществ в воде [6].
Исследованиями установлено, что водные растворы ОДХПФ обладают специфическим ароматическим запахом, горьким лекарственным привкусом и способностью к ценообразованию. Пороговые концентрации ОДХПФ по его влиянию на органолептические сзойства воды определены на уровне 10 мг/л по запаху, 5,75 мг/л по привкусу, 12,5 мг/л по способности к пенообразованию.
• Влияние ОДХПФ на общий санитарный режим водоемов изучали по динамике биохимического потребления кислорода (БПКполн) в трех сериях опытов, в которых испытывали концентрации 10,
16, 25 и 32,5 мг/л. Установлено, что ОДХПФ в концентрациях 32,5 и 16,25 мг/л увеличивает потребление кислорода на 59 и 24 % соответственно, а в концентрации 10 мг/л — только до 12,5 %. Таким образом, пороговой концентрацией по данному показателю вредности следует считать 10 мг/л.
Изучение стабильности ОДХПФ проводили в дехлорированной водопроводной и прудовой воде косзенным методом — по динамике снижения инициальной интенсивности запаха на уровне 4 баллов в течение 10 сут. Полученные результаты свидетельствуют, что в прудовой воде интенсивность запаха снижалась более чем в 2 раза к 5-м суткам опыта, а в водопроводной воде — к 6—7-м суткам. Исходя из полученных данных, можно предположить существование связи между снижением интенсивности запаха ОДХПФ и степенью его деструкции в водной среде, вероятно, обусловленной гидролизом молекулы препарата с участием бентосной микрофлоры прудовой воды. Согласно классификации [8], ОДХПФ следует отнести к высокостабильным в водной среде веществам.
В условиях острых опытов при перералькой затравке ОДХПФ в подсолнечном масле величины ЬО50, определенные методом пробит-анализа по Литчфилду — Уилкоксону [1], составили для белых мышей 7590±366 мг/кг, белых крыс-самцов 13 340±1316 мг/кг, крыс-самок 10 300±1540 мг/кг и морских свинок 10 000 мг/кг, что указывает на незначительные видовые и половые различия в чувствительности животных к ОДХПФ. Согласно классификации [3], ОДХПФ является малотоксичным соединением, что в целом коррелирует с величинами ЬЭ50 родственных ему алкилфосфа-тов. Клиническая картина отравления была однотипной у всех видов животных. Первые признаки отравления отмечались спустя 40—50 мин после введения ОДХПФ и характеризовались резкой заторможенностью, снижением реакции на тактильное раздражение, нарушением координации движений (через 1 ч), учащением дыхания, гиперемией кожных покровов и боковым положением в терминальной стадии. Гибель в зависимости от видовой и половой принадлежности в основном наступала у мышей в 1—2-е сутки, у крыс-самок на 2—3-й сутки, у крыс-самцов в 1—2-е сутки и у морских свинок в 1-е сутки. На вскрытии животных отмечались резкий запах, исходивший из брюшной полости, свойственный ОДХПФ; полнокровие внутренних органов, вздутие желудка и мелкоочаговый некроз печени. Учитывая динами-
Влияние ОДХПФ на некоторые показатели функционального состояния белых крыс в подостром опыте
Доза, мг/кг Время наблюдения, декада
фон 1 ■■ 1 III IV
Динамнка прироста массы, г
Контроль
1334 266 53,5
Контроль
1334 266 53,5
Контроль
1334 266 53,5
Контроль
1334 266 53,5
Примечание. р < 0,01.
