CC BY
63DOI: 10.26442/00403660.2020.12.200447 © Коллектив авторов, 2020
Диагностика и лечение наследственного ангиоотека с нормальным уровнем С^-ингибитора
A.B. Емельянов1, Е.В. Лешенкова1, Г.А. Каменева2
'ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия;
2ГБУЗ АО «Архангельская областная клиническая больница», Архангельск, Россия Аннотация
Наследственный ангиоотек (НАО) с нормальным уровнем ^-ингибитора является редким потенциально жизнеугрожающим заболеванием с аутосомно-доминантным типом наследования, которое впервые описано в 2000 г. Клинические проявления его напоминают НАО с дефицитом ^-ингибитора. В обзоре приводятся данные о распространенности, механизмах развития, генетике и диагностических критериях НАО с нормальным уровнем ^-ингибитора. Обсуждаются различные подтипы этого заболевания и принципы лечения (купирование симптомов, краткосрочная и длительная профилактика). Описан клинический случай семейного НАО с нормальным уровнем ^-ингибитора и мутацией гена плазминогена у 2 пациенток. Особенностью заболевания явились поздняя постановка правильного диагноза (через 10-25 лет после начала болезни), отягощенная наследственность (наличие аналогичной мутации гена плазминогена у 3 кровных родственников женского пола, у одной из которых - без клинических симптомов), сочетание в клинической картине у двух родных сестер ангиоотеков лица, языка, гортани и абдоминальных атак.
Ключевые слова: наследственный ангиоотек с нормальным уровнем С1-ингибитора, механизм развития, диагностика, лечение, клинический пример.
Для цитирования: Емельянов А.В., Лешенкова Е.В., Каменева Г.А. Диагностика и лечение наследственного ангиоотека с нормальным уровнем С-ингибитора. Терапевтический архив. 2020; 92 (12): 86-90. DOI: 10.26442/00403660.2020.12.200447
Diagnosis and treatment of hereditary angioedema with normal Cj-inhibitor level
A.V. Emelyanov1, E.V. Leshenkova1, G.A. Kameneva2
'Mechnikov North-Western State Medical University, Saint Petersburg, Russia; 2Arkhangelsk Regional Clinical Hospital, Arkhangelsk, Russia
Hereditary angioedema (HAE) with normal Cj-inhibitor level is a rare potentially life-threatening disorder with autosomal dominant inheritance which was first described in 2000. Its clinical presentation is similar to HAE with Cj-deficiency. The review is summarized data about its prevalence, mechanisms, genetics and diagnostic criteria. Different subtypes and treatment options (on demand, short term and long-term prophylaxis) are discussed. We describe family clinical cases of 2 female patients with normal C'-inhibitor and plasminogen gene mutation. Their features were late diagnosis (in 10 and 25 years after the onset of symptoms), family history (similar genetic mutation in 3 female members of the same family, including 1 -asymtomatic) and combination of face, tongue, larynx and abdominal angioedema in patient and her sibling.
Keywords: hereditary angioedema with normal C1-inhibitor, mechanisms, diagnosis, treatment and clinical case.
For citation: Emelyanov A. V., Leshenkova E. V., Kameneva G.A. Diagnosis and treatment of hereditary angioedema with normal C1-inhibitor level. Therapeutic Archive. 2020; 92 (12): 86-90. DOI: 10.26442/00403660.2020.12.200447
НАО - наследственный ангиоотек
АДТН - аутосомно-доминантный тип наследования
Введение
Первое описание ангионевротического отека в 1882 г. принадлежит немецкому клиницисту H. Quincke. Канадский врач W. Osler в 1888 г. выделил наследственную форму болезни. В 1963 г. V. Donalds и R. Evans показали ее связь с дефицитом ингибитора первого компонента системы комплемента (С^ин-гибитора). В 2000 г. две независимые группы исследователей из Германии и Северной Америки впервые описали наследственный ангиоотек (НАО) с нормальным уровнем С^инги-битора сначала у женщин, а потом и у мужчин [1-3].
