CC BY
110
Наследственный ангионевротический отек: позиция ЕААСЗ (2017 г.)
В.В. Осипова1, Г.Л. Осипова2
ФГБУ "НИИ пульмонологии" ФМБА РФ, Москва 1 К.м.н., старший научный сотрудник 2 Д.м.н., зав. отделом клинических исследований
Наследственный ангионевроти-ческий отек (НАО) является серьезной и актуальной проблемой во всем мире. Представленные рекомендации Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (ЕААС1) основаны на фактических данных и разработаны для клиницистов. Это первый пересмотр и обновление глобального руководства по диагностике и лечению НАО.
Определение и классификация
Ангионевротический отек (АО) определяется как сосудистая реакция глубоких слоев кожи/подкожных тканей или слизистых/под-слизистых тканей с локализованной повышенной проницаемостью кровеносных сосудов, приводящей к отеку тканей.
Таблица 1. Классификация ангиоотеков
Основными медиаторами, вызывающими большинство случаев АО, являются гистамин и брадикинин. Ангионевротический отек, опосредованный брадикинином, может быть как наследственным, так и приобретенным и связан с дефицитом/дисфункцией С1-ингибитора (С1-ШН) или обусловлен другими причинами.
Различные формы в настоящее время признаны и генетически идентифицируются (табл. 1):
• НАО 1-го типа — НАО, возни -кающий из-за недостаточности С1-ШН;
• НАО 2-го типа — НАО вследствие дисфункции С1-ШН;
• ПАО-С1-ШН - приобретенный АО (ПАО) из-за дефицита С1-ШН;
• НАО пС1-ШН - АО с нормальными уровнями С1-ШН либо
возникающий из-за мутации в FXII ^12) факторе свертываемости крови (НАО^ХП), НАО из-за мутации в гене ангиопоэтина-1 (HAО-ANGPTI), НАО с мутацией плазминогена (HAО-PLG) либо НАО неизвестной природы (HAО-UNK); • ИАПФ-АО — АО, индуцируемый ингибитором ангиотензинпре-вращающего фермента.
Диагностика
Заподозрить у пациента НАО 1-го или 2-го типа можно при наличии у него в анамнезе рецидивирующих отеков. Это подозрение подтверждается, если пациенты сообщают:
1) о наличии положительного семейного анамнеза (у 25% пациентов может отсутствовать);
2) о появлении симптомов в детстве или в подростковом возрасте;
Брадикинин-индуцированный АО Индуцируемый другими медиаторами тучных клеток Неизвестные медиаторы
дефицит С1-INH/его функциональной активности С1-INH в норме IgE-опосредованный неIgE-опосре-дованный
наследственный приобретенный наследственный приобретенный
НАО 1-го типа, НАО-2-го типа ПАО-С1-ШН НАО иС1-ШН, НАО-ЕХП, НАО-А^РП, HAО-PLG, НАО-иМК ИАПФ-АО Анафилактический АО с крапивницей Ангиоотек, связанный с крапивницей Идиопатический ангиоотек
Обозначения: ^Е — иммуноглобулины класса Е.
Таблица 2. Типичный диагностический лабораторный профиль пациентов с НАО 1-го и 2-го типа
Тип НАО C1-INH функция C1-INH уровень белка C4 уровень белка
1-й 4 4 4
2-й 4 N/4 4
3) о наличии рецидивирующих болей в области живота;
4) о появлении отека верхних отделов дыхательных путей;
5) об отсутствии адекватного ответа во время приступа на анти-гистаминные препараты, глюко-кортикостероиды или адреналин;
6) о наличии продромальных признаков или симптомов перед отеками;
7) об отсутствии крапивницы (волдырей).
При подозрении на НАО 1-го или 2-го типа необходимо применить лабораторные методы исследования. Рекомендовано определить уровень и функциональную активность С1-ШН и уровень С4 компонента системы комплемента.
Для НАО 1-го типа (которым страдают около 85% пациентов) характерен низкий уровень С1-ШН и его функциональной активности.
При НАО 2-го типа уровень С1-ШН может сохраняться в норме или даже превышать нормальные значения при низких показателях функциональной активности С1-ШН (табл. 2).
Уровни компонента комплемента С4 обычно низкие у пациентов с НАО 1-го и 2-го типа, но его чувствительность и специфичность ограничены. "Аномальные" результаты должны быть подтверждены повторно.
Секвенирование гена 8ЕВРШ01 может быть полезным для молеку-лярно-генетической диагностики у
некоторых пациентов с НАО 1-го и 2-го типа (включая пренатальную диагностику), однако биохимическое исследование С1-ШН также является эффективным и менее дорогостоящим, чем генетическое тестирование.
