Наследственный ангионевротический отек Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Наследственный ангионевротический отек

Медуницына Е. Н., Латышева Т. В., Дмитриева А. В.

Наследственный ангионевротический отек (НАО) — первичный иммунодефицит, связанный с количественным или функциональным дефицитом С1-ингибитора. Диагностика заболевания основывается на анализе данных анамнеза, клинической картины и результатов лабораторного обследования. Ведение больных подразумевает немедикаментозную профилактику обострений, фармакологическую предупреждающую терапию и мероприятия по купированию острых состояний. Лечение предусматривает использование различных групп лекарственных препаратов и требует индивидуального подхода.

Запоздалая диагностика НАО и позднее начало лечения обусловливают низкое качество жизни больных. Для оптимизации диагностики и лечения НАО необходимы освоение новых диагностических методов (в том числе генетического), разработка стандартов лечения, внедрение более эффективных и безопасных лекарственных препаратов. Ключевые слова: наследственный ангионевротический отек (НАО), С1-ингибитор.

Hereditary Angioedema

E. N. Medunitsyna, T. V. Latysheva, A. V. Dmitrieva

Hereditary angioedema (HAE) is a primary immunodeficiency caused by quantitative or functional Cl-inhibitor deficiency. Medical history, clinical findings, and laboratory data are used to diagnose this condition. Patient management strategies include non-medication interventions to prevent attacks, pharmacological preventive therapies, and measures to relieve acute symptoms. Treatment involves medicinal products from different pharmacological groups and should be tailored individually to the patient.

Late diagnosis and delayed treatment often lead to poor quality of life. Novel diagnostic tools, including genetic diagnosis, new treatment standards, and the introduction of more effective and safer drugs is essential for optimal preventive and treatment interventions. Keywords: hereditary angioedema (HAE), Cl-inhibitor.

Рецидивирующие ангиоотеки

Первые упоминания об отеках относятся к временам Гиппократа. Их описанием занимались такие ученые, как Г. Квинке (H. Quincke) в 1882 г. и Г. Баннистер (H. Bannister) в 1894 г. Основным клиническим проявлением заболевания является острый ограниченный отек покровных тканей (кожи, слизистой). Острый ангиоотек может быть единичным эпизодом в жизни пациента, в то время как рецидивирующие ангиоотеки характеризуются частым повторением симптомов заболевания [2, 3].

Рецидивирующие ангиоотеки — патология, которая представляется достаточно сложной в связи с существованием множества вариантов этиопатогенеза, значительно затрудняющим диагностику причин и выбор адекватных терапевтических мероприятий. Развитие ангиоотеков может быть связано с аллергопатологией, патологией ЖКТ, гепа-тобилиарной системы, дыхательной и сердечно-сосудистой, нервной и мочеполовой систем, с нарушениями эндокринного и метаболического статуса, наличием инфекционных и паразитарных заболеваний, нарушениями в системе комплемента и пр. С этой патологией в своей клинической практике сталкивается большое количество врачей разных специальностей: аллергологи, врачи общей практики, оториноларингологи, паразитологи, инфекционисты и др. Трудности правильной постановки диагноза, отражающего этиологию ангиоотека, обусловливаются сложностью механизмов его развития, необходимостью проведения большого комплекса диагностических мероприятий для выявления причинных факторов.

Наследственный ангиоотек Среди различных видов ангиоотеков особое место занимает наследственный ангионевротический отек (НАО), частота встречаемости которого составляет примерно 1 случай на 10 000 населения независимо от расы и пола. По данным зарубежных авторов, НАО является достаточно редким заболеванием и составляет не более 2% от всех случаев ангио-отека. Достоверные данные о распространенности НАО среди

населения России в настоящее время отсутствуют в связи с его низкой выявляемостью. НАО входит в число так называемых малых, или «сиротских», заболеваний, но он является серьезной патологией в связи с высокой вероятностью развития тяжелых осложнений, которые в некоторых случаях приводят к летальному исходу.

НАО относят к разряду первичных иммунодефицитов. Заболевание было впервые описано У. Ослером (W. Osler) в 1888 г. как аутосомно-доминантно наследуемая патология, вызываемая нарушением функционирования системы комплемента — дефицитом С1-ингибитора. Клинические проявления НАО у 34-35% больных впервые отмечаются в возрасте от 1 года до 5 лет, у 65% больных — в возрасте 12 лет и старше, и очень редко симптомы проявляются у детей до 1 года. Обострения у пациентов с НАО возникают в течение всей жизни. Без соответствующей терапии рецидивы случаются в среднем каждые 7-14 дней, однако у разных пациентов отмечается значительная вариабельность в частоте обострений.