Классификация и механизмы развития
НАО является редким потенциально жизнеугрожающим заболеванием, характеризующимся поражением кожи и слизистых оболочек. Предполагается, что оно встречается с частотой 1:10 000-1:50 000. Различают НАО с дефицитом С1-ингибитора (НАО I типа и НАО II типа) и НАО с его
нормальным уровнем (бывшее название - НАО III типа, эстрогензависимый ангиоотек) [4, 5]. Первая форма обусловлена генетически детерминированным абсолютным или относительным дефицитом ^-ингибитора, при второй его концентрация и функция не изменены.
С1-ингибитор является гликопротеином, состоящим из 478 аминокислот. Он относится к семейству ингибиторов се-риновых протеаз и регулирует активность нескольких систем: комплемента (С1), калликреин-кининовой, свертывания крови (факторы XII и XI) и фибринолиза (плазмин) - 4, 5. Ген, кодирующий его синтез (SERPING1), локализован на длинном плече хромосомы 11 (1Ц12^13.1). Известно более 450 мутаций, приводящих к нарушению структуры и функции ^-ингибитора. Примерно в 25% случаев мутации могут возникать в постнатальном периоде жизни, в связи с чем отягощенная наследственность наблюдается не у всех пациентов [4].
У больных НАО с дефицитом ^-ингибитора чаще (8085%) встречается его абсолютный (тип I) и реже (15-20%) -относительный дефицит (тип II). В первом случае отмечается
Наследственный ангиоотек с нормальным уровнем С-ингибитора
Таблица 1. Клинические и лабораторные особенности различных типов НАО [6, 13]
Характеристики
НАО c дефицитом С1-ингибитора
НАО с нормальным уровнем С1-ингибитора
Возраст начала Пол
Генетические особенности
Клинические проявления Локализация
Частота абдоминальных атак Триггеры атак
Течение Уровень С4
Концентрация С1-ингибитора
Более ранний (средний возраст 11,7 года) Одинаковая частота у мужчин и женщин
АДТН, отягощенная наследственность у 75% пациентов, у 25% - мутация de novo (наследственность отсутствует). Мутации гена Cj-ингибитора (SERPING1)
Отеки без крапивницы. Длительные атаки (2-5 дней), у 30% больных маргинальная эритема
Отеки конечностей и абдоминальные и ларингеальные атаки более часты, чем отеки лица
~90%
Стресс, травма, инфекции, прием эстрогенов
Менее вариабельное, более частые атаки Снижен
Снижена при НАО I типа, нормальна или повышена при НАО II типа
Более поздний (средний возраст 26,8 года) Женщины страдают чаще, чем мужчины, и имеют более тяжелое течение болезни
АДТН, мужчины могут быть бессимптомными носителями (особенно при подтипе с мутацией гена фактора XII).
Возможны мутации генов фактора XII, плазминогена, кининогена-1, ангиопоэтина-1 или неидентифицированная мутация
Отеки напоминают НАО I и II типа, отсутствует маргинальная эритема
Отеки лица более часты, чем отеки конечностей, ларингеальные и абдоминальные атаки. Возможен отек языка (при мутации гена плазминогена) ~50%
Стресс, травма, инфекции, прием эстрогенов (в большей степени при мутации фактора XII, чем при неидентифицированной мутации)
Более вариабельное, длительные ремиссии, частое поражение одной области
Нормальный Нормальная
уменьшение его продукции, приводящее к снижению концентрации (как правило, на 50% и более) и функциональной активности, во втором - уменьшение активности (более чем в 2 раза) при нормальном или повышенном уровне ^-ингибитора. Наследование заболевания осуществляется по ауто-сомно-доминантному типу наследования (АДТН). Для него характерна высокая пенетрантность мутации генов SERPING1.