Дифференциальная диагностика НАО 1-го и 2-го типа включает в себя другие формы НАО, как указано выше, ПАО-С1-ШН, ИАПФ-АО, АО, вызываемые другими медиаторами тучных клеток (см. табл. 1). Важно поставить правильный диагноз, так как лечение этих заболеваний отличается от лечения НАО 1-го и 2-го типа.
Лечение
Лечение НАО можно разделить на лечение приступов (лечение по необходимости) и профилактическое лечение (краткосрочное и долгосрочное). У всех пациентов с недостаточностью С1-ШН должен быть составлен индивидуальный план по методам купирования АО и долгосрочной профилактике приступов.
В руководстве рекомендуется при любом приступе НАО, особенно при отеке верхних дыхательных путей, назначить лечение по требованию.
Отеки верхних дыхательных путей могут привести к удушью. Отек в области живота сопровождается изнурительной болью. Периферические отеки, появляющиеся на руках или ногах, приводят к наруше-
нию их функции. Все эти последствия обострений НАО могут быть сведены к минимуму терапией по требованию.
Раннее лечение концентратом С1-ШН, препаратом экаллантид (ингибитор калликреина) или ика-тибант (ингибитор рецепторов в2 к брадикинину) обеспечивает лучший ответ на лечение по сравнению с поздним началом терапии. Пациента необходимо обучить еще дома самостоятельно начинать терапию назначенными препаратами.
У всех пациентов с недостаточностью С1-ингибитора должен быть составлен индивидуальный план по методам купирования ан-гиоотеков и долгосрочной профилактике приступов.
Если концентрат С1-ШН, экал-лантид или икатибант недоступны, отеки должны быть купированы введением обработанной методом "растворитель/детергент" плазмы или свежезамороженной плазмы. В России переливание свежезамороженной плазмы крови возможно только в условиях стационаров, имеющих лицензию.
Не рекомендуется использовать антифибринолитики (например, транексамовую кислоту) или анти-гонадотропные препараты (например, даназол) для купирования приступов НАО по необходимости, поскольку эти препараты неэффективны или малоэффективны для купирования отеков.
Если отек в области верхних дыхательных путей нарастает, то рекомендуется провести интубацию. Интубация должна рассматриваться на ранней стадии прогресси-
рующего отека верхних дыхательных путей.
Рекомбинантный С1-ШН ру-конест является единственным доступным рекомбинантным человеческим С1-ШН. Механизм действия такой же, как у полученного из плазмы С1-ШН. Рекомбинантный С1-ШН используется для лечения всех видов приступов НАО у взрослых и подростков.
При нарастании ангиоотека в области верхних дыхательных путей срочно должен быть рассмотрен вопрос об интубации.
Икатибант применяется для самостоятельного лечения по требованию всех типов приступов НАО у взрослых (>18 лет). Препарат безопасен и хорошо переносится.
Профилактика
Оперативные вмешательства, стоматологические манипуляции и другие манипуляции, связанные с механическим воздействием, например эндотрахеальная интубация, бронхоскопия или эзо-фагогастродуоденоскопия, могут спровоцировать АО. Ангиоотеки, связанные с этими процедурами, обычно возникают в течение 48 ч. После удаления зуба более чем у трети пациентов без предпроцедур-ной профилактики могут развиться местные отеки, а 50% отеков происходят в течение 10 ч и у 75% пациентов начинаются в течение 24 ч. Предварительная проспективная профилактика снижает риск АО после упомянутых вмешательств.
Предварительная профилактика в начале процедур препаратом С1-ШН рекомендуется для всех
медицинских, хирургических и стоматологических процедур, связанных с каким-либо механическим воздействием на верхние отделы желудочно-кишечного тракта и дыхательных путей.
Использование эстрогенсодер-жащих пероральных контрацептивов и заместительной гормональной терапии также может спровоцировать обострение, поэтому данных препаратов следует избегать. Гормональная контрацепция таблетками с прогестероном может оказаться полезной для многих женщин с НАО 1-го, 2-го и 3-го типа. Антигипертензивные средства, содержащие ИАПФ, могут увеличить частоту или ускорить приступы НАО, поэтому их также следует избегать.
Другие триггеры включают психологический стресс, усталость, повышение температуры тела, возможно инфекцию Helicobacter pylori и менструальный цикл. Пациенты должны быть осведомлены о потенциальных триггерах, чтобы снизить вероятность развития отеков. Вакцина против гриппа может снизить риск возникновения респираторной инфекции и, возможно, уменьшить отеки верхних дыхательных путей.