В зависимости от клинического течения и результатов лабораторной диагностики выделяют два основных типа НАО: тип I (около 85% случаев) и тип II (около 15%). Тип I характеризуется значительным снижением концентрации С1-ингибитора, уровень которого может варьировать от 0 до 50% от нормального. При типе II отмечается существенное снижение функциональной активности С1-ингибитора. Клинических различий между двумя типами НАО не существует [8].

В ряде исследований указывается на наличие третьего типа НАО, однако до настоящего времени он не выделен как самостоятельная нозологическая единица, так как не имеет четко и единообразно описанной этиологической и патогенетической картины. Отдельные авторы определяют его как наследственные эстроген-зависимые ангиоотеки, т. е. ангиоотеки, связанные исключительно с влиянием эстрогенов, с предположительным аутосомно-доминантным или Х-сцепленным доминантным типом наследования заболева-

№ 3 (62) — 2011 год

32

ния. Некоторые исследователи выделяют группу пациентов с рецидивирующими ангиоотеками и семейным анамнезом заболевания, у которых была выявлена мутация в гене, локализованном в V хромосоме и кодирующем XII фактор свертывания крови. Наличие указанного генетического дефекта влечет за собой изменение его функциональной активности и, как следствие, нарушение кининового профиля, что приводит к повышению продукции брадикинина [4, 7].

Необходимо помнить о том, что дефицит С1-ингибитора может быть приобретенным и возникать на фоне различных (как правило, тяжелых) онкологических, гематологических, аутоиммунных и других заболеваний [6]. В этом случае речь идет о приобретенном ангиоотеке, который не имеет существенных клинических отличий от НАО типов I и II, кроме обратимости изменений в системе комплемента и прекращения симптоматики при положительной динамике течения основного заболевания.

С1-ингибитор

С1-ингибитор — это гликопротеин, который относится к семейству сериновых протеаз, является а2-глобули-ном и вырабатывается преимущественно в гепатоцитах. С1-ингибитор выступает главным ингибитором нескольких компонентов комплемента. Помимо классического пути комплемента, он может ингибировать альтернативный путь. Во время обострения НАО происходит неограниченное про-дукцирование компонентов активации системы комплемента, обладающих высокой хемотаксической, кининогенной, сосудорасширяющей активностью; активируется протеоли-тический плазменный каскад свертывания, в результате чего также продуцируются несколько вазоактивных веществ. Таким образом, снижение концентрации или активности С1-ингибитора приводит к неконтролируемой активации системы комплемента, активации системы контактного пути свертывания и накоплению большого количества кининов. Наиболее важным из них является брадикинин, который, связываясь с соответствующим рецептором (Р2-рецептор брадикинина) на эндотелии сосудов, приводит к увеличению сосудистой проницаемости и развитию ангионевроти-ческого отека.

Известно, что структура С1-ингибитора закодирована в 11-й хромосоме, гене SERPING1. В большинстве случаев НАО наследуется по аутосомно-доминантному типу. Однако результаты исследований подтверждают возможность ауто-сомно-рецессивного типа наследования НАО. Больные, страдающие НАО, являются носителями мутаций в гетерозиготном состоянии, в связи с чем недостаточность С1-ингибитора у них неполная. В 20-25% случаев НАО является результатом спонтанной мутации, т. е. встречается у больных без семейного анамнеза.

Диагностика наследственного ангионевротического отека Анамнез и клинические симптомы

В анамнезе больных НАО обращает на себя внимание, как правило, наследственный характер заболевания, когда рецидивирующие отеки прослеживаются в нескольких поколениях. Однако, учитывая вероятность случайной мутации (см. выше), приводящей к клинической манифестации заболевания, отсутствие семейного анамнеза не означает, что пациент не может страдать НАО. Наличие семейного анамне-

за также не может однозначно указывать на наследственный генез ангиоотеков.

Для НАО характерно появление рецидивирующих плотных, холодных, безболезненных отеков без выраженной гиперемии и зуда [1, 3]. Как правило, оно сопровождается ощущением распирания, реже — жжения кожи. Триггерами возникновения ангиоотеков часто являются механическое воздействие на кожу и слизистые (в том числе травмы, хирургические вмешательства, инвазивные диагностические процедуры), обострения инфекционных заболеваний, любые воспалительные процессы, гормональные изменения менструального цикла, стрессовые ситуации, а также прием эстроген-содержащих лекарственных средств и ингибиторов АПФ. В ряде случаев перед возникновением отека можно отметить появление эрите-матозных элементов.