Распространенность НАО с нормальным уровнем ^-ингибитора изучена недостаточно. Предполагается, что эта форма болезни встречается не более чем у 10-20% всех пациентов с НАО [5]. Для этого заболевания характерен АДТН. В связи с неполной пенетрантностью мутации генов мужчины могут быть ее бессимптомными носителями. В последние годы описано несколько мутаций генов, которые ассоциированы с развитием заболевания: фактора XII (у 2025% больных), плазминогена, кининогена-1, ангиопоэтина-1 или неидентифицированная мутация (наиболее частый вариант). Предполагается, что эти мутации могут определять клинические особенности болезни (табл. 1) [6, 7].
Механизм развития отеков при НАО обусловлен активацией контактной (фактора XII) и калликреин-кининовой системы с образованием брадикинина, который посредством стимуляции В2- и, возможно, В1-рецепторов повышает сосудистую проницаемость (рис. 1). Этим объясняется недостаточная эффективность у пациентов антигистаминных препаратов и глюкокортикоидов. Активация системы комплемента, сопровождающаяся снижением уровня С4, по-видимому, не участвует в развитии ангиоотека, но рассматри-
Сведения об авторах:
ЛешенковаЕвгения Владиславовна - к.м.н., доц., ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова». ORCID: 0000-0003-4616-3166
Каменева Галина Альбертовна - врач аллерголог-иммунолог ГБУЗ АО «Архангельская ОКБ». ORCID Ш: 0000-0002-2328-9420
вается в последние годы в качестве диагностического критерия дефицита ^-ингибитора [9].
Механизм развития НАО с нормальным уровнем ^-ингибитора изучен недостаточно. Предполагается, что при этой форме заболевания также наблюдается усиление продукции брадикинина. В последние годы выделено несколько ее подтипов в зависимости от выявляемой у пациентов мутации генов [6, 10-12]. Возможными механизмами их влияния на развитие отеков считается активация калликреин-кининовой системы (мутации генов фактора XII, плазминогена) и повышение проницаемости сосудистого эндотелия под влиянием брадикинина (мутация ангиопоэтина-1). Не исключено, что генетическая неоднородность НАО с нормальным уровнем ^-ингибитора является одной из причин гетерогенности клинической картины этого заболевания.
Клиническая картина
Особенности различных типов НАО представлены в табл. 1. Они свидетельствуют о гетерогенности течения НАО с нормальным уровнем ^-ингибитора. Среди пациентов преобладают женщины с локализацией отеков на лице, языке, мягком небе и меньшей частотой ларингеальных и абдоминальных атак. Заболевание, как правило, начинается в более позднем возрасте, чем НАО I и II типа. Течение болезни более вариабельно, возможны ее длительные ремиссии (см. табл. 1).
Влияние эстрогенов на течение НАО с нормальным уровнем ^-ингибитора отличается вариабельностью. Впервые эта форма заболевания описана у женщин [1, 2]. Атаки
Контактная информация:
Емельянов Александр Викторович - д.м.н., проф., ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова». Тел.: +7(812)970-71-88; e-mail: emelav@inbox.ru; ORCID: 0000-0002-8574-6869
Таблица 2. Диагностика НАО с нормальным уровнем ^-ингибитора [5, 6]
Консенсусные критерии*:
1) наличие в анамнезе рецидивирующих ангиоотеков без крапивницы и приема известных лекарственных препаратов, могущих вызвать их развитие
2) нормальные или незначительно измененные уровень С4, концентрация ^-ингибитора или его функциональная активность
3) документированное отсутствие эффекта высоких доз антигистаминных препаратов (например, неседативных антигистаминных препаратов, назначаемых до 4 раз в день)
4) наличие известной мутации генов (фактора XII, плазминогена, кининогена-1, ангиопоэтина-1) или семейного анамнеза ангиоотека
Подтверждающие данные:
1) отсутствие эффекта при введении эпинефрина и глюкокортикоидов
2) наличие быстрого (через 30-120 мин) и длительного (более 6 ч) эффекта при назначении антибрадикининовых препаратов
3) документированный визуально ангиоотек или (при преимущественно абдоминальных симптомах) доказательство наличия отека кишечника при компьютерной или магнитно-резонансной томографии (ультразвуковое исследование может быть использовано, но оно менее чувствительно)
Разрабатываемые биомаркеры
Определение порога стимулированной активности калликреина [17]
*Должны быть представлены все 4 критерия. При отсутствии семейного анамнеза или маркеров для диагностики могут
использоваться подтверждающие данные.
