CC BY
6
и согласуется с оценкой по индексу кумуляции в остром опыте.
Поскольку при 4-месячном введении обоих препаратов дозах, равных 1/50 ЬО50, гибели животных не наблюдалось, мы продолжали затравку в течение еще 2 мсс. Кроме того, в хронических экспериментах испытаны дозы, соответствующие 1/100 и 1/500 ЬО50 каждого вещества. Кроме показателей, регистрируемых в подострых опытах, дополнительно определяли количество общего белка з сыворотке крови рефрактометрическим методом, активность ка-талазы крови, тимоловую пробу, по окончании опыта — содержание аскорбиновой кислоты в надпочечниках, холин-эстеразную активность ткани печени, коры головного мозга и слизистой оболочки желудка, сорбционную способность тканей внутренних органов по С. Н. Романову [3].
Оба вещества в дозе, равной 1/100 Ь05о, вызывали повышение каталазной активности крови: оксамат на 2—4-м месяце затравки, оксалаты на 3-м месяце. Тимоловая проба была положительной при воздействии 1/50 и 1/100 ЬОбо оксамата и оксалатов почти на всем протяжении опыта, начиная с 1-го месяца затравки. В конце эксперимента отмечено незначительное повышение содержания аскорбиновой кислоты в надпочечниках, снижение активности холин-эстеразы в ткани печени и коре головного мозга при воздействии 1/50 и 1/100 ЬО50 веществ. Прижизненная окраска внутренних органов животных позволила выявить повышение сорбции нейтрального красного в подкорковой части головного мозга, печени, почках и незначительное уменьшение сорбционной способности ткани селезенки при воздействии 1/50 ЬОбо оксалатов, а также повышение сорб-
ционной способности ткани печени и снижение сорбции красителя в ткани миокарда, коры головного мозга, селезенки при воздействии 1/50 ¿.О оксамата. При гистологических и гистохимических исследованиях отклонений от контрольных показателей не выявлено. Дозы веществ, равные 1/500 1.05о, не оказали влияния на все изученные показатели. Исходя из результатов хронического санитарно-токснкологнче-ского эксперимента, в качестве максимальной неэффективной дозы для оксамата принята 42,3 мг/кг, для оксалатов — 5,4 мг/кг, что в пересчете на концентрацию в воде составляет 846 и 108 мг/л соответственно.
По совокупности полученных экспериментальных данных наименьшие пороговые концентрации оксамата и оксалатов установлены по их влиянию на санитарный режим водоемов и, следовательно, лимитирующим признаком вредности для этих веществ является общесанитарный. ПДК оксамата утверждена на уровне 0,6 мг/л, оксалатов — на уровне 0,25 мг/л.
Литература
!. Каган Ю. С. — В кн.: Фармакология и токсикология. Киев, 1964, вып. 1, с. 231—274.
2. Красзвский Г. Н. — В кн.: Вопросы охраны окружаю-.—-й среды. Пермь, 1977, с. 18—22.
3. Романова С. Н. — В кн.: Вопросы цитологии общей физиологии. М,—Л., 1960, с. 254—262.
4. Штабс мй Б. М. — Гиг. труда, 1974, № 2, с. 26—28.
Поступила 28.09.84
УДК 614.777 + 628.1911:547.552.1
Ш. С. Бахритдинов
ОБОСНОВАНИЕ ПРЕДЕЛЬНО ДОПУСТИМЫХ КОНЦЕНТРАЦИЙ ТОЛУИНА И ЕГО АНАЛОГОВ В ВОДЕ ВОДОЕМОВ
НИИ санитарии, гигиены и профзаболеваний Минздрава Узбекской ССР, Ташкент
Толуин (метоксиэтилхлорацетат-о-толуидид) относится к группе галоидзамещенных анилидов карбоновых кислот (класс амнноэфнров).
Препарат представляет собой прозрачную маслянистую жидкость. Плотность при 20 °С равна 1,168, температура кипения 168—172°С. Хорошо растворим в органических растворителях — бензоле, ацетоне, эфире, спирте и растительном масле, растворимость при 50 °С в воде 50 мг/л.
При органолептической оценке воды, содержащей препарат, установлено, что порог восприятия запаха толуина при 60 °С находится на уровне 0,05 мг/л, а практический порог — 0,15 мг/л. Хлорирование воды не приводит к усилению или появлению дополнительного запаха.
Стабильность толуина в воде изучали двумя методами: органолептическим и методом газожидкостной хроматографии. Результаты опытов показали стабильность толуина в водной среде, так как время полураспада более 2 сут.