Ангиоотек нарастает в течение часов, иногда суток, и так же медленно убывает. Интервалы между обострениями и степень их тяжести могут быть различными. НАО может возникать на любом участке кожи или слизистых оболочек. Отек в области туловища, верхних и нижних конечностей не столь опасен, однако его развитие в области носо- и ротоглотки, гортани может приводить к асфиксии, что представляет угрозу для жизни пациента. При появлении отеков в области верхних отделов дыхательного и пищеварительного трактов наблюдаются дисфагия, дисфония, симптомы обструкции дыхательных путей, затруднение актов дыхания и глотания, признаки асфиксии. У ряда больных с НАО отмечается развитие абдоминального синдрома, что характеризуется возникновением острых болей в животе, тошноты, рвоты, диареи. Болевой синдром клинически проявляется интенсивной разлитой болью в брюшной полости, кишечными коликами; возможна кишечная непроходимость. Нередко пациенты с подозрением на острую патологию ЖКТ подвергаются оперативному вмешательству, в ходе которого выявляют ограниченный отек стенки кишечника, признаки асептического воспаления. В редких случаях абдоминальный синдром является единственным клиническим проявлением НАО. При отеке слизистой оболочки мочевого пузыря возникают дизурия, анурия. При обострении НАО в редких случаях возможно вовлечение мозговых оболочек, что проявляется менингеальными симптомами, ригидностью затылочных мышц, резкой цефалгией, рвотой, иногда судорогами. При поражении лабиринтных систем развивается синдром Меньера, появляются головокружение, тошнота, рвота.

Пациенты с НАО до установления правильного диагноза часто подвергаются целому ряду хирургических вмешательств по поводу мнимого аппендицита, холецистита и другой патологии, а также неоднократным трахеотомиям, необходимость в которых возникает в случае отсутствия должной терапии при отеке гортани. Для больных со «стажем» характерно многолетнее лечение у врачей различных специальностей (терапевтов, гастроэнтерологов, гинекологов и др.).

Лабораторные методы обследования

После анализа анамнестических данных и клинической картины заболевания при подозрении на наличие НАО необходимо проведение лабораторного обследования, направленного на выявление изменений в системе комплемента,

№ 3 (62) — 2011 год

V

33

в частности на определение концентрации и функциональной активности С1-ингибитора, уровня С4-компонента комплемента. Эти исследования дают возможность не только подтвердить диагноз НАО, но и установить его тип. Учитывая важность правильного выбора дальнейшей тактики ведения пациента, рекомендовано повторное обследование, которое позволяет подтвердить диагноз, а также избежать неадекватной терапии в случае первоначальной лабораторной ошибки. С целью исключения приобретенного ангиоотека необходимо определение уровня антител к С1-ингибитору, что помогает исключить вторичный (приобретенный) характер патологии.

В настоящее время в России появилась возможность проведения медико-генетического обследования пациентов с рецидивирующими ангиоотеками и нарушением в системе комплемента в целях верификации наследственного генеза заболевания (НАО типов I и II). Данное обследование позволяет проводить дифференциальную, в том числе досимп-томную и пренатальную, диагностику НАО.

Лечение наследственного ангионевротического отека Общие рекомендации

Ведение больных НАО заключается в немедикаментозной профилактике обострений заболевания, подборе адекватной базисной терапии и лечении острых состояний. С целью адекватной профилактики обострений НАО необходимо обучение пациентов: обеспечение их полной информацией о причинах заболевания, характере его течения, возможностях предупреждения обострений, а также особенностях лечения. В числе профилактических мер пациентам рекомендуется избегать механического воздействия на мягкие ткани и слизистые оболочки (в том числе при занятиях спортом), воздействия холодового и теплового факторов, избыточной психоэмоциональной и физической нагрузки и других триггеров.

В медицинской документации обязательно указываются ограничения по применению триггерных лекарственных средств, порядок проведения базисной терапии, объем премедикации перед инвазивными методами обследования и оперативными вмешательствами, мероприятия по купированию ангиоотеков. В медицинской документации и паспорте пациента должна быть зафиксирована его группа крови. В домашней аптечке больному необходимо иметь лекарственные средства, которые можно применить для купирования ангиоотеков.

Ввиду того что появление острой патологии и обострение хронических болезней приводят к снижению и без того дефицитного уровня С1-ингибитора и, соответственно, к обострению НАО, надо также уделять особое внимание сопутствующим заболеваниям.

Пациенты с НАО должны постоянно наблюдаться у аллерголога-иммунолога, который при необходимости может менять тактику ведения больного в зависимости от его физического состояния, жизненных обстоятельств и влияния на течение заболевания различных факторов.