возникали у них во время беременности и при приеме эстрогенов (контрацептивы, гормональная заместительная терапия), в связи с чем заболевание исходно получило название «эстрогензависимые отеки». В последующем оказалось, что часть женщин хорошо переносят прием этих препаратов. Эта форма НАО описана также у мужчин [3].
Отрицательное влияние эстрогенов на течение ангиоотеков наблюдается и при НАО I и II типа. Механизмы такого эффекта изучены недостаточно. Предполагается, что эстрогены повышают концентрацию брадикинина в крови за счет снижения уровня ^-ингибитора, активации транскрипции фактора XII, повышения уровня прекалликреина и торможения активности ангиотензинпревращающего фермента (кининазы II) [14]. Кроме того, они могут увеличивать экспрессию В2-рецепторов брадикинина [15]. Показано, что отрицательное влияние эстрогенов чаще наблюдается у пациентов с мутацией гена фактора XII [16].
Фактор XII
(фактор Хагемана)
Фактор XIIа
(активированный фактор XII)
Фактор XIIf
^-ингибитор | Прекалликреин-
-Калликреин
^-ингибитор
Высокомолекулярный кининоген
+
(фрагмент фактора XII)
Сг-ингибитор
Активация системы комплемента (снижение С4)
Брадикинин
Des-Arg-брадикинин
В ^рецепторы
В2-рецепторы
I Тормозящее влияние
| проницаемости эндотелия сосудов
I
Ангиоотек
Рис. 1. Механизм развития НАО [8, 9].
Диагностика
Диагностика НАО с нормальным уровнем С1-ингибитора затруднена из-за отсутствия его биомаркеров (за исключением известных мутаций), доступных для определения в реальной клинической практике. Международными экспертами предложены следующие критерии диагностики этого заболевания (табл. 2).
Лечение
Лечение НАО с нормальным уровнем ^-ингибитора разработано недостаточно. В связи с небольшим количеством пациентов контролируемые клинические исследования при этой форме заболевания не проводились. На основании открытых наблюдений для ее лечения используются те же препараты, что для терапии НАО с дефицитом С1-ингибитора.
Терапия НАО с нормальным уровнем С1-ингибитора предусматривает лечение атак, краткосрочную и длительную профилактику рецидива заболевания [5, 6].
Для купирования развившегося отека препаратами первого ряда является икатибант (Фиразир®), концентрат С1 -ингибитора, получаемый из человеческой плазмы (Беринерт®), или рекомбинантный С1-ингибитор (Ruconest®, в России не зарегистрирован) [6]. При отсутствии этих препаратов до-
пускается введение свежезамороженной плазмы, которая содержит С1-ингибитор (внутривенно капельно 250 мл). Назначение последней по возможности следует избегать из-за риска передачи вирусных инфекций (гепатита В и С, ВИЧ) и вероятности развития побочных реакций (крапивницы, анафилактического шока, гемолиза).