В концентрации 0,8—4 мг/л толуин повышает биохимическое потребление кислорода на 49,4—58,1 %• Пороговая по влиянию на санитарный режим водоемов концентрация толуина 0,08 мг/л, недействующая 0,02 мг/л.
По параметрам острой токсичности толуин является умеренно токсичным веществом. ЬО50 для крыс 1360 (1058—1662) мг/кг, для белых мышей 1260 (1111 — 1409) мг/кг, для кроликов 1640 (1376—1904) мг/кг. Разница в видовой чувствительности выражена незначительно (коэффициент видовой чувствительности 1,3). Кожно-ре-зорбтивное и местно-раздражающее действие толунна на кожу и слизистые оболочки слабо выражено.
Для изучения кумулятивных свойств препарата испытаны дозы, равные 1/10, 1/20 и 1/50 что соответствует 136,68 и 27,2 мг/кг. В течение 4-месячного эксперимента ни в одной группе подопытных животных гибели не было, что свидетельствует о функциональной кумуляции препарата.
Результаты подострого опыта показали, что толуин оказывает влияние на периферическую кровь, вызывая гипо-хромную анемию (уменьшение количества общего гемоглобина и эритроцитов), увеличение содержания метгемогло-бина, снижение активности холинэстеразы, каталазы и пе-роксидазы. Отмечено снижение уровня молочной и пировн-ноградной кислот в крови. В концу эксперимента выявлено резкое сокращение содержания гликогена в печени и общего белка в крови. При патоморфологическом изучении внутренних органов выявлены изменения гемодинамического и дистрофического характера.
Таким образом, на основании изменения функциональных показателей можно сделать вывод о том, что толуин обладает слабо выраженными кумулятивными свойствами.
Хронический сгнитарно-токсикологический эксперимент проведен на 80 белых крысах (4 группы по 20 животных в каждой). Крысы первых 3 групп в течение 10 мес получали препарат внутркжелудочно в дозах 13,6, 2,72 и 1,36 мг/кг, что соответствовало 1/100, 1/500 и 1/1000 ЬОг,о, а 4-я группа служила контролем.
В хроническом опыте проводили те же исследования, что в подостром, а также оценивали мутагенное, гонадо- и эмбриотоксическое действие.
У животных, получавших дозу 13,6 мг/кг, наблюдалась легкая интоксикация, которая исчезала в течение первых 2—3 ч. Отмечалось статистически достоверное изменение порога нервно-мышечной возбудимости, повышение содержания метгемоглобина в крови, снижение активности каталазы, холинэстеразы и пероксидазы. Нарушались некоторые окислительно-восстановительные процессы, функциональное состояние печени, уменьшалось количество быстрореагиру-ющих БН-групп в цельной крови и ее сыворотке.
У животных, получавших толуин из расчета 2,72 мг/кг, изменения изучаемых показателей были менее значительны-
Таблица 1
Таблица 2
Результаты изучения действия толуина на организм белых крыс в условиях хронического опыта
Показатели Доза толуина мг/кг
13,6 2.72 1 .36
Масса тела ++ _ _
Морфологический состав крови:
эритроциты лейкоциты д — —
общий гемоглобин + — _
Активность:
холинэстеразы + — —
катал азы 1 "Т — —
перокендазы + — —
Активность пировиноградкой кислоты:
в цельной крови + —
в сыворотке крови + — —
Активность молочной кислоты:
в цельной крови + — —
в сыворотке крови + — —
Содержание:
БН-групп ++ — —
общего белка ++ — —
гликогена в печени — —
Активность:
лактодегидрогеназы ++ — —
сорбитдсгндрогенлзы Ч-+ — '—
Количество метгемоглобина ++ — —
Патоморфологическис изменения:
мутагенное действие + — —
гонадотоксичность + — —
эмбриотоксичность + — —
Патоморфологические изменения внут-
ренних органов + — —
Параметры токсичности и опасности толуина и его анал«^ гов, установленные расчетным экспресс-экспериментальны™
путем
с« О. и О X с 1МЯНМЮ шй ре-мг/л
Препараты* 1т X С- Ж ¡а (К к О о 5 с: « о с я о. - ~ я 3 §11
Ч с >> с** х - ;г «у Порог мг/л о С." о « = С = Л
Ы-метоксиэтилхлора-
цет-о-толуидид (толуин) 1360 100 Слабая 1,36 0,05 0,08
Ы-этоксиэтил-хлор-
ацетанилид 1140 121 » 1.31 0,05 0,08
М-метокси-этилхлор-аценилид 1080 126 Средняя 1,34 0,05 0,08
Ы-этоксиэтил-хлор-
ацета т-м -тол уидид 800 154 » 1,30 0,05 0,08
1\!-метоксиэтил-бром-
пропионил-о-тол уидид 1286 109 » 1,36 0,05 0,0 %
Ы-метоксиэтнлхлора-
цетат-о-анизидид 1270 109 » 1,36 0,05 0,08
Ы-этоксиэтилхлораце-тат-м-анизидид 1100 124 » 1 ,35 0,05 0,08
Ы-метоксипропилхлор-ацет-анилид 1040 129 » 1,34 0,05 0,08
Ы-метоксипропилхлор-ацетат-о-тол уидид 1180 117 1,35 0,05 0,08
Примечание. ++ сильно выраженные изменения; + умеренно выраженные изменения; — отсутствие изменений.