242 ±7,5 234 ±6,3 236±6,3 231 ±10
32,1 ±3,1 35,1 ±3,9 33,3±3,4 36,3±2.1
309± 10 274±6,3* 302± 11,3 284± 12,5
321 ±8,8 280±5,0* 331 ±10,6 310±10,0
ед/л
Активность AJ1T в сыворотке,
29,8±2,0 33,8±4,8
28,9± 1,99 41,7±4,4
18,2±0,9** 32,1 ±2,9
29,8±2,4 30,5±2,9
Активность ЩФ в сыворотке, ед/л
507± 16,1 613±28,3* 374± 17,8* * * 491 ±33,4
Содержание холестерина в
2,37±0,05 2,28±0,24 2,33±0,14 2,16±0,1
3,42±0,44 3,40±0,16 3,18±0,11 3,68±0.19
426±37,0 1261 ±170,0** 445±48,3 415±47,3
сыворотке, ммоль/л
1,45±0,07 1,42±0,13 1,40±0,06 1,33±0,07
359±12 289±6,9* 356±11,3 324± 13,1
28,0±2,8 18,9±2,3* 26,8± 1,6 25,0±1,3
422 ±46,1 279±31.7* 354±48,88 307±38,63
1,48±0,06 2,56±0,14** 1,50±0,06 1,61 ±0,12
374± 11,3 289±8,8* 356± 13,8 341 ±13,8
27,0±1,14 17,1 ±2,38* 26,5± 1,56 29,6± 1,69
450±43,9 579±53,63 400±38,14 478±68,57
1,11 ±0,05 1,69±0,14*** ** 1,31±0,09 1,39±0,12
Одна звездочка — различия достоверны при р < 0,05, две звездочки — при р <. 0,02, три — при
ку гибели животных, рассчитывали индексы кумуляции [13], составившие для крыс-самцов 0,24, а для крыс-самок 0,56, что свидетельствовало о достаточно выраженных кумулятивных свойствах ОДХПФ.
Согласно схеме поэтапного нормирования химических веществ в водной среде [6, 10], произведен расчет максимальных недействующих доз (МИД) и концентрации (МНК) ОДХПФ, а также определен его класс опасности с учетом токсичности и по относительным критериям. При расчете МИД использованы следующие уравнения регрессии [10]:
МИД = 0,88 ЬО50—3,54 (31) 1дМНД=1,16 ^ ЬО50—5,495 (25)
МИД = 0,76 ЬЭбо—3,66 (22).
Величины МНД составили от 1,8 до 2,5 мг/кг, или 36—50 мг/л, а с учетом кумулятивных свойств (по 1 кум)—0,27 мг/кг, или 5,4 мг/л. Прогнозируемые величины пороговой дозы (ПДхр) и ПДК составили от 57,5 мг/кг (для фосфорорганических соединений) до 197 мг/кг (для хлорсодержащих соединений) и 11 мг/л соответственно. ОДХПФ относится к 4-му классу опасности с учетом его токсичности и к 3-му по относительным критериям, что требует проведения исследований но изучению кумулятивных свойств и токсикодинамики препарата в условиях подострого опыта [6, 10]. Эксперимент поставлен на 4 группах белых крыс-самцов массой 230—240 г по 8 животных в каждой, включая контроль. Крысам опытных групп
ежедневно (5 раз в неделю) в течение 1,5 мес перорально вводили масляные растворы ОДХПФ в дозах 53,5, 266 и 1334 мг/кг (1/250, 1/50 и 1/10 LD50 соответственно), а контрольным животным— чистое подсолнечное масло в эквивалентном объеме (1 мл). Программа исследований включала определение следующих показателей функционального состояния организма: прироста массы тела, суммационно-порогового показателя (СПП), количества эритроцитов и лейкоцитов уровня гемоглобина, сульфгидрильных (SH)^ групп, гистамипа в крови, активности холииэсте-разы, алапин- и аспартатаминотрансфераз (АЛТ и ACT), щелочной фосфатазы (ЩФ), креатинки- * пазы, а-гидроксибутиратдегидрогеназы (а-ГБДГ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и содержания мочевины, глюкозы, креатипина, обшего белка, триглицеридов, холестерина в крови, сыворотке и тканях внутренних органов. Определение большинства биохимических показателей в крови и сыворотке проводили на анализаторе ФП-901 «Лабсистемс» (Финляндия).