Икатибант (Фиразир®) - синтетический пептид, состоящий из 10 аминокислот, является селективным и конкурентным антагонистом В2-рецепторов брадикинина. Он вводится подкожно в дозе 30 мг медицинским работником или самим пациентом. Препарат эффективен для купирования различных типов НАО [4] и может использоваться у взрослых и детей с 2 лет. В нескольких открытых исследованиях показано, что при НАО с нормальным уровнем С1-ингибитора отмечается более замедленное начало его действия (через 40 мин) и полное разрешение отеков (через 24-27 ч), чем при НАО с дефицитом С1-ингибитора (15 мин и 5-10 ч соответственно). В первом случае большему числу пациентов требовалась повторное введение препарата, чем во втором (37,5 и 22% соответственно) [18, 19]. Описан случай разрешения ангиоотека языка и глотки после введения икатибанта у пациента, не ответившего на лечение концентратом С1-ингибитора [20].
Для купирования атак НАО больные должны иметь шприцы с препаратом для лечения 2 атак и постоянно носить их с собой [4].
Наследственный ангиоотек с нормальным уровнем С^-ингибитора
Исследования человеческого концентрата ^-ингибитора показали его эффективность у некоторых больных НАО с нормальным уровнем ^-ингибитора и отсутствие эффекта у других [5]. Препарат вводится внутривенно, что может затруднять его самостоятельное использование пациентами в домашних условиях.
Краткосрочная профилактика осуществляется перед медицинскими процедурами, которые могут быть триггерами атак НАО (хирургические вмешательства, экстракция зубов, эндоскопические исследования и др.). Препаратом выбора для нее является концентрат ^-ингибитора (Беринерт®), который вводится внутривенно менее чем за 6 ч (оптимально -за 2 ч) до предполагаемого вмешательства в дозе 1000 Ед (или 20 Ед/кг массы тела) у взрослых и детей с 2 лет [6].
При отсутствии концентрата ^-ингибитора возможно использование аттенуированных андрогенов (даназол 200600 мг/сут за 5-7 дней до и 2-3 дня после процедуры, увеличение дозы препарата в 2 раза у пациентов, получающих его постоянно) или свежезамороженной плазмы (250 мл за 1-12 ч до процедуры), которые в настоящее время относятся к препаратам второго ряда [6].
При НАО с нормальным уровнем ^-ингибитора рандомизированные клинические исследования, подтверждающие эффективность перечисленных выше препаратов для краткосрочной профилактики, отсутствуют. В связи с этим рекомендуется иметь наготове средства неотложной терапии, которые вводятся при развитии атак НАО.
В ряде исследований показана возможность использования для длительной профилактики НАО с нормальным уровнем С1-ингибитора его концентрата из человеческой плазмы, антифибринолитиков, андрогенов и пероральных прогести-нов (off-label) [21, 22].
В небольшом наблюдении установлено, что введение плазменного концентрата ^-ингибитора (1000 Ед 1-2 раза в неделю) предупреждает развитие атак НАО с нормальным уровнем ^-ингибитора во время беременности. Механизм действия препарата остается неясным. Предполагается, что высокий уровень ^-ингибитора может подавлять продукцию брадики-нина [22]. Согласно другой гипотезе, у пациентов перед атакой может наблюдается избыточное потребление ^-ингибитора, которое компенсируется введением его концентрата [21].
Длительное наблюдение за 72 пациентами с НАО с нормальным уровнем ^-ингибитора, имеющими мутацию фактора XII, показало эффективность использования для профилактики его атак в ряде случаев транексамовой кислоты, даназола и прогестинов (дезогестрела) [21]. Аналогичные данные получены в ретроспективном исследовании 111 больных с НАО, имеющих мутацию гена плазминогена [23]. Механизм действия этих препаратов изучен недостаточно. Возможно, что они уменьшают продукцию брадикинина.
Следует отметить, что снижение частоты обострений в цитируемых выше исследованиях достигалось также за счет отмены ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, эстрогенсодержащих препаратов (контрацептивы, гормональная заместительная терапия) [21].
Таким образом, лечение НАО с нормальным уровнем ^-ингибитора должно предусматривать обязательную отмену известных триггеров его обострений.