Терапия, направленная на купирование обострения

Перечень препаратов, предназначенных для купирования наследственных ангиоотеков и проведения премедикации, в настоящее время в России не столь широк. Основными средствами, применяющимися при обострении заболевания,

остаются свежезамороженная плазма крови, антифибрино-литики (аминокапроновая кислота, транексамовая кислота); реже используются антигонадотропные препараты (даназол) и метилтестостерон.

Применение препаратов указанных групп имеет определенные особенности. Парентеральное введение аминокапро-новой кислоты и свежезамороженной плазмы крови требует участия медицинского персонала. При введении плазмы присутствует риск переноса жизнеопасных инфекций и развития нежелательных реакций, характерных для переливания компонентов крови. В России переливание свежезамороженной плазмы крови возможно только в условиях стационаров, имеющих лицензию на проведение подобных трансфузиоло-гических процедур. Это ограничивает возможность своевременного применения плазмы крови в ургентных ситуациях и делает крайне затруднительным ее использование с целью профилактики ангиоотека при проведении инвазивных диагностических и оперативных медицинских вмешательств, в том числе при оказании амбулаторной стоматологической помощи. Применение парентеральной и пероральной форм антифибринолитиков, а также метилтестостерона и анти-гонадотропных лекарственных средств в случае развития ангиоотека оправданно, но может приводить к развитию побочных эффектов, особенно при частом применении, и не позволяет получить быстрый эффект при отеке в жизненно важной зоне.

Особого внимания заслуживают новые препараты для купирования обострения НАО, которые были разработаны в европейских странах. К ним относятся человеческий очищенный С1-ингибитор и блокатор Р2-рецепторов к брадикинину. Человеческий очищенный С1-ингибитор представляет собой препарат для внутривенного введения. Он длительный период с успехом используется в странах Европы и в Японии и зарекомендовал себя в качестве достаточно безопасного и очень эффективного средства, применяемого как для лечения обострений НАО, так и для профилактики ангиоотеков в рамках премедикации перед инвазивными методами обследования, оперативными вмешательствами, а также во время беременности и родов [5]. В странах Европейского союза для купирования обострений НАО у взрослых применяется новый лекарственный препарат — Икатибант. Он представляет собой антагонист Р2-рецепторов к брадикинину, играющему ведущую роль в развитии ангиоотеков различной локализации у пациентов с НАО. Конкурентное связывание рецепторов позволяет избежать негативного воздействия брадикинина на ткани и предупредить развитие отека. Икатибант выпускается в виде готового к применению раствора для подкожного введения, помещенного в шприц. В России указанные препараты не используются, хотя к настоящему времени человеческий очищенный С1-ингибитор для внутривенного введения зарегистрирован и разрешен к применению в Российской Федерации.

Базисная терапия

В качестве базисной профилактической терапии НАО используются те же группы препаратов, что и для купирования обострения, за исключением плазмы крови: антифибри-нолитики, антигонадотропные препараты, метилтестостерон. Вопрос о назначении данного лечения решается индивидуально для каждого пациента. Выбор препарата, дозы

34

№ 3 (62) — 2011 год

и частоты его приема проводится с учетом пола, возраста, массы тела, частоты и локализации ангиоотеков, сопутствующей патологии и других особенностей больного. При определении дозы препарата и схемы лечения необходимо руководствоваться правилом минимальной эффективной дозы лекарственного средства, контролирующей состояние пациента, а также учитывать возможность развития побочных эффектов.

Для оценки переносимости лечения и мониторинга побочного действия препаратов необходимо проводить периодическое контрольное обследование пациентов, получающих постоянную терапию. В частности, при применении анти-гонадотропных препаратов важной является динамическая оценка биохимических показателей крови, в том числе липидного профиля, а также ультразвуковой картины печени. Препараты этой группы часто назначаются в качестве базисной терапии у мужчин и значительно реже — у женщин (предпочтительно после наступления менопаузы) в связи с их существенным влиянием на гормональный профиль. Препараты группы тестостерона назначаются только мужчинам и при обязательном динамическом наблюдении у уролога. Для терапии антифибринолитиками принципиальным является контроль показателей коагулограммы. Лекарственные средства этой группы необходимо особенно осторожно использовать у пациентов старшей возрастной группы и больных, страдающих коагулопатиями или нарушением микроциркуляции на фоне других заболеваний, в связи с риском развития тромбозов. Схему базисной терапии можно и нужно менять в зависимости от ее эффективности и переносимости.