Долгосрочная профилактика
Для постоянной профилактики НАО 1-го и 2-го типа традиционно используются антигонадотроп-ные препараты. Было доказано, что антигонадотропные препараты эффективны в отношении НАО 1-го и 2-го типа, а пероральное введение облегчает их использование. Однако антигонадотропные препараты
следует рассматривать критически, особенно в свете их неблагоприятных андрогенных и анаболических эффектов, а также взаимодействий с лекарственными средствами и противопоказаний.
Доза антигонадотропных препаратов, необходимых для контроля приступов НАО, может варьировать между эквивалентом 100 мг через день и 200 мг даназола 3 раза в день. Следует использовать минимальную эффективную дозу. Дозировки выше 200 мг даназола ежедневно в течение длительного периода времени не рекомендуются из-за побочных эффектов.
При всех медицинских процедурах, связанных с каким-либо механическим воздействием на верхние отделы желудочно-кишечного тракта и дыхательных путей, у пациентов с НАО требуется предварительная профилактика препаратом С1-ингибитора.
Антифибринолитики не рекомендуются для долгосрочной профилактики. Данные об их эффективности в основном отсутствуют, но для некоторых пациентов они могут быть эффективными. Они в основном используются, когда концентрат С1-ШН недоступен, а антигонадотропные препараты противопоказаны. Побочные эффекты обычно незначительны.
Лечение во время беременности
Концентрат С1-ШН рекомендуется в качестве терапии первой линии пациентам с НАО 1-го и 2-го типа во время беременности и лактации, так как он безопасен и
эффективен. Отеки могут быть купированы введением обработанной методом "растворитель/детергент" плазмы или свежезамороженной плазмы, когда концентрат C1-INH недоступен.
Рекомендуется проводить предварительную профилактику, предпочтительно с концентратом C1-INH, перед любыми механическими манипуляциями, перед родами и при частом рецидиве симптомов во время III триместра.
Рекомендуемая литература
Bork K, Meng G, Staubach P, Hardt J. Hereditary angioedema: new findings con-
cerning symptoms, affected organs, and course. The American Journal of Medicine 2006;119(3):267-74.
Cicardi M, Levy RJ, McNeil DL, Li HH, Sheffer AL, Campion M, Horn PT, Pullman WE. Ecallantide for the treatment of acute attacks in hereditary angioedema. The New England Journal of Medicine 2010;363(6):523-31.
Craig TJ, Rojavin MA, Machnig T, Kei-necke HO, Bernstein JA. Effect of time to treatment on response to C1 esterase inhibitor concentrate for hereditary angioedema attacks. Annals of Allergy, Asthma & Immunology 2013;111(3):211-5. Farkas H. Icatibant as acute treatment for hereditary angioedema in adults. Expert Review of Clinical Pharmacology 2016;9(6):779-88.
Füst G, Farkas H, Csuka D, Varga L, Bork K. Long-term efficacy of danazol treatment in
hereditary angioedema. European Journal of Clinical Investigation 2011;41(3):256-62. Maurer M, Magerl M, Ansotegui I, Aygören-Pürsün E, Betschel S, Bork K, Bowen T, Balle Boysen H, Farkas H, Grumach AS, Hide M, Katelaris C, Lockey R, Longhurst H, Lum-ry WR, Martinez-Saguer I, Moldovan D, Nast A, Pawankar R, Potter P, Riedl M, Ritchie B, Rosenwasser L, Sánchez-Borges M, Zhi Y, Zuraw B, Craig T. The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema. The 2017 revision and update. Allergy 2018;73(8):1575-96. Pedrosa M, Phillips-Angles E, López-Lera A, López-Trascasa M, Caballero T. Complement study versus CINH gene testing for the diagnosis of type I hereditary angioedema in children. Journal of Clinical Immunology 2016;36(1):16-8.
>\ ПРАКТИЧЕСКАЯ О ПУЛЬМОНОЛОГИЯ
Продолжается подписка на журнал непрерывного медицинского образования
"ррйктичЕскйя пульмонология"
Журнал входит в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученых степеней доктора и кандидата наук.
Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 960 руб., на один номер - 480 руб.
Подписной индекс 81166.
Продолжается подписка на журнал, предназначенный в помощь практическому врачу для проведения образовательных мероприятий:
"АСТМА и АЛЛЕРГИЯ"
Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 660 руб., на один номер - 330 руб.
Подписной индекс 45967.
V
г
Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ. Редакционную подписку на любой журнал издательства "Атмосфера" можно оформить на сайте http://atm-press.ru или по телефону: (495) 730-63-51