Перспективным направлением терапии является использование человеческих моноклональных антител против плазменного калликреина (ланаделумаб, Takhzyro®), зарегистрированных недавно за рубежом для лечения НАО с дефицитом С1-ингибитора (подкожно 300 мг 1 раз в 2 нед, затем через 6 мес 1 раз в 4 нед). Вместе с тем результатов исследований этого препарата при НАО с нормальным уров-
нем ^-ингибитора в доступной нам литературе обнаружить не удалось.
Клиническое наблюдение
Больная Б., 38 лет, кассир. Обратилась с жалобами на рецидивирующие отеки языка, губ, лица, кистей и стоп без крапивницы (рис. 2, см. на цветной вклейке), которые возникали в среднем 1 раз в месяц, нарастали и разрешались в течение 1-2 дней, не купировались приемом супрастина и глюкокортикоидов. Из анамнеза известно, что длительность заболевания составляет около 25 лет. Впервые отеки лица, гортани, конечностей и боли в животе появились в подростковом возрасте без видимой причины с частотой 1 раз в 6 мес. Обследовалась в стационаре по месту жительства, причина заболевания установлена не была. В течение последнего года отметила увеличение частоты возникновения периферических отеков и болей в животе.
Росла и развивалась нормально. Условия жизни хорошие.
В детстве перенесла ангины, позднее диагностирована желчнокаменная болезнь, выполнена холецистэктомия.
При сборе аллергологического анамнеза признаков пищевой, лекарственной, бытовой, эпидермальной, пыльцевой, грибковой сенсибилизации не выявлено.
Наследственность отягощена. У отца - отек языка, умер в 33 года. У родной сестры рецидивирующие отеки лица, языка, гортани, брюшной полости.
Гинекологический анамнез: 3 беременности и 3 родов. Ухудшения течения болезни во время беременности не отмечала.
Вредных привычек не имеет.
При дополнительном обследовании в клиническом и биохимическом анализах крови изменений не выявлено: общий иммуноглобулин Е 78,9 МЕ/мл (норма до 100 МЕ/мл), С-ре-активный белок - 0,6 г/л. Копрограмма - без особенностей.
Уровень ^-ингибитора крови - 0,247 г/л (норма - 0,210,43 г/л). Функциональная активность ^-ингибитора - 97% (норма - 70-130%), С4 - 0,20 г/л (норма 0,1-0,4 г/л).
При молекулярно-генетическом исследовании мутаций гена SERPING1 не обнаружено. Найден патогенный вариант гена плазминогена: с988 А>Ф (p.Lys330Glu) в гетерозиготном состоянии.
Аналогичная мутация обнаружена у родной сестры (28 лет), у которой в течение последних 10 лет наблюдались отеки лица, языка, гортани, брюшной полости, резистентные к антигистаминным препаратам и глюкокортикоидам. Концентрация и функциональная активность ^-ингибитора крови у нее в пределах нормы.
У 3 детей пациентки ангиоотеков нет. Уровень и функциональная активность С-ингибитора у них - в пределах нормальных значений. У 2 детей при молекулярно-генети-ческом исследовании мутаций гена плазминогена не обнаружено. У третьего ребенка в возрасте 4 лет найдена мутация гена плазминогена: с988 А>Ф (p.Lys330Glu) в гетерозиготном состоянии без клинических симптомов.
На основании клинической картины заболевания и результатов молекулярно-генетического исследования пациентке Б. поставлен диагноз: НАО с нормальным уровнем С1-ингибитора с преимущественным поражением лица, языка, гортани, абдоминальными атаками. Мутация гена плазмино-гена в гетерозиготном состоянии с988 А>Ф (p.Lys330Glu).
Аналогичный диагноз поставлен и второй больной - ее сестре (пациентка Т., 28 лет).