В течение эксперимента гибель животных не зарегистрирована ни в одной из групп. Наблюдение за общим состоянием и приростом массы тела животных, получавших 53,5 и 266 мг/кг ОДХПФ, не выявило достоверных отклонений от контроля, однако у крыс, получавших 1334 мг/кг ОДХПФ, отмечались стойкая задержка прироста массы те- ♦ ла в течение всего опыта (р<0,02), повышенная возбудимость, неопрятный внешний вид, а в клетках и от самих крыс ощущался запах препарата.
У крыс при введении им 266 мг/кг ОДХПФ к 45-му дню опыта наблюдалось снижение СПП (р<С0,02), что указывает на эффект отсроченной нейротоксичности. У животных всех опытных групп выявлено снижение количества эритроцитов и содержания гемоглобина в крови (р<С0,05), не ^выходившее, однако, за рамки физиологической нормы. У крыс, получавших 1334 мг/кг ОДХПФ, регистрировали однократное повышение активности ЛДГ и сс-ГБДГ, фазовое изменение активности ЩФ и холипэстеразы, снижение активности АЛТ и ACT и содержания гистамина, триглицери-дов и SH-групп, увеличение уровня креатикина, мочевины, общего белка в крови и сыворотке.
При введении крысам ОДХПФ в дозе 266 мг/кг изменения тестируемых показателей носили менее выраженный характер. Отмечено достоверное и в большинстве случаев однократное снижение уровня гистамина, повышение содержания мочевины, SH-групп и ингибироваиие к окончанию опыта активности АЛТ, ACT, ЛДГ, а-ГБДГ и креатинкиназы в крови и сыворотке. В таблице представлены результаты исследова-^ ний, отражающие наиболее выраженные изменения показателей функционального состояния организма при действии ОДХПФ.
Посмертно установлено достоверное увеличение коэффициентов массы печени и надпочечников у крыс, получавших 1334 мг/кг ОДХПФ. В ткани печени крыс при введении им 1334 и 266 мг/кг ОДХПФ обнаруживали достоверное повышение активности ЛДГ и ACT, а в высшей дозе — а-ГБДГ. При действии этой же дозы ОДХПФ в миокарде крыс отмечено достоверное увеличение содержания холестерина и активности ЛДГ, а в дозе 266 мг/кг — только повышение уровня три-глицеридов. В почках крыс обнаружено снижение активности ЛДГ (р<0,02) при введении 266 мг/кг ОДХПФ. И По результатам эксперимента был рассчитан коэффициент кумуляции [5], который оказался равным 50, что свидетельствует об умеренно выраженных кумулятивных свойствах ОДХПФ. Доза ОДХПФ, равная 53,5 мг/кг, не вызывала в течение всего опыта достоверных изменений ни в одном из определяемых показателей и может рассматриваться в качестве недействующей, что в целом соответствует расчетным величинам ПДхр, а доза 266 мг/кг является пороговой в под-остром опыте. Результаты исследований свидетельствуют о полиморфизме токсического действия ОДХПФ с преобладанием его влияния на функциональное состояние печени, почек и ЦНС, что согласуется с данными литературы. Отмечено также проявление атерогенного эффекта ОДХПФ, выразившееся в достоверном повышении содержания холестерина в сыворотке крови и миокарде при действии высшей дозы, о тенденции к его увеличению в сыворотке (/7=0,05) крыс, получавших 266 и 53,5 мг/кг ОДХПФ, и снижении уровня три-глицеридов в сыворотке и миокарде.
Для оценки возможного специфического действия ОДХПФ на организм проведены исследования по изучению гонадо-, эмбриотоксического и мутагенного эффектов [11]. Результаты исследований гонадотокснческого действия ОДХПФ, выполненных по окончании подострого опыта, свидетельствовали об отсутствии достоверных изменений морфофункциональиых и морфометриче-ских показателей сперматогенеза и сперматоген-ного эпителия на фоне общетокснческого действия, что предполагает отсутствие повреждающего эффекта ОД vПФ на мужские гонады.