* Все вещества стабильны в воде, ПДК в воде равна 0,05 мг/л, лимитирующий показатель вредности — органо-лептический.
ми и имели тенденцию к нормализации в конце эксперимента, что свидетельствовало о пороговом характере сдвигов. Доза 1,36 м-г/кг оказалась недействующей по всем изученным показателям (табл. 1).
Результаты оценки мутагенного, гонадо- и эмбриотокси-ческого действия толуина по ряду общепринятых показателей свидетельствуют о том, что дозы, равные 1/100 и 1/1000 ЬО50, установленные как пороговые и недействующие по общетоксикологическим показателям, являются соответственно пороговыми и недействующими в отношении отдаленных последствий действия толуина на генеративную функцию.
Комплексная оценка всех экспериментальных данных позволяет считать лимитирующим показателем вредности толуииа общесанитарный и рекомендовать ПДК его в воде открытых водоемов на уровне 0,05 мг/л.
Как показали расчеты, толуин относится к 4 классу опасности, что позволяет установить ПДК его аналогов в воде по сокращенной схеме согласно «Методическим указаниям по применению расчетных и экспресс-эксперименталь-ных методов при гигиеническом нормировании химических соединений в воде водных объектов» [1].
Стабильность, пороговые концентрации по органолепти-чсским свойствам и влиянию на санитарный режим водоемов аналогов толуина определены путем составления номограммы. Параметры острой токсичности соединений изучаемого ряда вычислены на основе среднесмертельиых доз всех аналогов (табл. 2). Определение 1-05о показало, что у всех аналогов она находится на одном уровне, что позволяет отнести эти вещества к малотоксичным веществам. Исключение составил Ы-этоксиэтил-хлорацетат-м-толуидид, И)50 которого 800 мг/кг.
Для установления параметров токсичности нами использованы следующие расчетные формулы:
1 ¡шас = 0,68-¡й ЬОГ)0 — 3,40
1ё Пшас = 0,91 • ЬОй0 — 0,80
^ПД = 0,99-1ёЬ05о —2,83
1ё МНД = 0,88 • ^ ЬО50 — 3,54 Щ
^ ПДК = 4,76+ 1,39-^1ЛЭ60,
где Нгпас — порог острого действия; ПД — пороговая доза; МИД—максимальная недействующая доза.
Экспресс-эксперимент для расчета МИД го времени гибели животных основа!) на использовании корреляционной связи между одним из наиболее надежных показателей кумулятивных свойств веществ — ЬО50/МНД и вероятностной величиной еТво, характеризующей сроки гибели животных в остром опыте при дозе вещества, равной ЬО50. В качестве примера приводим расчет МНД для этилбромндопионил-о-толуидида. С этой целью составляем рабочую таблицу острой токсичности этого вещества (табл. 3). По таблице подсчитываем суммарное время гибели всех животных от каждой из испытанных доз (/с) и затем находим среднее время гибели 1 животного (Л) по формуле:
где п — общее число животных, погибших от данной дозы. Для дозы 1000 мг/кг оно составило 35 ч, для 1800 мг/кг — 52 ч, для 220 мг/кг — 55 ч.
На основании полученных данных строим прямоугольную систему координат, откладывая на оси абсцисс время
Таблица 3
1Ксичность N-метоксиэтил-бромпропионил-о-толуидида в остром эксперименте
Доза, мг/кг Число животных в группе Срок гибели, ч Суммарное время гибели, ч
всего погибших 24 48 70 94
600 6 0 0 0 0 0 0
1000 6 2 1 1 0 0 72
1800 6 5 1 2 2 0 260
2200 6 6 1 3 1 1 332
гибели животных (в часах), а на оси ординат — использованные в опыте дозы вещества. По графику (см. рисунок) находим время гибели животных еТ50, соответствующее ЬО50- В пашем примере оно равно 48 ч.
Основываясь на формуле МИД = 1,302еТ50+ + ^ 1.О50—2,220, находим: МНД= 1,30248+10 1286 — -2,220 = 3,6781. Отсюда МИД = 0,48 мг/кг.