Для купирования ангиоотеков назначен икатибант (Фиразир®) по 30 мг подкожно в область живота, для длитель-
ной профилактики - транексамовая кислота перорально по 1 г 3 раза в день. В настоящее время решается вопрос об обеспечении пациенток этими препаратами по месту жительства.
Обсуждение
Особенностью описанного случая явилась поздняя постановка больным правильного диагноза (через 25 лет после начала болезни в первом случае, через 10 лет - во втором), семейный анамнез (наличие заболевания у 2 родных сестер, наличие мутации гена плазминогена без клинических симптомов у дочери одной из них), сочетание в клинической картине у пациентки и ее сестры ангиоотеков лица, языка, гортани и абдоминальных атак, наличие нечасто встречающейся мутации гена плазминогена. Клиническая картина и течение НАО у наших пациенток отличалась от описанного случая больной с ангиоотеком без дефицита С1-ингибитора, имеющей мутацию гена фактора XII [24]. Вероятно, это связано с различными мутациями генов, отвечающих за развитие болезни.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Binkley KE, Davis A 3rd. Clinical, biochemical, and genetic characterization of a novel estrogen-dependent inherited form of angioedema. J Allergy Clin Immunol. 2000;106(3):546-50. doi: 10.1067/mai.2000.108106
2. Bork K, Barnstedt SE, Koch P, Traupe H. Hereditary angioedema with normal Cl-inhibitor activity in women. Lancet. 2000;356(9225):213-17. doi: 10.1016/S0140-6736(00)02483-1
3. Bork K, Gül D, Dewald G. Hereditary angio-oedema with normal C1 inhibitor in a family with affected women and men. Br J Dermatol. 2006; 154(3):542-5. doi: 10.1111/j.1365-2133.2005.07048.x
4. Maurer M, Magerl M, Ansotegui I, et al. The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema-The 2017 revision and update. Allergy. 2018;73(8):1575-96. doi: 10.1111/all.13384
5. Zuraw BL, Bork K, Binkley KE, et al. Hereditary angioedema with normal C1 inhibitor function: consensus of an international expert panel. Allergy Asthma Proc. 2012;33(Suppl. 1):S145-56. doi: 10.2500/aap .2012.33.3627
6. Busse PJ, Christiansen SC. Hereditary Angioedema. N Engl J Med. 2020;382(12):1136-48. doi: 10.1056/NEJMra1808012
7. Zuraw BL. Hereditary angioedema with normal C1 inhibitor: Four types and counting. J Allergy Clin Immunol. 2018;141(3):884-5. doi: 10.1016/jjaci.2018.01.015
8. Morgan BP. Hereditary angioedema - therapies old and new. N Engl J Med. 2010;363(6):581-3. doi: 10.1056/NEJMe1006450
9. Longhurst H, Cicardi M. Hereditary angio-oedema. Lancet. 2012;379(9814):474-81. doi: 10.1016/S0140-6736(11)60935-5
10. Bafunno V, Firinu D, D'Apolito M, et al. Mutation of the angiopoietin-1 gene (ANGPT1) associates with a new type of hereditary angioedema. J Allergy Clin Immunol. 2018;141(3): 1009-17. doi: 10.1016/jjaci.2017.05.020
11. Bork K, Wulff K, Steinmüller-Magin L, et al. Hereditary angioedema with a mutation in the plasminogen gene. Allergy. 2018;73(2):442-50. doi: 10.1111/all.13270
12. Bork K, Wulff K, Rossmann H, et al. Hereditary angioedema cosegre-gating with a novel kininogen 1 gene mutation changing the N-termi-nal cleavage site of bradykinin. Allergy. 2019;74(12):2479-81. doi: 10.1111/all.13869.