Эмбриотоксическое действие ОДХПФ изучали на 8 белых крысах-самках (контроль — 8 крыс) при их ежедневной в течение всего срока беременности пероральной затравке ОДХПФ в дозе 41,2 мг/кг (1/250 LDso). ОДХПФ в этой дозе не вызывал достоверных изменений ни по одному из изучаемых показателей и не давал тератогенного эффекта, что указывает на отсутствие специфического действия препарата на репродуктивную функцию.
Изучение мутагенной активности ОДХПФ проводили методом индукции доминантных летальных мутаций, где самцы крыс перед спариванием с интактными самками получали в течение 50 дней ОДХПФ в дозах 53,5 и 266 мг/кг. Результаты исследований свидетельствовали об отсутствии достоверных изменений показателей эмбриональной смертности, количества и размеров плодов и плаценты, плодово-плацентарного индекса при действии обеих доз, указывая на отсутствие мутагенной активности ОДХПФ на фоне его общетоксического действия.
Оценивая результаты исследований по изучению отдаленных эффектов действия ОДХПФ, следует отметить, что порог специфического действия препарата, включая и атерогенное, будет лежать выше диапазона доз 41,2—266 мг/кг. Полученные результаты в целом согласуются с данными литературы [12, 14, 19], но не с результатами тестирования генотоксичности триалкилфос-фатов in vitro [14].
Сравнительный анализ токсикодинамики диал-килфосфатов на примере ОДХПФ и триалкилфос-фатов (по данным литературы) позволяет предположить общность спектра вызываемых ими биологических ответов на уровне целостного организма, что могло бы свидетельствовать о сходстве механизмов их токсического действия и метаболизма. Исключением из данной группы веществ являются их бронированные аналоги, оказывающие более выраженное общетоксическое действие (нефро-, гепато- и нейротоксичность) и обладающие генотоксичностью in vitro и in vivo. Однако для подтверждения высказанных предположений необходимо проведение дальнейших углубленных исследований более представительного ряда диалкилфосфатов.
Анализ экспериментальных и расчетных данных по токсикологической оценке ОДХПФ с ис-
пользованием принципов поэтапного нормирования показал правомерность выбранных методов прогноза степени токсичности. Этот вывод подтверждается соответствием установленных в эксперименте и рассчитанных величин недействующей дозы ОДХПФ в подостром опыте (53,5 мг/кг) и ПДхр (57,5—197 мг/кг), где наибольшая точность прогноза получена при использовании уравнений регрессии для расчета ПД ФОС № 1 и величины ПДК — № 40 [10].
Сопоставление пороговых концентраций по ор-ганолептическому, общесанитарному и санитар-но-токсикологическому показателям вредности позволяет рекомендовать ПДК. ОДХПФ в водной среде на уровне 6 мг/л. Лимитирующий признак вредности — органолептический (привкус).
Литература
1. Целенький М. Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта.— Л., 1963.
2. Вредные вещества в промышленности. — Л., 1985.
3. Заугольников С. Д., Лойт А. О., Иваницкий А. М. // Общие вопросы промышленной токсикологии. — М., 1967.— С. 4С—49.
4. Ильюкевич 3. Ф. Вопросы гигиены труда при применении трибутилфосфата в промышленности редких металлов: Автореф. дис.... канд. мед. наук. — М., 1966.
5. Красовский Г. Н„ Королев А. А., Шиган С. А. // Гиг. и сан,— 1970. — № 3. — С. 83—88.
6. Красовский Г. Н. // Вопросы охраны окружающей среды. — Пермь, 1977. — С. 19—23.
7. Лазарев И. В. Вредные вещества в промышленности.— Л., 1969.
8. Мазаев В. Т. Гигиенические аспекты охраны водоемов при производстве оловоорганических соединений: Автореф. дне.... д-ра мед. наук. — М., 1978.