Особенности терапии наследственного ангионевротического отека у беременных женщин и детей

При необходимости проведения базисной терапии у беременных женщин (в случаях частых рецидивов заболевания, локализации отеков в жизненно важных зонах) препаратами выбора являются антифибринолитики. Принимая во внимание физиологические изменения в организме женщины в период гестации, особенно важно мониторировать показатели коагулограммы с целью профилактики тромбозов. В тяжелых случаях НАО при отсутствии возможности проведения терапии антифибринолитиками может быть рассмотрен вопрос о профилактическом введении плазмы крови с индивидуально выбранным интервалом. Применение анти-гонадотропных препаратов в период беременности абсолютно противопоказано.

При лечении детей с НАО особое внимание уделяют немедикаментозной профилактике обострений заболевания. Фармакологическое вмешательство в основном ориентировано на купирование острых состояний и краткосрочную медикаментозную профилактику обострений (премедика-ция). От применения базисной ежедневной терапии, как правило, воздерживаются, учитывая побочные эффекты препаратов. Вопрос о ее назначении рассматривается индивидуально и решается положительно только при наличии частых рецидивов ангиоотеков с локализацией в жизненно важной зоне. Препаратами выбора могут быть антифибринолитики в дозах, соответствующих массе тела ребенка и тяжести заболевания. Препараты, относящиеся к группе андрогенов, не используются.

Ьот^^ № 3 (62) -

Заключение

Ведение пациентов с наследственным ангионевротиче-ским отеком в России — сложная задача. Поздняя диагностика и связанная с ней неадекватность терапии, отсутствие преемственности между врачами и четкого регулирования оказания соответствующей медицинской помощи негативно отражаются на качестве жизни больных.

В целях решения указанных проблем необходимо проведение образовательных мероприятий для ознакомления с особенностями этой нозологии не только аллергологов-иммунологов, но и врачей других специальностей, в частности работающих в сфере оказания неотложной помощи, врачей поликлиник, узких специалистов (оториноларингологов, хирургов, реаниматологов и др.). Не менее важны расширение диагностических возможностей (в том числе более широкое применение медико-генетического обследования пациентов), внедрение новых, более эффективных и безопасных, лекарственных препаратов.

В связи с наличием давно назревших проблем, касающихся медицинской помощи больным с наследственным ангионев-ротическим отеком на этапах поликлинического наблюдения, оказания неотложной помощи, стационарного лечения, и принимая во внимание устаревшие номенклатурные подходы к их ведению, в настоящее время начата разработка стандартов оказания медицинской помощи больным этой категории. Это поможет отрегулировать медицинскую помощь данным пациентам, четко определить необходимые мероприятия, диагностические и лечебные процедуры в разные фазы заболевания.

В России пациенты, страдающие наследственным ан-гионевротическим отеком, длительное время остаются один на один с существующими проблемами. Их решение будет способствовать существенному повышению уровня жизни больных этим редким заболеванием.

Литература

1. Дифференциальная диагностика и принципы терапии наследственного ангионевротического отека (анализ клинического наблюдения)/ Г. Х. Викулов [и др.]// Лечащий врач. 2004. № 3. С. 28-34.

2. Клиническая аллергология / Под ред. Р. М. Хаитова. М.: МЕДпресс-информ, 2002. С. 580-582.

3. Крапивница и ангиоотек: Рекомендации для практических врачей. Российский национальный согласительный документ (часть 1) / Н. Г. Астафьева [и др.] // Рос. аллергол. журн. 2008. № 3. С. 36-42.

4. Binkley K. E. Factor XII mutations, estrogen-dependent inherited angioedema, and related conditions// Allergy Asthma Clin. Immunol. 2010. Vol 6. № 1. P. 16.

5. C1 -inhibitor: just a serine protease inhibitor? New and old considerations on therapeutic applications of C1-inhibitor / D. Wouters [et al.] // Expert Opin. Biol. Ther. 2008. Vol. 8. № 8. P. 1225-1240.

6. Cugno M. Angioedema due to acquired C1-inhibitor deficiency: A bridging condition between autoimmunity and lymphoprolifera-tion / M. Cugno, R. Castelli, M. Cicardi// Autoimmunity Rev. 2008. Vol. 8. № 2. P. 156-159.

7. Increased activity of coagulation factor XII (Hageman factor) causes hereditary angioedema type III/ S. Cichon [et al.] // Am. J. Hum. Genet. 2006. Vol. 79. № 6. P. 1098-1104.

8. Zuraw B. L. Hereditary angioedema // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 359. № 10. P. 1027-1036. ■

2011 "д