13. Wu MA, Perego F, Zanichelli A, Cicardi M. Angioedema Phenotypes: Disease Expression and Classification. Clin Rev Allergy Immunol. 2016;51(2):162-9. doi: 10.1007/s12016-016-8541-z
14. Wu E. Hereditary angioedema with normal C1 inhibitor. https://www.uptodate.com/contents/hereditary-angioedema-with-nor-mal-c1-inhibitor
Обращает на себя внимание поздняя диагностика НАО с нормальным уровнем С1-ингибитора. Вероятно, причиной этого явились недостаточные знания врачами различных специальностей этого заболевания, а также отсутствие возможности провести развернутое генетическое обследование. В связи с вариабельностью течения болезни и непредсказуемостью ее атак после получения пациентками лекарственных препаратов планируется оценка клинической картины каждые 3-6 мес для коррекции лечения.
Заключение
НАО с нормальным уровнем С1-ингибитора является редким и гетерогенным по течению заболеванием. Требуются дальнейшие исследования, которые позволят повысить качество его диагностики и лечения.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов
15. Binkley KE. Factor XII mutations, estrogen-dependent inherited angioedema, and related conditions. Allergy Asthma Clin Immunol. 2010;6(1): 16. doi: 10.1186/1710-1492-6-16
16. Bork K, Wulff K, Witzke G, Hardt J. Hereditary angioedema with normal C1-INH with versus without specific F12 gene mutations. Allergy. 2015;70(8):1004-12. doi: 10.1111/all.12648
17. Li HH, Busse P, Lumry WR, et al. Comparison of chromogenic and ELISA functional C1 inhibitor tests in diagnosing hereditary angioedema. J Allergy Clin Immunol Pract. 2015;3(2):200-5. doi: 10.1016/j.ja-ip.2014.08.002
18. Boccon-Gibod I, Bouillet L. Safety and efficacy of icatibant self-administration for acute hereditary angioedema. Clin Exp Immunol. 2012;168(3):303-7. doi: 10.1111/j.1365-2249.2012.04574.x
19. Bouillet L, Boccon-Gibod I, Launay D, et al. Hereditary angioedema with normal C1 inhibitor in a French cohort: Clinical characteristics and response to treatment with icatibant. Immun Inflamm Dis. 2017;5(1):29-36. doi: 10.1002/iid3.137
20. Santucci S, Pham H, William Yang WH. HAE with normal C1-INH with inconsistent response to C1 Esterase Inhibitor Infusion but reliably responsive to Icatibant. J Allergy Clin Immunol. 2016;137(Suppl. 2): abstract AB246. doi: 10.1016/j.jaci.2015.12.989
21. Bork K, Wulff K, Witzke G, Hardt J. Treatment for hereditary angioedema with normal C1-INH and specific mutations in the F12 gene (HAE-FXII). Allergy. 2017;72(2):320-4. doi: 10.1111/all.13076
22. Garcia JFB, Takejima P, Veronez CL, et al. Use of pdC1-INH concentrate for long-term prophylaxis during pregnancy in hereditary angioedema with normal C1-INH. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018;6(4): 1406-8. doi: 10.1016/jjaip.2017.12.022
23. Bork K, Wulff K, Witzke G, et al. Treatment of patients with hereditary angioedema with the c.988A>G (p.Lys330Glu) variant in the plasminogen gene. Orphanet J Rare Dis. 2020;15(1):52. doi: 10.1186/s13023-020-1334-8
24. Фомина Д.С., Бобрикова Е.Н., Сердотецкова С.А. Особенности диагностики и клинических подходов к ведению пациентов с наследственными ангиоотеками без дефицита ингибитора С1-эсте-разы. Анализ клинической ситуации. Российский аллергологиче-ский журнал. 2020;17(1):58-65 [Fomina DS, Bobrikova EN, Serdo-tetskova SA. Features of diagnostics and clinical approaches to case management of patients with hereditary angioedema without C1 esterase inhibitor deficiency. Analysis of the clinical case. Russ J Allergy. 2020;17(1):58-65 (In Russ.)]. doi: 10.36691/RAJ.2020.17.1.006
Поступила 24.08.2020