9. Методические указания по разработке и научному обоснованию предельно допустимых концентраций вредных веществ в воде водоемов.—М., 1976. 10. Методические указания по применению расчетных и экспресс—экспериментальных методов при гигиеническом нормировании химических соединений в воде водных объектов. — М., 1979. 1!. Саноцкий И. В., Фоменко В. Н. Отдаленные последст-^ вия влияния химических соединений на организм. — M.,i
1979.
12. Щепельская Н. Р., Дыишевич Н. Е. // Гиг. и сан. —
1980. — № 2.— С. 85—86.
13. Штабский Б. М. // Гиг. и сан. — 1973. — № 8. — С. 24— 27.
14. Brusick D.. Matkeson D.. Jaganath D. R. et al.// J. Environ. Path. Toxicol. — 1979. — Vol. 3, № 1—2. — P. 207—226.
15. Masuo Т., Jukio N„ Kazuo K. et al.//Bull. Nat. inst. Hyg. Sci. — 1985. — № 103.— P. 51—59.
16. Mathews H. B. // Environ. Hlth Persp. — 1979. — Vol. 3. — P. 344.
17. Soderlund E. J., Nelson S. £>.. Dybing £.//Toxicology. — 1981. — Vol. 21, № 4, —P. 291—304.
18. Soderlund E. J., Dybing E.. Holm J. A. et al.//Acta Pharmacol. (Kbh.i. — 1985. — Vol. 56, № 1, —P. 20—29.
19. Tanaka S., Nakamura S., Kawashima K. et a 1. // Bull. Nat. inst. Hyg. Sci. — 1981. — № 99. — P. 50—55.
Поступила 0-1.08.8?
*
Summary. Proceeding from the data on complex toxico-hygienic assessment and scientific identification of MAC for dichIoropropyl-2-ethylhexaphosphate in aquatic environment it was established that the compound was highly stable, low-toxic. (LD50=7590—13340 mg/kg), moderately cumulative (leum and Kcum constituted 0.24 and 50, respectively) and was attributed to the 3d risk class. It was characterized by toxicity polymorphism. The preparation had no identified specific effect. Estimated values of maximum and minimum doses constituted 57.5-197 and 1.8-2.5 mg/kg, according to the organoleptic risk index MAC was set at 6 ing/i.
УДК 614.777:547.391.11-074
Л. В. Кудрин, Р. С. Ехина, А. В. Тулакин, Г. П. Амплеева, Т. А. Кочеткова, Н. И. Стаду хина
О ГИГИЕНИЧЕСКОМ НОРМИРОВАНИИ НОВЫХ АКРИЛОВЫХ СОПОЛИМЕРОВ В ВОДЕ ВОДОЕМОВ
Московский НИИ гигиены им. Ф. Ф. Эрисмана
Широкое применение водорастворимых полимерных материалов во многих отраслях народного хозяйства с учетом ускорения научно-технического прогресса сопряжено со все возрастающей опасностью загрязнения объектов окружающей среды, в том числе водоемов и водоисточников, используемых для хозяйственно-питьевых и культурно-бытовых целей.
Анализ данных литературы показал, что к числу наиболее перспективных относятся метакрило-вые и акриловые сополимеры: метакриловые ла-тексы, полиакриламиды, полиакрилонитрилы, акриловые загустители, эмульсионные сополимеры [2, 7]. Ценные техкико-экономические свойства акриловых сополимеров позволяют использовать их при гидрогеологических изысканиях, бурении
скважин для добычи нефти и газа, в производстве фотоматериалов, красок и пленок [1, 3].
Исследованиями предыдущих лет было показано, что водорастворимые акриловые полимеры (гипан, метас, К-4 и др.) могут оказывать влияние на качество воды водных объектов и условия сброса сточных вод соответствующих производств, а также проникать в подземные водоносные горизонты при бурении для получения питьевой воды
[4].
Высокие требования к качеству питьевой воды, отсутствие в литературе данных по санитарно-химической и токсикологической оценке ряда акриловых и метакриловых сополимеров обусловили необходимость комплексного гигиенического изучения акриловых полимерных материалов.