Аналогичным путем установлена МНД для М-метокси-ропил-хлорацетат-о-толуидида: при еТ5о=53 ч ^МНД = = 1,302- 53+1^ 1180—2,230 = 0,49 мг/кг.
На основании полученных в остром опыте результатов (сроки гибели животных после введения различных доз аналогов толуина) рассчитывали ЬО60. Согласно классификации (2], по индексу кумуляции 0„) и среднему времени летального исхода еТ50 в двух опытах аналоги толуина относятся к группе П-А кумулятивности (средняя кумуляция).
Выводы. 1. Толуин и его аналоги в воде стабильны.
2. Толуин и его аналоги влияют на органолептические свойства воды. Пороговая концентрация по органолгптиче-скому признаку 0,05 мг/л. Пороговая концентрация по об-
График определения времени гибели животных (еТэд) при затравке этил - бром - пропионил-о-толуиди-ном.
По оси абсцисс — время гибели животных (в ч); по оси ординат — доза (в мг/кг).
щему санитарному признаку вредности 0,08 мг/л для толуина и 0,08—0,2 мг/л для его аналогов.
3. Толуин и его аналоги относятся к веществам малоопасным, кумулятивные свойства их выражены слабо.
4. ПДК толуина и его аналогов в воде водоемов может быть рекомендована на уровне 0,05 мг/л.
Литература
1. Методические указания по применению расчетных и экспресс-экспериментальных методов при гигиеническом нормировании химических соединений в воде водных объектов. М., 1979.
2. Штабский Б. М. Методические основы изучения кумуляции в токсикологических исследованиях. Автореф. дне. докт. мед. наук. Львов, 1975.
Поступила 20.05.85
УДК 614.777:547.514.721-074
3. И. Жолдакова, А. Е. Сильвестров, Н. Я. Михайловский
ОБОСНОВАНИЕ ПРЕДЕЛЬНО ДОПУСТИМЫХ КОНЦЕНТРАЦИЙ НОРБОРНЕНА, НОРБОРНАДИЕНА И ДИЦИКЛОПЕНТАДИЕНА
В ВОДЕ ВОДОЕМОВ
НИИ общей и коммунальной гигиены им. А. Н. Сысина АМН СССР, Москва
В области гигиенического нормирования в последнее время много внимания уделяется изучению новых соединений, которые могут найти широкое применение в народном хозяйстве. Одной из весьма перспективных групп химических веществ является группа норборненов, к которой относятся дициклопентадиен (ДцП), норборнен (НБ), норборнадиен (НБД) и другие соединения. Нор-борнены используются в производстве синтетических кау-чуков, полиграфической промышленности и при химическом синтезе.
ДЦП (С|оН,2) — димер циклопентадиена — кристалл с резким неприятным запахом. Молекулярная масса 132,2, температура кипения 170°С, температура плавления 31,5 °С, плотность 0,976.
НБ (С7Н!0)—2,3-бкцикло(2,2,1)-гептен — кристаллическое вещество, при температуре плавления 46—54 °С жидкость с резким стойким запахом. Молекулярная масса 94,15. температура кнпення 96°С.
НБД (С7Н8)—бнцнклогептадиен — бесцветная жидкость с резким неприятным запахом. Молекулярная масса 92, температура кипения 89 °С.
Влияние норборненов на органолептические свойства воды изучали в «закрытых» опытах [2]. Результаты обра-
#
батывали методом пробит-анализа и с помощью графиков определяли концентрации, при которых 50 % испытуемых отмечали наличие запаха норборненов. Исходя из результатов исследовании, можно было рекомендовать в качестве пороговой по органолептическому признаку вредности (запах) концентрацию ДЦП 0,006 мг/л, НБ и НБД — 0,004 мг/л. При оценке характера и степени воздействия соединений из группы норборненов на процессы естественного самоочищения водоемов получены данные, свидетельствующие о некотором угнетении процесса биохимического потребления кислорода прн действии ДЦП в концентрации 2 мг/л, НБ в концентрации 1,5 мг/л и НБД в концентрации 1 мг/л. Установлено, что НБ и НБД в высших из испытанных концентраций (1,5 н 1 мг соответственно) дают некоторый бактериостатическнй эффект. Таким образом, пороговыми концентрациями по влиянию па санитарный режим водоемов ДЦП, НБ и НБД являются 2, 1,5 и 1 мг/л соответственно.
Острую токсичность норборненов определяли в экспериментах на белых крысах обоего пола, белых мышах и морских свинках. В острых опытах была установлена LD50 для ДЦП. Для НБ и НБД I.D30 установить не удалось, поскольку смертельные дозы этих соединений нахо-
